A zsírszövet mint endokrin szerv

Írta: Hannah Xiaoyan Hui és Tianshi Feng

endokrin

Beküldve: 2017. október 12. Felülvizsgálat: 2018. március 5. Megjelent: 2018. április 11

Absztrakt

A zsírszövet a test egyik legnagyobb endokrin szerveként számos bioaktív hormont titkosít, az úgynevezett adipokineket. Az adipokinek expresszióját és szekrécióját szigorúan ellenőrzik és koordinálják a fiziológiai és patofiziológiai körülmények. Több fiziológiai állapotban, mint például az elhízás, a hideg alkalmazkodása, a testedzés, az adipokinek expressziója és szekréciója ennek megfelelően megváltozik, ami viszont az egész test anyagcseréjét endokrin, parakrin és autokrin módon módosítja. A zsírszövetekben bekövetkező változások sarkalatos mediátorok, amelyek elősegítik a test alkalmazkodását a különböző fiziológiai és kóros állapotokhoz, míg az elhízással összefüggő szinte minden betegség az adipokinek diszregulációjának tulajdonítható.

Kulcsszavak

  • adipokinek
  • elhízottság
  • hideg alkalmazkodás
  • gyakorlat
  • gyulladás

fejezet és a szerző információi

Szerzői

Hannah Xiaoyan Hui *

  • Orvostudományi Tanszék, Állami Gyógyszerészeti Biotechnológiai Laboratórium, Hongkongi Egyetem, Hongkong

  • Tianshi Feng

    • Farmakológiai és Gyógyszerészeti Tanszék, a Hongkongi Egyetem Állami Fő Gyógyszerészeti Biotechnológiai Laboratóriuma

    • * Az összes levelezést címezze: [email protected]

    A szerkesztett kötetből

    Szerk .: Leszek Szablewski

    1. Bemutatkozás

    Az elmúlt két évtizedben számos, a zsírszövetekkel kapcsolatos tudásunkat forradalmasította egy meggyőző tanulmánysorozat, amely állat- és sejtmodelleket használt [1]. Ellentétben azzal a klasszikus nézettel, miszerint a zsírszövet inert szervként szolgál a felesleges energia zsírként történő tárolásához, ma már jól elismert tény, hogy a zsírszövetek valójában az egyik legnagyobb és legdinamikusabb szervek testünkben, és kulcsszerepet játszanak az energia szabályozásában homeosztázis [2]. A táplálkozási állapot változásaira, például a túlzott kalóriabevitelre, az éhgyomorra, az alacsonyabb hőmérsékleti kitettségre, a testmozgásra, a zsírszövetekre az elsőként reagálnak. A lipolízis és a zsírsavszintézis mellett számos szempontból kiterjedt átalakításon mennek keresztül, beleértve a sejtek méretét és morfológiáját, az angiogenezist, a normoxia/hipoxia válaszokat, a fehérítő/barnulási tulajdonságokat, az immunreakciókat. A legfontosabb, hogy a zsírszövetekben a különböző utak újraprogramozása végül jelentős változásokat eredményez a zsírszövetek expressziója/szekréciója terén, ami szisztematikusan kiterjeszti és fenntartja a helyi hatásokat.

    2. A zsírszövet szekréciós jellege

    A leptin mellett ma már jól felismert tény, hogy a zsírszövet, beleértve a zsírsejteket és a benne lévő immunsejteket, sokféle fehérjetényezőt és jelet választ ki, amelyeket „adipokineknek” neveznek. Ezek az adipokinek részt vesznek az általános anyagcsere-szabályozásban, és kulcsfontosságú szereplőknek tekintik mind a test normális működésének fenntartását, mind pedig számos betegség patológiáját [8].

    3. Az elhízás kialakulása során érintett adipokinek

    Az elhízás ma globális járvány. A túlzott zsírfelhalmozódás jellemzi az energiafogyasztás és az energiafogyasztás közötti krónikus egyensúlyhiány következtében. Ezenkívül kozmetikai problémaként az elhízás önmagában jelentős egészségügyi kockázatot jelent számos általános betegségre, beleértve a 2-es típusú cukorbetegséget, a szív- és érrendszeri betegségeket, agyvérzést, az ízületi gyulladásokat és a rák bizonyos típusait [1]. Az amerikai férfiak kohorszán végzett prospektív vizsgálatok szerint az abszolút súlygyarapodás az egész felnőttkorban és a derék kerülete jó előre jelzi a cukorbetegséget [9], és hasonló következtetéseket vontak le a nőknél is nem sokkal később [10]. Bár többféle elméletet javasoltak az elhízás okozta metabolikus rendellenességek mögöttes mechanizmusaként, általában egyetértés van abban, hogy a túl tágult zsírszövet diszfunkciója és az adipokinek diszregulációja kulcsfontosságú molekuláris alap az elhízás által kiváltott metabolikus patológiák számára [8].

