A barna zsírszövet endokrin szerepe?

Santa Creu i Sant Pau kórház, Barcelona, Spanyolország; és

Departament de Bioquimica i Biologia Molecular, Biomedicina Intézet, Barcelonai Egyetem, és Centro de Investigacion Biomedica en Red Fisiopatologia de la Obesidad y Nutrición, Barcelona, Katalónia, Spanyolország

Az újranyomtatási kérelmek és egyéb levelezés címe: F. Villarroya, Dio de Bioquimica i Biologia Molecular, Facultat de Biologia, Univ. de Barcelona, Av Diagonal 643, 08028, Barcelona, Katalónia, Spanyolország (e-mail: [email protected]).

Departament de Bioquimica i Biologia Molecular, Biomedicina Intézet, Barcelonai Egyetem és Centro de Investigacion Biomedica en Red Fisiopatologia de la Obesidad y Nutrición, Barcelona, Katalónia, Spanyolország

Absztrakt

kétféle zsírszövet létezik emlősökben: fehér zsírszövet (WAT) és barna zsírszövet (BAT). Ellentétes szerepet játszanak, a WAT a lipidek formájában az anyagcsere-energiatárolás fő helyszíne, míg a BAT az energiafelhasználás fő helyszíne. Rágcsáló-vizsgálatok kimutatták, hogy a BAT fontos szerepet játszik az elhízás és az elhízással összefüggő anyagcsere-változások elleni védelemben, a barna adipociták azon képességén keresztül, hogy az energiát eloszlatják a protein 1 (UCP1) által közvetített mitokondriális oxidatív folyamatok szétkapcsolásával és az azt követő hőtermeléssel. A BAT-aktivitás összefüggésbe hozható az egészséges szisztémás metabolikus profillal, ami legalább részben annak tudható be, hogy a BAT képes a keringő glükóz és lipidek elnyelőjeként viselkedni, megakadályozva ezzel a túlzott metabolikus üzemanyag-lerakódást, a cukorbetegséget és a dyslipidaemiát. Bár a kutatók már régóta kételkednek a BAT jelentőségében felnőtt emberekben, a pozitron emissziós pásztázási technikák közelmúltbeli alkalmazása kimutatta a BAT aktivitását felnőtt embereknél és csökkent BAT aktivitást elhízott betegeknél (8, 57).

Barna adipocita termogén fenotípust mutató sejteket (beleértve az UCP1 expressziót), amelyek a termogén aktiválódás után WAT depókban jelennek meg, azonosították és jellemezték. Egyes szerzők azt állítják, hogy ezek a sejtek, amelyeket általában „bézs” vagy „brite” sejteknek neveznek, egy olyan sejtvonalból származnak, amely anatómiailag meghatározott BAT raktárakban barna adipocitákhoz vezet (37, 45), de még mindig folynak a kutatások a barna adipocita fenotípust mutató különálló sejtek pontos eredete. Genetikai bizonyíték van arra, hogy ezeknek a sejteknek a WAT-raktárakban való kiváltásának képessége nagyon fontos a rágcsálók elhízása elleni védelem szempontjából (18).

Ebben a Perspektívák cikkben a BAT-ra mint anatómiailag definiált, fejlesztésileg programozott BAT depókra hivatkozunk; az ezekben a raktárakban jelen lévő sejteket barna adipocitáknak nevezzük. A „bézs/brit” kifejezéssel a fent említett sejtekre utalunk, amelyek termogén tulajdonságokkal rendelkeznek a barna zsírsejtekkel és a WAT depókban jelennek meg a termogén kihívásokhoz való hosszú távú alkalmazkodás körülményei között.

Tudjuk, hogy a WAT egy endokrin szerv, de mi a helyzet a BAT-tal?

A BAT szerepét a termogenezis metabolit-oxidációs képességén túl először olyan megfigyelések alapján javasolták, hogy a BAT genetikailag közvetített ablációja (21, 30) sokkal mélyebben hatott az anyagcserére, mint az UCP1 gén érvénytelenítése révén a BAT termogén aktivitásának specifikus blokkolása (13). ). Az, hogy a pozitron emissziós tomográfiai vizsgálatokban kimutatott aktív BAT összefüggése egy sovány és metabolikusan egészséges fenotípussal felnőtt emberekben kizárólag a belső energiafelhasználást tükrözi-e, vagy a BAT fiziológiai szerepének egy másik aspektusát jelzi-e, jelenleg nem ismert.

