A viszketés kezelése krónikus májbetegségben

1 Általános gyakorlat, Ipswich, Suffolk IP4 5PD, Egyesült Királyság

2 Oxfordi Egyetemi Kórház, Oxford OX3 9DU, Egyesült Királyság

Absztrakt

Háttér. Krónikus májbetegségben továbbra is bizonytalan a viszketés ideális kezelése. Ennek a tanulmánynak a célja a legfrissebb információk gyűjtése volt a krónikus májbetegségben előforduló viszketés bizonyítékokon alapuló kezeléséről. Módszertan. A pruritus krónikus májbetegségben történő kutatását Pubmed és Embase adatbázis rendszerek segítségével végezték a MeSH „viszketés”, „krónikus májbetegség”, „kolesztatikus májbetegség” és „kezelés” kifejezéssel. Eredmények. A viszketés patofiziológiájának jelenlegi megértését az állapot korabeli kezelési lehetőségeinek kutatásának részletezése mellett írják le. Ezek az orvosi kezelések az epesóktól, a rifampicintől és az opioid receptor antagonistáktól az antihisztaminokig terjednek. Következtetés. A májbetegeknél a viszketés terhe továbbra is fennáll, és bár gyakori tünet, nehezen kezelhető. Az elmúlt években nagyobb mértékben tanulmányozták az állapot etiológiáját és kezelését. Mindazonáltal a viszketés továbbra sem eléggé ismert, és sok beteg továbbra is szenved, megismételve, hogy további kutatásokra van szükség az állapot etiológiájának és kezelésének megértése érdekében.

1. Bemutatkozás

A viszketés vagy viszketés számos betegségben gyakori tünet. A bőr irritációjának kellemetlen érzése. A viszketés tovább osztályozható lokalizáltnak vagy generalizáltnak az érintett terület függvényében, valamint akutnak vagy krónikusnak a tünet időtartamától függően. A krónikus viszketés a 6 hétnél hosszabb ideig tartó viszketés. A májbetegséghez társuló viszketést már Kr. E. 2. században jól leírták, amikor a kapadókiai Aretaeus görög orvos összefüggést észlelt a viszketés és a sárgaság között [1]. A viszketés gyakori klinikai jellemző a legtöbb májbetegségben, de különösen gyakran kolesztatikus májbetegségben. A kolesztatikus májbetegség tovább osztályozható intra- és extrahepatikus betegségekbe. Krónikus viszketést gyakrabban észlelnek intrahepatikus kolesztatikus megbetegedésekben, mint például az elsődleges biliaris cirrhosis (PBC), a terhesség intrahepatikus cholestasisában, a krónikus hepatitis B és C, a családi intrahepatikus cholestasisban és az Alagille-szindrómában. Azonban a viszketés az extrahepatikus kolesztatikus májbetegségekben is megfigyelhető, mint például a primer szklerotizáló cholangitis (PSC) és a hasnyálmirigy fejének rákja [2].

2. Módszertan

A krónikus májbetegségben fellépő viszketés irodalmilag Pubmed és Embase adatbázis-rendszerek segítségével történt, a MeSH „viszketés”, „krónikus májbetegség”, „kolesztatikus májbetegség” és „kezelés” kifejezéseket használva. Ezt foglalja össze a http://dx.doi.org/10.1155/2015/295891 címen elérhető kiegészítő anyag 1. kiegészítő ábrája.

2.1. Jogosultsági kritériumok

Kiválasztottak minden olyan prospektív és retrospektív vizsgálatot, amely bármilyen életkorú betegeket toborzott és a viszketést klinikai értékeléssel azonosította. A releváns vizsgálatoknak legalább 24 órás longitudinális követéshez és patofiziológiáról, kezelésről vagy eredményekről kell beszámolniuk. A dolgozatokat csak krónikus májbetegségben szenvedő betegekre korlátozták.

2.2. Információs források és keresési stratégia

2014 januárjában szisztematikus keresést folytattak a PubMed/Medline és az OVID keresőmotorok felhasználásával. A kezdeti keresést a „viszketés” és a „májbetegség” MESH keresésével, valamint az 1. kiegészítő ábrán felsorolt kulcsfontosságú kifejezésekkel végezték. A legfrissebb szakirodalom rögzítése és annak biztosítása, hogy elemzésünk a korabeli adatkészleteken, az az irodalomkutatás időszaka az elmúlt 20 évre korlátozódott (1994. január – 2014. január). A menedzsmentre összpontosító tanulmányok eredményei az emberi témákra összpontosító és az angol nyelvű cikkekre korlátozódtak.

2.3. Tanulmány kiválasztása

Az absztraktokat átvilágítottuk, és kiválasztottuk a fenti kritériumoknak megfelelő cikkeket. A keresést a szerzők végezték, akik függetlenül ellenőrizték a címeket és az absztraktokat az alkalmassági kritériumok alapján, majd megszerezték az összes potenciálisan releváns dokumentum teljes szövegű változatát, amelyeket később megvizsgáltak a végleges felvételhez.

