Akupunktúrás mechanizmus és Redox-egyensúly

1 Akupunktúrás és Moxibustion Osztály, a Pekingi Kínai Gyógyászat Kórháza, amely a Capital Medical University-hez kapcsolódik, Meishuguanhou utca 23, Dongcheng körzet, Peking 100010, Kína

2 Akupunktúrás és Moxibustion Főiskola, Tianjin Hagyományos Kínai Orvostudományi Egyetem, No. 312, Anshan West Road, Nankai körzet, Tianjin 300193, Kína

Absztrakt

Az oxidatív stressz részt vesz a különféle betegségek kóros folyamatában. Az akupunktúra a kínai egészségügyi rendszer egyik eleme, amely legalább 3000 évre visszavezethető. A közelmúltban a megnövekedett bizonyítékok azt jelzik, hogy az akupunktúrás stimuláció csökkentheti az oxidatív károsodást a kóros állapotban lévő organizmusokban, de a pontos mechanizmus továbbra sem tisztázott. Ez az áttekintés az akupunktúra és a redox moduláció közötti kialakuló összefüggésekre összpontosít különféle rendellenességekben, például vaszkuláris demenciában, Parkinson-kórban és magas vérnyomásban, a redoxirendszertől, az antioxidáns rendszertől, a gyulladáscsökkentő rendszertől és az idegrendszertől a jelátviteli útig. Bár az oxidatív stresszre vonatkozó akupunktúrás hatás molekuláris és sejtes vizsgálata előzetes, ezek fontos lépést jelentenek az akupunktúrás antioxidatív hatás kutatásában.

1. Bemutatkozás

Az oxidatív stresszt a reaktív oxigén- és nitrogénfajták (ROS/RNS) termelődése és az endogén antioxidáns rendszer közötti egyensúlyhiányként határozzák meg, ami a láncreakciók kaszkádját okozza, ami sejtkárosodást és betegségeket eredményez. Fiziológiai körülmények között számos kapcsolódó oxidatív út járul hozzá az ROS/RNS termeléséhez, míg több intra- és extracelluláris antioxidáns enzimatikus rendszer felelős az ROS/RNS eliminációért [1]. Ezért az oxidatív stressz kritikus jellemző a különféle betegségek kóros folyamatában. Az ROS/RNS felelős a sejtszerkezetek közvetlen károsodásáért, miközben a biológiai rekesz redoxi állapotában elmozdulást vált ki egy jobban oxidáló felé [2, 3].

Az akupunktúrát a hagyományos keleti gyógyszerek egyikeként több mint 3000 éve széles körben használják számos betegség kezelésére [4]. A közelmúltban számos bizonyíték bizonyította, hogy az akupunktúrának antioxidáns hatása van különféle betegségek esetén [5–7], de a pontos mechanizmus továbbra sem tisztázott. Irodalmi áttekintést végeztek a Pubmed alkalmazásával. A kulcsszavak az „akupunktúra”, az „elektromos akupunktúra (EA)”, az „akupont” vagy a „moxibustion” voltak kombinálva az “antioxidáns”, “oxidatív stressz”, “reaktív oxigénfajok (ROS)”, “reaktív nitrogénfajok (RNS)”, „Redox” vagy „szabad gyökök”. A nyilvántartásokat 2008 decemberétől gyűjtötték, hogy minden adatbázisban megjelenjenek. Összesen 117 publikációt azonosítottak az akupunktúrás vizsgálathoz és a redox modulációhoz kapcsolódó kutatás eredményeként. 84 cikk megfelelt a kritériumoknak; A cikkek közül 79 angol és 5 cikk kínai nyelven. Ebben az áttekintésben az akupunktúra által kiváltott antioxidáns hatás alapmechanizmusát tárgyaljuk az elmúlt 5 évben publikált tanulmányok alapján. Különösen az akupunktúra antioxidáns hatására fogunk összpontosítani (1) vaszkuláris demenciára (VD); (2) Alzheimer-kór (AD); (3) Parkinson-kór (PD); és (4) magas vérnyomás.

2. Vaszkuláris demencia

A GSH rendszer mellett az iszkémia reperfúzió során bekövetkező hatalmas ROS termelés megváltoztatja a megfelelően kiegyensúlyozott tiol-redox környezetet, ami egyes enzimek fehérje tiolainak oxidációját és normális biológiai aktivitásuk elvesztését eredményezi [19, 20]. A tioredoxin (Trx) rendszer, amely tioredoxin-reduktázból (TR), Trx-ből és nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfátból (NADPH) áll, megakadályozhatja a fogékony fehérjéket ebből az oxidatív módosításból [21, 22]. Siu és mtsai. [23] javasolta az elektroakupunktúra (EA) kezelését a Zusanli (ST36) növelheti a Trx expresszióját az iszkémiás-reperfúziós agyszövetekben, ami viszont növeli az antioxidáz aktivitását, az intracellulárisan oxidatívabb állapotot a redox egyensúlyra tereli, és ezt követően elnyomja a ROS termelést. A TR-re és a NADPH-ra vonatkozó akupunktúrás hatásról azonban csak korlátozott számú kutatás áll rendelkezésre, és további vizsgálatokat kell elvégezni.