    Számos adipokint találtak megváltoztatva a túlsúly és az elhízás miatt. Különösen azok a gyulladáscsökkentők vannak szabályozva, beleértve a TNFα-t, rezisztint, adipocita zsírsavat kötő fehérjét (A-FABP), retinol-kötő fehérjét 4, monocita kemoattraktáns 1 fehérjét (MCP1), interleukint 6 és így tovább [11], mivel a kedvező funkciókat betöltők, például az adiponektin [12].

    3.1. A-FABP - nem csak egy lipid kísérő

    A zsírsavkötő fehérjék intracelluláris lipid kaperonok, amelyek 14–15 kDa molekulatömegű molekulák csoportját alkotják [13]. Reverzibilisen kötődnek a hidrofób ligandumokhoz, például a telített és telítetlen hosszú láncú zsírsavakhoz, az eikozanoidokhoz és más rokon vegyületekhez (epesavak vagy retinoidok) jellegzetes belső üregükben, nagy affinitással a különböző sejtek lipidválaszainak koordinálására [14]. Amint a neve elmondta, az A-FABP az érett adipocitákban expresszálódik a legnagyobb mértékben [15], annak a ténynek köszönhető, hogy az A-FABP expressziója az adipogén differenciálódás során erősen szabályozott, mRNS-ét pedig zsírsavak, a peroxiszóma proliferátor aktivátor szabályozza. gamma receptor (PPAR-γ) agonisták és inzulin is [13, 16].

    Az A-FABP a legjobban jellemzett tag a FABP családban az A-FABP kiütéses egerekben megfigyelt szembetűnő fenotípus miatt. Az AP2-ben nullmutációt mutató egerek, az A-FABP-t kódoló gén kórosan elhízott [17]. Az elhízott vad típusú társaikkal, a kontroll egerekkel ellentétben azonban hiányoztak az inzulinrezisztencia vagy a cukorbetegség [17]. Az inzulinrezisztencia elleni védelmet legalább részben a zsírszöveten belüli elnyomott gyulladás okozta, mivel az elhízott A-FABP knockout állatok minimális TNFa expressziót mutattak ki a zsírszövetben. Az az elképzelés, hogy az A-FABP az elhízás és a metabolikus szindróma kereszteződésében működik, tovább rávilágított arra a megállapításra, hogy az A-FABP-hiányos egerek kevésbé hajlamosak ateroszklerotikus plakkok kialakulására apolipoprotein E (ApoE) -hiányos egerekben [18]. Ezenkívül az A-FABP-t célzó kis molekulák hatékonynak bizonyultak számos betegség vagy fiziológiai állapot elrettentésére, ideértve az érelmeszesedést [19], az akut májkárosodást és az alkoholmentes zsírmáj betegségét [20], az endothelium diszfunkcióját [21] stb.

    Bár 1983-ban klónozták, az A-FABP-t csak egy évtizeddel ezelőtt ismerték el szekréciós fehérjeként [22]. Az adipocitákból kiválasztott fehérjék azonosítása során tandem tömegspektrometrián alapuló proteomanalízissel Xu és mtsai. talált A-FABP magas szinten van jelen a táptalajban a differenciálódott 3T3L1-adipocitáktól [22]. Az A-FABP jelenlétét személyekben is tovább igazolták (121 férfi és 108 nő; életkor: 33–72 év). További elemzés kimutatta, hogy az életkor és nem szerint beállított szérum A-FABP koncentrációk pozitívan korreláltak (a P 60 perces testmozgás nagyobb valószínűséggel indukálja a leptin csökkenését a rövid távú testmozgáshoz képest [100]. Néhány más csoport arról számolt be, hogy a rövid időtartamú (20–30 perc) testmozgás szintén csökkentheti a vér leptinszintjét [101, 102].

