Akut hasnyálmirigy-gyulladás: A stressz faktor

Levelezés: Dr. Laura I Cosen-Binker, Molekuláris és Sejtbiológiai Tanszék, Henry M Goldman Fogorvosi Iskola, Bostoni Egyetem, 72 East Concord Street - Evans Building - 408. szoba, Boston, MA 02118, Egyesült Államok. ude.ub@bcil

Telefon: + 1-617-4141084 Fax: + 1-617-4141041

Absztrakt

Alap tipp: Az időzítéstől és időtartamtól függően a stressz jótékony vagy káros következményekkel járhat. Az exokrin hasnyálmirigyet illetően egy korábbi akut-rövid távú stressz csökkenti a kísérletileg kiváltott pancreatitis súlyosságát. Ezt a védelmet külön hőhatású fehérjék (HSP) biztosítják, beleértve a HSP27, HSP60 és HSP70. Ezzel szemben a krónikus stressz növeli az exokrin hasnyálmirigy érzékenységét, súlyosbítva a hasnyálmirigy-gyulladás epizódjait. Ezeket a súlyosbító hatásokat elsősorban az alfa tumor nekrózis faktor közvetíti.

BEVEZETÉS

Az akut hasnyálmirigy-gyulladás a hasnyálmirigy gyulladásos rendellenessége, amelynek általános halálozása körülbelül 5% [1]. A hasnyálmirigy-gyulladás etiológiája változó, az esetek többségében az epekövek következnek, majd az alkohol következik. A hasnyálmirigy-gyulladás egyéb okai: trauma, ischaemia, mechanikus obstrukció, fertőzések, autoimmun, örökletes és gyógyszerek [2].

A hasnyálmirigy-acináris sejtekben előforduló fő események, amelyek az akut hasnyálmirigy-gyulladást indítják és terjesztik, magukban foglalják a szekréció gátlását, a proteázok intracelluláris aktivációját és a gyulladásos mediátorok generálódását [3]. Ezek a sejtes események korrelálhatnak az acináris morfológiai változásokkal (az enzimtartalom megtartása, mind az emésztési enzimeket, mind a lizoszomális hidrolázokat tartalmazó nagy vakuolok képződése és nekrózisok), amelyeket a szupraphysiológiai cerulein által kiváltott, jól bevált in vivo kísérleti modellben figyelnek meg. hasnyálmirigy-gyulladás [4], valamint emberi akut hasnyálmirigy-gyulladás esetén [5]. A sérült hasnyálmirigy-sejtekből felszabaduló kemokinek vonzzák a gyulladásos sejteket, amelyek szisztémás hatása végül meghatározta a betegség súlyosságát. Valójában a hasnyálmirigy-gyulladás súlyos formái szisztémás gyulladásos válasz szindrómát és multiorganis diszfunkció szindrómát eredményezhetnek, amelyet több egymásra utaló szervrendszer progresszív fiziológiai kudarca jellemez [6].

A stresszt definiálhatjuk „fenyegetett homeosztázisként”, és a stresszorok közé tartozhatnak fizikai vagy mentális erők, vagy mindkettő kombinációja. Az egyén reakciója egy adott stresszre magában foglalja az agyon belüli utak stimulálását, ami a hipotalamusz-hipofízis-mellékvesék tengelyének aktiválódásához és a központi szimpatikus kiáramláshoz vezet [7]. Ez zsigeri túlérzékenységet eredményezhet különféle anyagok, például a P anyag és a kalcitonin génnel rokon peptid felszabadulásával az afferens idegrostokból [8].

A hasnyálmirigy beidegzésének fő forrása mind a vagus idegekből, mind a coeliakia ganglion komplexből származik. A cefalis szegmenst a jobb cöliákia komplex, valamint a jobb vagusból érkező máj és mesentericus plexus innerválja. A lép szegmenst a bal coeliakia és a splanchnicus ideghálózat innerválja. A gasztro-duodenális ághálózatot leszámítva az idegek többsége a perifériáján keresztül jut be a mirigybe, és a cephalalis szegmensben koncentrálódik, amely fontos számú ganglionsejtet mutat. A makroszkopikus beidegzés ezen jellemzői jelentősen és progresszív módon csökkennek a lép szegmens felé [9,10].