3. Eredmények

3.1. Kórélettan

A viszketés pontos patogenezise krónikus májbetegségben nem ismert; azonban több hipotézist is felvetettek. Bizonyos pruritogénekként ismert anyagok által kiváltott viszketés az egyik elmélet. Az évek során számos pruritogént azonosítottak. Az „epesók elmélete” az epesókat serkenti pruritogénként. A kolesztatikus májbetegség növeli az epesó szintjét, amely felhalmozódik a bőr alatt, viszketést okozva. Ezt az elméletet támasztják alá olyan tanulmányok is, amelyek azt mutatják, hogy az epesók bevitele kolesztatikus betegeknél súlyosbítja a viszketést [6, 7], és az epesók intradermális injekciója viszketést okoz egészséges embereknél [8, 9]. Ezen túlmenően, ha kolesztatikus betegnél az epét nasobiliaris elvezetéssel vagy részleges külső epeutak elvezetésével távolítják el, a viszketés jelentősen csökken [10, 11]. Az epesó-koncentráció és a viszketés súlyossága között azonban még mindig nincs megállapított összefüggés [12, 13]. Ezenkívül nem minden kolesztatikus, magas epesavszintű betegnél tapasztalható viszketés [14], és ezen kívül a viszketés olyan betegeknél is előfordul, akiknek normális epesavas szintje van [12].

A kolesztatikus viszketésben a hisztamin az egyik erős versenyző, mint pruritogén. Az emelt hisztaminszint megtalálható a kolesztatikus viszketést szenvedőknél [15]; azonban ismét nincs összefüggés a hisztamin koncentrációja és a viszketés súlyossága között [16], és az antihisztaminok gyakran hatástalanok a viszketés kezelésében ebben a környezetben [17]. Az opioidok, a szerotonin és a női nemi hormonok mind szerepet játszanak a viszketés etiológiájában. Krónikus májbetegségben az endogén opioidok szintjének emelkedéséről számoltak be [18, 19], és az opioid antagonistával végzett kezelés csökkentette a viszketést [20–22]. Úgy gondolják, hogy a szerotonin viszketést vált ki a viszketés észlelésének megváltoztatásával [17], ezért a szerotonin újrafelvétel-gátlói, például a szertralin, hatásosnak bizonyultak a viszketés kezelésében [23].

A kolesztatikus viszketésre gyakorolt női hormonális hatás különböző májbetegségekben figyelhető meg. A terhesség intrahepatikus kolesztatikus viszketése önkorlátozó, és a terhesség után gyakran megszűnik. Ezenkívül a már meglévő elsődleges epeúti cirrhosis és az elsődleges szklerotizáló cholangitis női betegek tünetei néha súlyosbodhatnak a terhesség alatt, amikor nőnek a női nemi hormonok [7]. Általában a fokozott viszketésérzés a terhesség alatt és a hormonpótló terápiát szedő nőknél nyilvánvaló [8].

A kolesztatikus viszketésről szóló legújabb kutatások azonosítottak egy másik pruritogént, az úgynevezett lizofoszfatidinsavat (LPA). A lizofoszfatidinsav egy foszfolipid, amely számos sejtfunkciót érint. Az autotaxin (ATX) egy enzim, amely hasítja a lizofoszfolipázt LPA -vá. A kolesztatikus pruritusban szenvedő betegeknél mind az LPA, mind az autotaxin szint megemelkedik. Ezenkívül egereken végzett vizsgálatok feltárják, hogy az LPA intradermális injekciói dózisfüggő viszketést okoznak [16, 24]. Úgy gondolják, hogy a Pregnane X receptor (PXR), amely egy nukleáris szteroid receptor, létfontosságú szerepet játszik az ATX szintézisében; a mechanizmus azonban továbbra is tisztázatlan. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a PXR agonista rifampicin csökkenti az ATX szintézist és ezáltal csökkenti a viszketést [9].

A viszketésérzés transzdukcióját tekintve két fő elmélet létezik. Az első az intenzitáselmélet, amely azt sugallja, hogy ugyanazok a neuronális utak hordozzák a viszketést és a fájdalmat is. Ennek eredményeként a gyengébb inger viszketés észlelést, a megnövekedett inger pedig a fájdalom érzékelését adja. A második a specifitáselmélet, amely azt sugallja, hogy az idegek egy másik csoportja külön viszi a viszketést és a fájdalomérzékelést, és olyan tényezők, mint a genetika, az étrend és a környezet, felelősek lehetnek az egyének közötti viszketés iránti fogékonyságért.