    Egy másik tanulmány arról számolt be, hogy az első 45 perces séta után nem voltak nyilvánvaló változások a plazma leptin szintjében. Krónikus edzés után (ugyanannak a gyalogos gyakorlatnak> 7-szerese) a leptin nyilvánvalóan csökkent, ami azt mutatja, hogy a krónikus edzés hatékonyabb lehet a leptin csökkenéséhez képest [103]. Bouassida és mtsai. elemezte azt a 10 korábbi cikket, amelyben a test leptinre gyakorolt ​​krónikus hatásait tanulmányozták, és megállapította, hogy az összes, 3 hétnél hosszabb edzésen a leptin csökkenését figyelték meg, függetlenül attól, hogy a betegek elhízottak vagy egészségesek-e [85].

    Figyelembe véve a leptin előzőekben említett funkcióit, a leptin csökkenő szintje növeli az étvágyat és az étkezés mennyiségét, és csökkenti az energiafelhasználást, ami a testedzés során bekövetkező fogyás kompenzációs hatása.

    5.3. Gyulladásos adipokinek, amelyeket testmozgás befolyásol

    Az elhízás által kiváltott zsírszövet-gyulladás szorosan összefügg az inzulinrezisztenciával és a zsírszövet diszfunkcióival. A gyulladásos adipokinek, mint például a TNF-α, az IL-6 és a kemerin, döntő szerepet játszanak a krónikus gyulladásban, valamint az immunsejtek toborzásában és aktiválásában.

    Nicklas és mtsai. áttekintette a korábbi kutatást, és megállapította, hogy fordított összefüggés van a szisztémás gyulladásjelzők, köztük a TNF-α és az IL-6 szintje és a fizikai aktivitás között, amelyek epidemiológiai bizonyítékot szolgáltatnak a testgyakorlás gyulladásos adipokinekre gyakorolt ​​hatásaira [104]. Az elhízásban vagy cukorbetegségben szenvedő betegek esetében rengeteg tanulmány kimutatta, hogy a hosszú távú edzés csökkentheti a TNF-α vagy/és az IL-6 szintjét [83, 105, 106, 107, 108], amelyek bizonyítják, hogy a jótékony hatások a testmozgást részben a szisztémás gyulladás csökkentése közvetíti.

    Ezenkívül Khoo és munkatársai kísérleteiben azt találták, hogy a hosszú távú hatékony testmozgás specifikusan szabályozta a szérum nagy érzékenységű C-reaktív fehérjét (CRP), amely az IL-6 lefelé áramló tényezője, elhízott csoportban, de nem egészségügyi csoportban [97]. Ez azt jelzi, hogy az elhízott és a sovány alanyok esetében a hosszú távú testmozgás hatása eltérő lehet, tekintve, hogy az edzés előtti adipokinek alapszintje is eltérő [109].

    Ezen adipokinek mellett, amelyeket különféle kísérletek során többször is mértek, egyre több olyan tanulmány található, amelyek a többi adipokin és a testmozgás kapcsolatára összpontosítanak. Például kiderült, hogy az apelint a testmozgás szabályozza. A testmozgás és az adipokinek kapcsolatának, valamint ezen adipokinek funkcióinak tanulmányozása hozzájárulhat a testmozgás jótékony hatásainak mögöttes mechanizmusainak megértéséhez, és új stratégiákat kínál az elhízás elleni terápiák és a testmozgást utánzó gyógyszerek kifejlesztésére.

    6. Következtetések

    A zsírszövet az elmúlt évtizedben egyre nagyobb érdeklődést mutat mind az alapkutatás, mind a gyógyszeripar iránt, annak felismerése miatt, hogy az egész test anyagcseréjének parancsnoka. Elképzelhető, hogy a zsírszövet szabályozó funkcióját szinte kizárólag az adipokinek közvetítik, más kis bioaktív molekulákkal együtt (amit itt nem tárgyalunk). Noha sok előrelépés történt annak az alapmechanizmusnak a megfejtésében, amelyben a zsírszármazék-tényezők hozzájárulnak a fiziológiai és kóros állapotokhoz, még sok minden maradt megválaszolatlan. Különösen számos következetlenség áll fenn az adipokinek expressziójában és mechanizmusaiban, amelyek gátolják biológiai funkcióik tisztázását. Ugyanakkor másfelől az is biztató, hogy számos adipokin-alapú farmakológiai szert fejlesztettek ki, például adiponektin receptor agonistát [110], PEGilált FGF-21 [111] és IL-1β elleni semlegesítő antitestet [112], mindez ígéretes hatást mutatott az anyagcserével kapcsolatos betegségek ellen. Az adipokinbiológia jobb megértése tovább javítja az új, kevesebb mellékhatású terápiás osztályok tervezését és fejlesztését.

    Köszönetnyilvánítás

    A kéziratot a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány támogatja (81670800).