Míg jól bebizonyosodott, hogy egy korábbi akut-rövid távú stressz csökkenti a kísérletileg kiváltott hasnyálmirigy-gyulladás súlyosságát [11–17], a krónikus stressz exokrin hasnyálmirigyre gyakorolt súlyosbodó hatása viszonylag kevés figyelmet kapott [18–20]. Ez az áttekintés az akut-rövid-rövid távú és a krónikus stressz hatására összpontosít az akut hasnyálmirigy-gyulladásban.

AKUT STRESSZ

Az akut-rövid távú stressz megelőzése számos kóros állapot, köztük vese ischaemia, szív ischaemia, agy ischaemia, enterocolitis és pancreatitis elleni sejtvédelem ismert induktora [11-17,21-25]. Az organizmusoknak egy kezdeti szubletális stressznek való kitettsége hősokk-fehérjék (HSP) szintéziséhez vezet, és védelmet nyújt a további stressz ellen [26]. A HSP erősen konzervált fehérjecsaládot tartalmaz, amelynek molekulatömege 10 és 110 kDa között van. Ezek a molekuláris kaperonok részt vesznek a fehérjék szintézisében, hajtogatásában, transzportjában és lebontásában, és stresszes körülmények, például fertőzés, gyulladás, hipoxia, éhezés, hősokk, vízmerülés és oxidatív stressz indukálhatják őket [27-29].

Más hasnyálmirigy-gyulladás által kiváltott modellek mutatnak némi különbséget a korábban említett, szekretagóg hiperstimulációval szemben. Így a hipertermia védelmet nyújt a későbbi L-arginin által kiváltott akut hasnyálmirigy-gyulladás ellen patkányokban azáltal, hogy fokozza a HSP70 és HPS27 hasnyálmirigy-expresszióját és a HSP27 foszforilezését, de a HSP60-szint megváltoztatása nélkül [15,43]. Amint azt a cerulein modellben megfigyelték, a HSP72-et túlzottan expresszáló transzgénikus egerek nem mutatnak védelmet az L-arginin által kiváltott akut pancreatitis ellen [37]. A HSP72 túlzott expressziója azonban nem gyorsítja fel a szöveti sérülések helyreállítását az L-argininnal kezelt állatokban [37]. Bár mind a hideg, mind a hideg vízbe merülés indukálja a hasnyálmirigy HSP72-et, illetve a HSP60-ot, csak a hidegvíz-merülés védi kissé a patkányokat a nátrium-tauracholát által kiváltott akut pancreatitis ellen, rámutatva a katepszin B szubcelluláris újraeloszlásának transzcendenciájára ebben a necrohemorrhagiás pancreatitis modellben [13].

Mindazonáltal az előzetesen akut-rövid távú stressz különálló HSP-vel véd a hasnyálmirigy-gyulladás ellen, amely úgy tűnik, hogy jótékony hatásait különböző utakon hajtja végre (ábra (1. ábra)).

A korábbi-akut-rövid-stressz hátterében álló hipotetikus mechanizmusok megvédik a hasnyálmirigy-gyulladást. A hasnyálmirigy sértései kiválthatják az enzim szekréciójának szabályozatlanságát, a proteáz idő előtti aktiválódását és a gyulladásos acináris választ, ami pancreatitis kialakulását eredményezi. Különböző stresszorok, például hipertermia, hipotermia, hipoxia, energia kimerülés és vegyi anyagok, indukálhatják a hasnyálmirigy hősokk-fehérjéit (HSP) egy előzetes akut-rövid stressz-expozícióval. A megkülönböztetett HSP elkerüli az aktin citoszkeleton, a zymogen/lizoszomális enzim kolokalizációjának és a hasnyálmirigy inzultációja által okozott pro-gyulladásos nukleáris faktor-kappa béta (NF-KB) aktiválódását. Úgy tűnik, hogy ezek a HSP által közvetített hatások felelősek a hasnyálmirigy-gyulladás elleni védelemért. Az egyes HSP által gátolt specifikus útvonalakat zöld színnel ábrázolják.