3. Alzheimer-kór

Az AD a demencia leggyakoribb formája, amelyet az amiloid lerakódása jellemez β (Aβ) peptid és mikrotubulusokhoz kapcsolódó tau fehérje az agyban [27, 28]. Bizonyított, hogy Aβ képes kölcsönhatásba lépni az átmenetifémekkel, redox aktív ionokat generálva, amelyek kicsapódnak a lipidperoxidációban és a sejtek oxidatív stresszében [29]. Más szavakkal: Aβ elősegíti a sejtek oxiradikálisainak felhalmozódását a neuronokban és a gliasejtekben az AD agy sérülékeny régióiban. Az ilyen oxidatív stressz számos, ebben a betegségben megfigyelt metabolikus és neurodegeneratív változáshoz vezethet. Az AD-betegek postmortem agyszöveteiben megnövekszik az oxidatív stressz különféle markerei, egyértelmű kapcsolatban az A-valβ depozíció és neurofibrilláris degeneráció [30]. Beszámoltak arról, hogy számos antioxidáns enzim aktivitása és/vagy fehérje szintje megváltozott az AD agyrégióiban, összhangban a folyamatos oxidatív stresszel [31].

A Microglia funkcionálisan polarizálódik különböző fenotípusos aktivációs állapotokba, amelyeket klasszikusnak és alternatívának neveznek. A két fenotípus egyensúlya kritikus lehet a megfelelő agyi homeosztázis biztosítása érdekében, és megváltozhat az Alzheimer-kór agyi kóros állapotaiban. A NADPH oxidáz gátlása vagy funkcionális p47phox alegységének géndeléciója a gyulladásos kihívásra válaszul mikroklíma aktivációt váltott klasszikusból alternatív állapotba, ígéretes neuroprotektív megközelítést jelentve az oxidatív stressz csökkentésére és a mikroglia fenotípus alternatív állapot felé történő modulálására [41]. Korábbi tanulmányok azt sugallták, hogy az akupunktúra szabályozhatja a mikroglia aktiválódását és csillapíthatja az oxidatív stresszt a végtag ischaemia reperfúziójában [42] és a gerincvelő sérülésében [43], de erről Alzheimer-kórban nem számoltak be, ami további kutatásokra érdemes. Ezek a megfigyelések arra engednek következtetni, hogy az akupunktúra hatása az AD-patkányok/betegek tanulási-memória kapacitására összefüggésbe hozható a neuronok mitokondriális integrációjával, Aβ plakkok és acetilkolin neurotranszmisszió.

4. Parkinson-kór (PD)

Úgy gondolják, hogy az oxidatív stressz az egyik elsődleges mechanizmus a neurodegeneráció kialakulásának és progressziójának hátterében a PD-ben [44], mivel a dopamin metabolizmusa és saját autooxidációja révén erősen neurotoxikus szabad gyökök keletkeznek [45]. Fokozott oxidatív stresszt és mitokondriális diszfunkciót mutattak ki PD betegeknél. Különösen a betegek megzavarták a vas (Fe) anyagcserét, valamint megváltoztatták a mitokondriális energiát, a mitokondriális I komplex szintjének csökkenésével és a teljes oxidatív foszforilációval a substantia nigra (SN) területén [46]. Ezenkívül az antioxidáns glutation (GSH) kimerülése szintén kiemelkedő molekuláris következmény a PD-ben, számos újabb tanulmány a GSH alkalmazásának lehetséges terápiás előnyeire összpontosít [47].

A legújabb tanulmányok szerint az akupunktúra csillapíthatja az oxidatív stresszt és gátolhatja az SN dopaminerg neuronok sejtpusztulását [48]. Az akupunktúra antioxidáns hatását az antioxidáns rendszer aktivitása közvetíti, gátolja a H2O2 és az MDA termelését 6-OHDA-elváltozású patkányokban vagy 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridin (MPTP) egérben. [49, 50]. További tanulmány kimutatta, hogy az akupunktúra ellensúlyozhatja az oxidatív stresszhez kapcsolódó fehérjék, például citoszol-malát-dehidrogenáz, hidroxi-acil-glutation-hidroláz és Vb citokróm-c-oxidáz alegység MPTP-indukálta növekedését [51].