3.2. A viszketés kezelése

Rengeteg munka folyt a pruritus lehetséges kezelési lehetőségeinek vizsgálatával krónikus májbetegség esetén. Ezek az orvosi kezelések az epesóktól, a rifampicintől, az andopioid receptor antagonistáktól az antihisztaminokig terjednek. A nem gyógyszeres kezelés, például a bőrnedvesítő szerek, a bőrirritáló szerek elkerülése és a forró környezetek elkerülése szintén nagyon előnyösnek bizonyulhat a viszketés csökkentésében.

Az epesó-gyanták, mint például a kolesztiramin, általában a kolesztatikus betegség viszketésének első vonalbeli kezelését jelentik. Számos tanulmány kimutatta az epesó gyanták hatékonyságát a viszketés tüneteinek kezelésében [10, 11]. A kolesztiramin hatékony gyógyszer, minimális mellékhatásokkal, amelyek magukban foglalják a gyomor-bélrendszeri rendellenességeket, kellemetlen ízeket és ritkán a zsír felszívódási zavarait. Az urzodeoxikolsav (UDCA) az epesavak egyike, amelyről kimutatták, hogy javítja a sárgaságot, javítja az ascitist és javítja a máj működését az elsődleges epeúti cirrhosisban [12], azonban kevés haszna van a viszketésnek [13]. Nagyon hatékony azonban a terhesség intrahepatikus kolesztázisában (ICP) [14], ezért az UDCA-t jelenleg csak az ICP kezelésében javallják egy nemrégiben végzett randomizált kontrollvizsgálat fényében, amely kimutatta, hogy az UDCA javítja a viszketést és biztonságosan alkalmazható terhesség [18]. Újabb kutatások fedezték fel a farnesoid X magreceptorokat az epesav szintézis homeosztázisának fenntartása érdekében, és a farsenoid X receptor agonisták a PBC közelgő kezelési lehetőségének bizonyulhatnak [19].

A rifampicin egy másik hatékony kezelési lehetőség a kolesztatikus viszketés esetén, különösen a terápiát nem kielégítő viszketés és rosszindulatú kolesztázis esetén [20, 21]. A randomizált, kontrollált vizsgálatok nemrégiben készült metaanalízise rávilágított a rifampicin biztonságosságára a kolesztatikus viszketés kezelésében [22]. A hepatotoxicitás kockázata miatt azonban továbbra is rendszeres vérvizsgálat szükséges a rifampicin-kezelésben részesülő betegek számára [16]. μ-Az opioid receptor antagonisták, például a naloxon vagy a naltrexon szintén hatásosnak bizonyulnak a kolesztatikus viszketés kezelésében [15, 24, 25]. Az opiát megvonási reakció azonban az egyik gyakori mellékhatás, ezért ezt a kezelési lehetőséget el kell kerülni a kábítószer-függőséggel küzdő betegeknél [25]. Akut hepatitisben és májelégtelenségben szenvedő betegeknél is kerülni kell. Végül egy placebo-kontrollos vizsgálatban a szelektív szerotonin újrafelvétel-gátló szertralin hatékonyabbnak bizonyult a viszketés kezelésében, mint a placebo csoport [23].

A bevett tannal ellentétben egy nemrégiben készült áttekintés kimutatta, hogy a helyi antihisztaminok nem túl hatékonyak a viszketés kezelésében [26]. Még mindig új terápiás lehetőségek vannak a viszketés kezelésében azoknál a betegeknél, akik továbbra sem reagálnak a fent említett kezelésekre. Bár további bizonyítékokra van szükség a hatékonyságuk további teszteléséhez. Az egyik ezek közül az albumin-dialízis molekuláris adszorbens recirkulációs rendszer alkalmazásával. Egy multicentrikus elemzés arra a következtetésre jutott, hogy a dialízis szignifikánsan hatékony volt a viszketés kezelésében [27]. Hasonlóképpen a plazmaferezist javasolják a primer biliaris cirrhosis kezelésére terhes nőknél [28].

4. Megbeszélés

A viszketésnek a krónikus májelégtelenségben szenvedő betegek életminőségére gyakorolt hatását az orvosok gyakran alábecsülik. Bár a viszketés súlyossága a betegek között változó, jelentős következményei lehetnek a beteg mentális egészségére és pszichés jólétére. A májbetegeknél fellépő viszketésről szóló klinikai szakirodalom kevés bizonyítja a témára vonatkozó célzott kutatások hiányát, és rámutat arra a nehézségre, amellyel az orvosnak szembe kell néznie, amikor kezelési rezisztens, viszketést szenvedő betegekkel szembesül.