Krónikus stressz

Bebizonyosodott, hogy a krónikus stressz fokozza a patkányok különböző szerveinek, például a vékonybél, a vastagbél és az agy hajlamát a gyulladásos betegségekre [8,20,44-46], valamint súlyosbítja az egerek érelmeszesedését (47).

Annak ellenére, hogy az oxidatív stressz és a gyulladás mindegyike a hasnyálmirigyben jelentkezik a supramaximalis cerulein által kiváltott akut pancreatitis modell korai szakaszában, önmagában sem az oxidatív stressz, sem a gyulladásos sértés nem okozza az akut pancreatitis jellegzetes változásait [48]. A krónikus stressz azonban az exokrin hasnyálmirigyet szubmaximális cerulein stimulációval érzékeny a hasnyálmirigy-gyulladásra [20]. A korlátozásnak krónikusan kitett patkányok hasnyálmirigy-szövetében a pro-gyulladásos citokin tumor nekrózis faktor α (TNF-α) mérhető szintje, valamint alacsony, de kimutatható leukocita infiltrátum és mieloperoxidáz aktivitás mutatható ki [20], ami a leukocitákat javasolja a TNF megvalósítható forrásaként. krónikus stressz által kiváltott -α. Érdekes módon az egerek hasnyálmirigy-acini in vitro inkubálása forbol-12-mirisztát-13-acetát-aktivált neutrofilekkel vagy makrofágokkal közvetlenül indukálja az intracelluláris tripszinogén-aktivációt és a sejthalált, proteáz-aktivációt és nekrózist jelent a leukociták által szekretált TNF-α katepszin- B és kalciumfüggő módszer [49].

A TNF-α-nak fontos szerepe van a különféle biológiai funkciókban, beleértve a sejtproliferációt, a sejtek differenciálódását, a túlélést, az apoptózist és a nekrózist [50], valamint a stresszel kapcsolatos gyulladásos rendellenességekben [45-47,51]. Hosszú ideje ismert, hogy a TNF-α részt vesz a hasnyálmirigy-gyulladást terjedő gyulladásos kaszkádban [52]. Ennek ellenére e legyengítő betegség kialakulásában való jelentősége csak a közelmúltban vonzotta magára a kutatási kutatás figyelmét [20,49].

A TNF-α szekrécióját számos stressz-ingerrel in vitro bizonyították számos sejttípusban, beleértve a hasnyálmirigy acináris sejtjeit [53-60], és in vivo különböző szövetekben [47,51,61-63]. Laboratóriumunk kimutatta, hogy az in vitro hipoxia-reoxigenizációs körülmények szintén TNF-α szekréciót indukálnak az acináris sejtek által [20]. Ezek az állapotok egyidejűek az ischaemia-reperfúziós folyamatokkal, amelyek a stressz által generált mikrocirkulációs zavarok következményei lehetnek [64]. Valóban, a helyi hasnyálmirigy véráramlását a stressz csökkenti [65]. Ennélfogva a szöveti ischaemiához és a reperfúzióhoz vezető alternatív érszűkület és értágulat tükrözheti a hasnyálmirigy szövetében található krónikus stresszből származó TNF-α egy másik feltételezett helyi eredetét. Ezt alátámasztja a transzkripciós faktor hipoxia által indukálható 1-es faktor alfa (HIF-1α) megnövekedett szintje, amelyet kísérleti stresszben szenvedő patkányokban figyeltek meg [20]. A HIF-1α-t hipoxiás állapotok indukálják, és különböző gyulladásos folyamatokban vesz részt, például dermatitiszben, rheumatoid arthritisben [66] és hasnyálmirigy-gyulladásban [67].