Az SN vas-redox rendszere hozzájárulhat a dopaminerg idegsejtek sebezhetőségéhez [52, 53]. Néhány jelentés azt is kimutatta, hogy a Fe3 + felhalmozódott a PD betegek [54], MPTP-vel kezelt egerek [55] és 6-OHDA-val kezelt patkányok SN régiójában [56]. Akupunktúrás stimuláció a Taichong (LR3) és Yanglingquan (GB34) akupunktumok 15 napig csökkenthetik az MPTP által kiváltott dopaminerg idegsejtek degenerációját a Fe3 + és a ferritin-nehéz lánc szintjének csökkentésével, ami arra utal, hogy az akupunktúrás kezelés gyengítheti a dopaminerg neuronok vaszal kapcsolatos oxidatív károsodását [57].

A foszfatidil-inozitol-3-kináz/protein-kináz B (PI3K/Akt) jelátviteli út szükséges az MPTP által kiváltott oxidatív károsodás elleni neuroprotektív folyamathoz [58]. Az akupunktúra helyreállíthatja az Akt-aktiváció MPTP-indukálta károsodását az SN dopaminerg neuronokban [59]. Ezenkívül az akupunktúra által kiváltott dopaminerg neuronvédelmet és a motoros funkció javulását jelentősen blokkolta az LY294002, a PI3K/Akt jelátviteli út specifikus inhibitorának beadása [60]. Ezek a tanulmányok bizonyítják, hogy a PI3 K/Akt jelátviteli út fontos szerepet játszhat az akupunktúra által kiváltott neuroprotekció mögött álló mechanizmusban a PD egérben.

Bebizonyosodott, hogy az akupunktúra jelentősen csökkenti a rotációs motor hiányát a Parkinson-modellben azáltal, hogy fokozza az agyból származó neurotróf faktor (BDNF) receptor expresszióját [61], és csökkenti a ventrális középagyban lévő TNF/IL-1 béta mRNS-eket és makrofágokat [62]. Ezek az eredmények arra a következtetésre jutottak, hogy az akupunktúrás kezeléssel történő neuroprotekció gyulladáscsökkentő tevékenységeinek együttműködéséből származik. Reaktív mikroglia volt jelen a Parkinson-kór agyában [63]. Érdekes lesz megnézni, hogy az akupunktúrás kezelés megakadályozza-e a mikroglia aktiválódását az idegsejtek degenerációjában.

5. Magas vérnyomás

A központi idegrendszer oxidatív stresszének fontos szerepe van a magas vérnyomás idegi mechanizmusaiban [64]. Az agyszár ROS a rostralis ventrolateralis medullára (RVLM) vagy a nucleus tractus solitarii (NTS) -re hat, fokozva a központi szimpatikus kiáramlást és elnyomva a vérnyomás baroreflexes szabályozását [65]. A NADPH oxidázból származó ROS jelentőségét a magas vérnyomás patogenezisében átfogóan megvitatták számos közelmúltbeli áttekintésben [66, 67]. Hipertóniában neurohumorális ingerek, például Ang II, NE és ET-1 aktiválják a sejtmembránon található receptorokat, nevezetesen az AT1, α-AR és ET receptorok. Ezeknek a receptoroknak a működése összekapcsolódik a G fehérjékkel, amelyek aktiválják a ROS forrását, a NADPH oxidázt. Az aktivált NADPH-oxidáz ROS-t termel (pl.,

), ezek pedig aktiválják a sejtek foszforilációs útvonalait: a mitogén-aktivált protein-kinázokat (MAPK), a tirozin-kinázokat és a foszfoinozit-3-kináz/Akt-kinázt (PI3K/Akt). Az aktivált foszforilációs utak aktiválják a transzkripciós faktorokat, mint például az aktivált protein-1 (AP-1), p53, a nukleáris faktor kappa B (NF-κB) és a nukleáris E2-hez kapcsolódó 2-es faktor (Nrf2), amelyek stimulálják a gének transzkripcióját a sejtmagba való beköltözés után. Az ezen célgének által kódolt fehérjék viszont közvetítik a sejtek következményeit, amelyek a fenotípusok változásaihoz vezetnek, például hipertrófiához, gyulladáshoz, nekrózishoz és a sejtek apoptózisához, másrészt serkentik az antioxidáns védekezésben részt vevő antioxidánsok termelését [68].