A WAT által felszabadított fő adipokinek (pl. Leptin és adiponektin) gyengén expresszálódnak BAT-ban, különösen akkor, ha azok termogénesen aktívak (5). Valójában a leptin és/vagy az adiponektin expressziós szintjét még WAT és BAT markerként is alkalmazzák a zsírszövet plaszticitásának helyzeteiben. Ha a BAT endokrin faktorokat szabadít fel a termogén indukcióra reagálva, akkor feltételezhetjük, hogy ezek a tényezők, amelyeket egyes szerzők „batokineknak” neveznek (49, 51), 1) eltérő (és talán ellentétes) műveletekkel járhat, mint a WAT adipokinek, 2) hatással lesz más szövetekre (és esetleg a központi idegrendszerre), hogy elősegítse a szisztémás alkalmazkodást a magas energiafelhasználáshoz, például az általános katabolikus folyamatokhoz és az anyagcsere-ellátásnak a BAT-hoz történő oxidációhoz való irányításához, 3) aktívan szabadul fel olyan körülmények között, amelyekben a BAT termogén módon aktiválódik. Ezektől a BAT által felszabadított endokrin faktoroktól várhatóan kölcsönhatásba lépnek a szimpatikus idegrendszeri aktivitással is, amelyről úgy gondolják, hogy a termogén aktivációra adott szisztémás választ koordinálja.

BAT mint az autokrin és parakrin faktorok szekréciós szerve

Noha a BAT endokrin szerepe ezen a ponton továbbra is nagyrészt megoldatlan rejtély, a felhalmozódó bizonyítékok azt mutatják, hogy a BAT olyan tényezőket szabadít fel, amelyek vagy a szekretáló barna adipocitákra (autokrin hatás), vagy a közelben lévő más sejttípusokra hatnak (parakrin hatás). A BAT által felszabadított parakrin/autokrin faktorok összefoglalását az 1. táblázat mutatja; Ez az információ a jelenleg rendelkezésre álló szakirodalom alapján szinte kizárólag patkány- és egérvizsgálatokból származik. Néhányat barna adipociták szabadítanak fel a BAT-toborzás körülményei között, vagy a termogén aktivációra reagálva. Ide tartoznak a vaszkuláris endothel növekedési faktor A, amely a szimpatikus aktivációra/vaszkularizációra adott válaszként esetleg kedvez az angiogenezisnek, valamint az inzulinszerű I. növekedési faktor (IGF-I) és a fibroblaszt növekedési faktor-2 (FGF2), amelyek növelhetik a barna sűrűségét. adipocita prekurzor sejtek. Ezenkívül a ciklooxigenáz gén célzott megszakításán alapuló közvetett bizonyítékok hangsúlyozták a helyi prosztaglandin-generáció fontosságát a „bézs/brit” típusú adipociták WAT-raktárakban történő fejlesztésében (az úgynevezett „barnulási folyamat”) (53).

1. táblázat: A BAT által szekretált bioaktív faktorok összefoglalása, előnyösen barna és fehér adipocitákban expresszálva és/vagy aktiválva BAT-ban termogén ingerek (hideg, norephinefrin) hatására

BAT, barna zsírszövet; A, autokrin; P, parakrin; E, endokrin; eNOS, endotheliális nitrogén-oxid szintáz. r Patkányok BAT vagy barna adipocitáiban végzett vizsgálatok; m vizsgálatok BAT-on vagy egerekből származó barna adipocitákon; Ezen tényezők (?) szerepe nincs teljesen megállapítva.

A trijód-tironin, a BAT egyetlen ismert klasszikus endokrin terméke

A BAT egyetlen ismert elismert endokrin szerepe az aktív pajzsmirigyhormon trijód-tironin (T3) felszabadításának képessége. A kifejezetten a BAT-ban jelen lévő II típusú tiroxin-5′-dejodináz enzim átalakítja a tiroxint T3-vá, és erősen aktiválódik a BAT termogén aktivitásának indukálásakor (47). A lokálisan generált T3 hozzájárul a barna adipociták termogén aktivációjának intracelluláris útjaihoz (10). 1985-ben nyomjelző-alapú kinetikai vizsgálatok kimutatták, hogy magas BAT-aktivitás körülményei között a BAT fontos hely a szisztémás T3 keletkezésében (48). Ezt tovább erősítették független kísérleti megközelítések alkalmazásával (14). Ezzel szemben az a megfigyelés, miszerint a II. Típusú 5′-dejodináz gén célzott ablációjával rendelkező egerek fenntartják a normális T3 szintet (10), gyengítette azt az érvet, hogy a BAT a T3 fontos forrása. Számíthatunk azonban kompenzációs folyamatokra egy erősen homeosztatikus rendszerben, például a pajzsmirigy állapotának fenntartásában. Figyelembe véve a pajzsmirigyhormonok szerepét a katabolikus energiafogyasztási folyamatok előmozdításában, logikusnak tűnik, hogy a BAT perifériás jeleket küldhet, amelyek hozzájárulnak az energiafelhasználáshoz és a termogenezishez.