Különböző jelentések értékelték a hasnyálmirigy-acinar sejtek exogén TNF-α-ra adott válaszát, bemutatva a tipikus filamentális aktineloszlás megszakadását [20,68]. A CCK-val szuperstimulált hasnyálmirigy-aciniban az aktin apikális és bazolaterális membránok közötti hasonló eloszlását figyelték meg [69]. Míg a TNF-α önmagában nem stimulálja az amiláz szekréciót az emberi hasnyálmirigyben [70] vagy izolált patkány hasnyálmirigy-aciniban [20,68], minden bizonnyal gátolja a szubmaximális CCK-stimulált amiláz szekréciót [20]. Bár szükséges, a hasnyálmirigy enzim szekréciójának gátlása önmagában nem elegendő a hasnyálmirigy-gyulladás kiváltásához [3]. Mindazonáltal a TNF-α aktiválja a hasnyálmirigy-acináris nukleáris faktor-κB-t (NF-κB) is, amely a gyulladásos molekulák expressziójának egyik legfontosabb transzkripciós szabályozója [20,68,71,72]. Következésképpen a nagy dózisú exogén TNF-α-val kezelt patkány hasnyálmirigy-acinar sejtek jelentős növekedést mutatnak az interleukin (IL) -1β, IL-4, IL-6, IL-10, valamint a TNF-a citokinek termelésében [73].

Összefoglalva ezt a témát, a krónikus stressz a hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásának rizikófaktoraként jelenik meg az exokrin hasnyálmirigy TNF-α-val történő szenzibilizálásával, amely káros hatásait különféle utakon keresztül valósítja meg (2. ábra).

A krónikus stresszben szerepet játszó hipotetikus mechanizmusok érzékenyítik a hasnyálmirigy-gyulladást. A krónikus stressz veszélyezteti az exokrin hasnyálmirigyet az ischaemia és a reperfúziós folyamatok létrehozásával, valamint a leukociták vonzásával a hasnyálmirigy parenchymájába. Az ischaemia és a reperfúzió hipoxiát és reoxigenációs körülményeket vált ki, amelyek az intrapankreatikus reaktív oxigénfajokat (ROS) generálják, amelyek felelősek az acináris tumor nekrózis faktor-alfa (TNF-α) termeléséért. Mind a hasnyálmirigy acinar sejtjeiből, mind a leukocita infiltrátumból felszabaduló TNF-α hatással van a pancreas acinar sejtekre, az aktin citoszkeleton (redisztribúció az apikálisból a bazolaterális membránig), a protein kináz C delta (PKCδ) - és a PKC epsilon (PKCε) közvetítésével. a nukleáris faktor-kappa béta (NF-KB) transzkripciós faktor aktiválása és az aktív tripszin szintjének növekedése. Az enzim szekréciójának szabályozása, a gyulladásos acinar válasz kiváltása és az ezekhez a kóros utakhoz kapcsolódó korai intra-acinar proteáz aktiváció érzékenyíti az exokrin hasnyálmirigyet a hasnyálmirigy sértéseire és növeli a hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásának kockázatát.

KÖVETKEZTETÉS

Az időzítéstől és időtartamtól függően a stressz jótékony vagy káros következményekkel járhat az exokrin hasnyálmirigy szempontjából. Korábbi akut-rövid távú stressz hasznos lehet olyan magas kockázatú eljárásoknál, mint például az endoszkópos retrográd kolangiopancreatográfia. Ezzel szemben a krónikus stressz kezelése kritikusnak tűnik a hasnyálmirigy-gyulladás kockázatával küzdő betegek számára. Mindazonáltal a korábbi-akut-rövid távú stressz és a krónikus stressz által okozott védelem mögött álló mechanizmusokat tovább kell vizsgálni.

Lábjegyzetek

Támogatja a KB és a Certification International (Egyesült Királyság) Limited képviselője

P- Ellenőrök: Bauer P, Cosen-Binker L S- Szerkesztő: Ma YJ L- Szerkesztő: A E- Szerkesztő: Liu XM