Az új bizonyítékok azt mutatják, hogy az akupunktúra szabályozhatja a vérnyomást magas vérnyomásban szenvedő betegeknél [69, 70]. Az akupunktúra vérnyomáscsökkentő hatása összefügg a különböző NOS, különösen az eNOS és az iNOS expressziójával a stressz okozta magas vérnyomású patkányok RVLM-jében. Az akupunktúra csökkentheti a vérnyomást az antioxidáns enzimek, például a glutamát-dehidrogenáz 1, az aldehid dehidrogenáz 2, a glutation S-transzferáz M5 és a SOD növelésével az SHR-ek medullájában [71]. Az EA vérnyomáscsökkentő hatása összefüggésbe hozható az RVLM-ben az apelin expressziójának gyengülésével, kifejtve annak gyulladáscsökkentő hatását, majd az apelin által kiváltott oxidatív stresszt csökkentette [72]. Ezenkívül a veseelégtelenség (RF) által kiváltott hipertóniás állatkísérleti modell azt mutatta, hogy az EA antihipertenzív mechanizmusa összefüggésben lehet az oxidatív stressz inzulinszerű növekedési faktor-I-re (IGF-I), indukálható nitrogén-oxid-szintázra gyakorolt hatásával., hem-oxigenáz és tiobarbitursav-reaktív anyag expressziója [73]. Ezek a nézetek azt sugallják, hogy az akupunktúra vérnyomáscsökkentő hatásait az antioxidáns enzimek és a gyulladáscsökkentő hatások közvetíthetik, amelyek módosíthatják a vese szimpatikus idegaktivitását és a nitrogén-oxid szintjét, ami csökkent vérnyomáshoz vezethet.

6. Egyéb betegségek

Valójában az akupunktúra antioxidáns hatását más betegségekben is igazolták. A hiperglikémiát és az oxidatív károsodásokat a megelőző akupunktúra után enyhítették az LPO szint csökkentésével és a sztreptozotocin által kiváltott hiperglikémia patkányok szérumában és hasnyálmirigyében a SOD aktivitásának fokozásával [74]. További vizsgálatok megerősítették, hogy az EA antioxidáns hatását az NO-transzdukcióban szerepet játszó nNOS- és iNOS-expressziók indukálásával és a teljes NO-koncentráció növelésével hiperkoleszterinémia patkányokban [75], acetilszalicilsav által indukált akut gastritis patkányokban [76] és LPS által indukált vese sérült patkányok [77].

Az antioxidáns rendszer aktivitásának kimutatásával számos kutatás azt sugallja, hogy az akupunktúra csökkentheti az oxidatív károsodást a különböző szervekben és szövetekben, például a plazmában és a petefészekben [78], a májban és a vesékben [79], a hipotalamuszban [80] és a véletlenszerű bőrcsapdákban [81]. ] ösztradiol-indukálta gyulladásban és oxidatív stressz patkányokban. Az akupunktúra fájdalomcsillapító hatását a szuperoxid anion () és az ROS által indukált p38MAPK és az extracelluláris szignál által szabályozott kináz (ERK) aktivációjának gátlásával gátolták gerincvelő sérüléses patkányok mikrogliaiban [82]. Ezenkívül Moore és Roberts II [83] bebizonyította, hogy az intracelluláris szuperoxid eltávolítása az akupunktumoknál fontos folyamat lehet a csökkentett egyszerű zsírtartalomban.

7. Következtetések

Összefoglalva: az oxidatív stressz a különböző betegségek alapvető patofiziológiai változása, de potenciális kezelési célként szolgál. A fenti összesítő bizonyítékok azt bizonyítják, hogy az akupunktúra antioxidáns hatást gyakorol ezekre a betegségekre. A redox rendszer, az antioxidáns rendszer, a gyulladáscsökkentő rendszer, az idegrendszer és a jelátvitel útján az akupunktúra az oxidatív károsodást és az antioxidáns védekezés viszonylag állandó redox állapot maradhat. Az oxidatív stresszről szóló legújabb akupunktúrás kutatások azonban szórványosak és előzetesek, és az akupunktúra lehetséges antioxidatív hatásainak további alapos tanulmányozása különösen ajánlott, különös tekintettel az akupunktúra hatására a jelátviteli utakra. Az új terápiás célpontok megfelelő vizsgálata hasznos lehet az akupunktúra mechanizmusának megértéséhez.

Érdekkonfliktus

A szerzők kijelentik, hogy a jelen cikk megjelenésével kapcsolatban nincs összeférhetetlenség.

Köszönetnyilvánítás

Valamennyi szerző jelentősen hozzájárult a cikk általános kialakításához. Ezt a tanulmányt a Kínai Kiváló Fiatal Tudósok Nemzeti Természettudományi Alapítványa (támogatásszám: 81222050), a Pekingi Nemzeti Természettudományi Alapítvány (támogatásszám: 7132066) és a Nemzeti Természettudományi Alapítvány a Kínai Ifjúságért finanszírozta (támogatás száma: 81303122).