A retinolt megkötő protein-4 BAT által felszabadított endokrin faktor?

A retinol-kötő protein-4 (RBP4) egy vérfehérje, amely a retinolt szállítja. 1995-ben arról számoltak be, hogy az RBP4 WAT-adipokinként viselkedik, jeleket továbbít a májba és más szövetekbe (63). Azóta van némi vita az RBP4 inzulinrezisztencia induktorként való tényleges szerepéről. Egy nemrégiben végzett tanulmány kimutatta, hogy a BAT termogén aktiválása összefügg az RBP4 expressziójának BAT-ban történő erős indukciójával, és a barna adipociták nagy mennyiségű RBP4-et szabadítanak fel, amikor norepinefrin aktiválja őket (41). A feltételezett BAT által felszabadított RBP4 hatása a szisztémás anyagcserére még nem ismert, de valószínűtlen, hogy csökkenti a szisztémás inzulinérzékenységet, amint azt a WAT által felszabadított RBP4 esetében javasolták (63), mivel a BAT aktiválása fokozott szisztémás inzulinérzékenységgel jár (3) . Talán a funkció összefüggésben lehet az RBP4 retinolt szállító szerepével és a retinil-észterek hideg által indukált hidrolízisével a termogén aktiválással járó fokozott BAT lipolízis körülményei között.

FGF21: A BAT-ból származó endokrin faktorok legújabb bizonyítékai

BAT-transzplantáció, a BAT-ból származó endokrin faktorok meglétét bizonyító végső megközelítés

További útmutatások a BAT endokrin szerepének megállapításához és a BAT által felszabadított endokrin faktorok azonosításához

A BAT endokrin szerepének kutatása nagy áteresztőképességű szűrési módszereket alkalmazhat. Fontos lépés lehet a friss proteom technológiák alkalmazása a tápközegbe a barna adipociták által a sejttenyészetben felszabaduló fehérjék azonosítására (vagyis a barna adipocita szekretómájának létrehozása). A BAT gén expressziós adatbázisainak előrejelzett szekretálható fehérjék bioinformatikai vizsgálata szintén segíthet azonosítani az endokrin faktorokat a további kísérleti feltárásokhoz. Az UCP1 gén transzkripciójának szigorú sejtspecifitása a barna adipocytákban arra utal, hogy a BAT-specifikus gén-érvénytelenített („knockout”) modellek olyan korábban bejelentett rendszereket használnak, amelyekben az UCP1 promoter-vezérelt rekombinázt használják a barna adipocyták génjeinek érvénytelenítésére (19, 32). felhasználható a BAT által felszabadított endokrin faktorok jövőbeni tanulmányai során is.

Végül, ahogy a WAT endokrin szerepét látjuk, lehetséges, hogy a barna adipocitáktól eltérő BAT-infiltráló sejtek hozzájárulhatnak a bioaktív molekulák felszabadulásához. A közelmúltbeli felismerés, miszerint a BAT-ba infiláló immunsejt-szubpopulációk eltérnek a WAT-ban szereplőektől (33, 35, 59), arra utalhat, hogy a BAT és a WAT szekréciós aktivitásbeli különbségei magukban foglalhatják a nonadipocita sejtek aktivitását is.

A régebbi anatómusok a BAT-t hibernáló „mirigynek” nevezték, mivel hibernáló emlősökben releváns volt. Intuíciójuk a közeljövőben helyesnek bizonyulhat, köszönhetően a BAT feltételezett endokrin funkcióinak fiziológiai következményeivel kapcsolatos kérdések megoldására irányuló folyamatos kutatási erőfeszítéseknek. A BAT által felszabadított endokrin faktorok azonosítása rendkívül fontos lenne, mivel a jövőbeni klinikai alkalmazások eszközei az anyagcsere-egészség javítására összpontosítanak olyan nagyon releváns betegségeknél, mint az elhízás, a cukorbetegség és a dyslipidaemia.

Ezt a munkát a MINECO (SAF2011-23636), az Instituto de Salud Carlos III (Grant PI11/00376), a Generalitat de Catalunya, Spanyolország és az Európai Bizottság (BetaBat projekt) támogatta. J. Villarroya a spanyol Instituto de Salud Carlos III „Sara Borrell” támogatásban részesül. R. Cereijo a Programa de Formación del Profesorado Universitario támogatásban részesül a spanyol Ministerio de Educación y Cultura.

A szerzők nem jelentenek be összeférhetetlenséget, sem pénzügyi, sem egyéb.