A mögöttes patofiziológia nem világos, és valószínűleg számos, egymással összefüggő, többtényezős etiológiájú komplex útvonal eredménye [29]. Az Európai Májkutatási Szövetség (EASL) iránymutatásokat dolgozott ki a kolesztatikus májbetegségeknél a viszketés kezdeti klinikai értékelésére, kivizsgálására és kezelésére [30]. A menedzsment megközelítésének fokozatosan kell történnie, kezdve a fent felsorolt egyszerű szerekkel, majd a rezisztens esetekben kísérleti jellegűbb kezelésekké fokozódva. Megfelelő megközelítés az lenne, ha az UDCA-val kezdjük, majd kolesztiraminnal, majd rifampicinnel és naltrexonnal, és ha a tünetek továbbra is fennállnak, ezt olyan terápiák követhetik, mint a szertralin [31]. Kísérleti terápiák, például UVA/B fényterápia vagy más kísérleti gyógyszeres terápiák fenntarthatók a hagyományos terápiával szemben rezisztens esetekre [32].

Ennélfogva egyértelmű, hogy a rosszul ismert kórélettan miatt a krónikus májbetegség összes, viszketésben szenvedő betegének egyetlen ideális kezelési módja nincs. Noha számos kezelési lehetőség áll rendelkezésre, az optimális tünetkontroll eléréséhez próba és hiba eljárás szükséges, hogy megtalálják az egyes betegek számára a legjobb rendszert. Ennek ellenére a rendelkezésre álló kezelések ellenére a betegek egy része nem reagál semmilyen terápiára, és ennek a csoportnak májtranszplantációra is szükség lehet, még májelégtelenség hiányában is, tüneteik kezelésére [30, 33, 34].

Ez az áttekintés az angol nyelvű szakirodalomra korlátozódott, és a módszerek részben leírt alkalmassági kritériumokra korlátozódott. Az irodalomban mért eredmények heterogenitása és az áttekintés széles körű volta miatt kvantitatív elemzés nem volt megvalósítható. Ennek ellenére ismertették a jelenlegi bizonyítékalap általános következtetéseit. Az ezen a területen végzett kísérleti kutatások jövője a viszketés kezelésére szolgáló új szerekre összpontosít; azonban az alapkutatás az alapbetegség etiológiájának és a viszketés átadásának megértésére elengedhetetlen a farmakológiai fejlődéshez ezen a területen. Mindazonáltal egyértelműen szükség van fókuszált munkára a III. És IV. Fázisú vizsgálatokban, amelyek összehasonlítják a bevált szerek és ezek kombinációinak klinikai hatékonyságát a májbetegség különböző etiológiáiban és a különböző betegcsoportokban annak bizonyítékalapjának megerősítése érdekében, amelyre a klinikai irányelvek meghatározhatók.

5. Következtetés

A májbetegeknél a viszketés terhe továbbra is fennáll, és bár gyakori tünet, nehéz kezelni. Annak ellenére, hogy az állapot etiológiájával és kezelésével kapcsolatban sok kutatást végeztek, a viszketés továbbra is rosszul ismert, és sok beteg továbbra is szenved. Amit ismertünk, ebben a felülvizsgálatban bemutattuk, de a terület folyamatos alapkutatást igényel, hogy szélesítsük ismereteinket a viszketés etiológiájáról, és további klinikai kutatásokat folytassunk a kezelési lehetőségekről a krónikus májbetegek életminőségének javítása érdekében.

Etikai jóváhagyás

Ehhez a munkához nem volt szükség etikai jóváhagyásra.

Érdekkonfliktus

A szerzőknek nincs összeférhetetlenségük.

A szerzők közreműködése

Angeline Bhalerao és Gurdeep S. Mannu egyformán járult hozzá.

Kiegészítő anyagok

1. kiegészítő ábra: 2014 januárjában a krónikus májbetegségben a pruritus szisztematikus felkutatását végezték el a PubMed/Medline és az Embase adatbázis rendszerek segítségével, a MeSH „viszketés”, „krónikus májbetegség”, „kolesztatikus májbetegség” és „kezelés” kifejezéseket használva. ” A papír kiválasztásának folyamatát ez az ábra szemlélteti. Kiválasztottak minden olyan prospektív és retrospektív vizsgálatot, amely bármilyen korú betegeket toborzott, és amelyek klinikai értékeléssel azonosították a viszketést. A releváns vizsgálatoknak legalább 24 órás longitudinális követéshez és patofiziológiáról, kezelésről vagy eredményekről kell beszámolniuk. A dolgozatokat csak krónikus májbetegségben szenvedő betegekre korlátozták. A szakterület legfrissebb szakirodalmának rögzítése és annak biztosítása érdekében, hogy elemzésünk a korabeli adatkészleteken alapuljon, az irodalomkeresés időszaka az elmúlt 20 évre korlátozódott (1994. január – 2014. Január). A menedzsmentre összpontosító tanulmányok eredményei csak az emberi témákra összpontosító és az angol nyelvű tanulmányokra korlátozódtak.