Alacsony szénhidráttartalmú ketogén étrend, glükóz homeosztázis és alkoholmentes zsírmájbetegség

Absztrakt

A felülvizsgálat célja

Az elhízással összefüggő nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) igen elterjedt, amelynek esetében a súlycsökkenés az általában ajánlott klinikai kezelés. Az alacsony szénhidráttartalmú ketogén étrend sikeresen elősegítette a fogyást, de az ezekre a diétákra adott metabolikus válaszok tartományának eltérései azt jelzik, hogy a makrotápanyag-tartalom megváltoztatásának hatásai nem teljesen ismertek. Ez az áttekintés a legfrissebb megállapításokra összpontosít, amelyek feltárják az alacsony szénhidráttartalmú étrend és a NAFLD kapcsolatát rágcsáló modellekben és emberekben.

Legfrissebb megállapítások

Kimutatták, hogy az alacsony szénhidráttartalmú étrend elősegíti a fogyást, csökkenti az intrahepatikus trigliceridtartalmat és javítja az elhízott betegek metabolikus paramétereit. Ezek a ketogén diéták a rágcsálók súlycsökkenését is kiváltják. A ketogén étrend hosszú távú fenntartása azonban stimulálja a NAFLD és a szisztémás glükóz intolerancia kialakulását egerekben. A ketogén étrend és a szisztémás inzulinrezisztencia közötti kapcsolatot emberben és rágcsálókban még tisztázni kell.

Összegzés

Mivel az alacsony szénhidráttartalmú ketogén diétákat egyre inkább alkalmazzák az elhízás, a NAFLD és az olyan neurológiai betegségek, mint az epilepszia kezelésére, az alacsony szénhidráttartalmú étrend hosszú távú szisztémás hatásainak megértése elengedhetetlen a hatékony és biztonságos étrendi beavatkozások kialakulásához.

Bevezetés

NAFLD: epidemiológiai és anyagcsere szempontok

A NAFLD legkorábbi stádiuma a máj steatosis, amelyet az intrahepatikus triglicerid (IHTG) koncentrációja határoz meg, amely meghaladja az 55 mg/g máj (5,5%) értéket, vagy ha a hepatociták több mint 5% -a hordozza a triglicerid tárolás szövettani bizonyítékait [6 *, 10] . A NAFLD prevalenciája 15% a nem elhízott betegeknél, de az elhízott (BMI = 30,0–39,9 kg/m 2) és a rendkívül elhízott (BMI ≥40,0 kg/m 2) betegeknél 65, illetve 85% -ra nő. A szisztémás inzulinrezisztenciával és a káros kardiovaszkuláris kimenetelekkel való összefüggésén túl a NAFLD nonalkoholos steatohepatitiszé (NASH) is átjuthat, amelyet steatosis és hepatocita sérülés jelei, májgyulladás kollagén lerakódással és a szérum alanin-aminotranszferáz (ALT) emelkedése jellemez. . A NASH-ban szenvedő betegek körülbelül 10–29% -ánál 10 éven belül cirrhosis alakul ki, amely hepatocelluláris carcinomává fejlődhet. A NAFLD okairól, stádiumairól és következményeiről nemrégiben tájékoztató jellegű áttekintéseket tettek közzé, de hogy a NASH képes-e a NAFLD stádiumától függetlenül fejlődni, azt még teljes körűen fel kell tárni.

A megnövekedett IHTG-t a hepatocelluláris triglicerid képződés és az eltávolítás közötti egyensúlyhiány okozza. Ezért több hepatocita út játszik szerepet, beleértve a zsírsavfelvétel sebességét is; zsírsavak észterezése és lipolízis intracelluláris triacil-glicerinekké (TAG-k); a zsírsav-oxidáció sebessége (FAO); a TAG szekréciójának sebessége, mint nagyon kis sűrűségű lipoproteinek (VLDL); és de novo lipogenezis (DNL). A máj TAG-okat olyan zsírsavakból szintetizálják, amelyek az (i) DNL-ből, (ii) a zsírszövetben tárolt trigliceridek lipolíziséből és/vagy (iii) étrendből származó zsírokból származnak, amelyek chilomicronként vannak csomagolva a bél enterocitáiban. A NAFLD máj trigliceridszintjének megnövekedett tényezője jelentősen hozzájárul a megnövekedett DNL értékhez, amelyben a megnövekedett hepatocelluláris szénhidrát zsírokká alakul. Az izom, esetleg adipocita inzulinrezisztencia hozzájárulhat a hepatocita szénhidrát megnövekedéséhez azáltal, hogy a glükózt a májba irányítja. Ezenkívül az emberi máj mágneses rezonancia spektroszkópiája (MRS) nemrégiben azt mutatta, hogy a NAFLD-ben szenvedő betegek fokozott zsírsav-bejuttatást mutatnak, fokozott perifériás lipolízissel; megemelkedett hepatocelluláris fluxus a trikarbonsav (TCA) cikluson keresztül; és fokozott glükoneogenezis, összehasonlítva a NAFLD-mentes alanyokkal [12 **].

A NAFLD klasszikus étrendmodelljei

A közelmúltban publikálták a NAFLD rágcsálók étrendi modelljeinek részletes áttekintését [13 *]. Magas szénhidráttartalmú/alacsony zsírtartalmú, alacsony szénhidráttartalmú/magas zsírtartalmú és magas szénhidráttartalmú/magas zsírtartalmú készítményeket vizsgáltak, valamint a transz-, egyszeresen telítetlen, többszörösen telítetlen és a zsírsavak lánchosszúságát [14– 18]. A táplálkozási metionin- és kolintartalom szerepe szintén fontos, mert az alapvető rágcsáló kísérletek feltárták a NAFLD patogenezisének molekuláris alapjait metionin- és kolinhiányos (MCD) diéták alkalmazásával. Az MCD-diéták általában magas szacharóztartalmat és zsírtartalmat tartalmaznak, amely túlzott és gyors (két héten belül) NASH-t eredményez, különösen akkor, ha a szénhidráttartalom erősen dúsított glükózként vagy különösen lipogén monoszacharid-fruktózként, szemben a keményítővel [19 *, 20 *, 21 ]. A robusztus IHTG és gyulladás ellenére az MCD modellek nem mutatnak szisztémás inzulinrezisztenciát, és az MCD diéták katabolikus állapotot indukálnak, amely magában foglalja az izmok elpazarlását.

A kolin a plazma és a mitokondriális membránok, valamint az acetilkolin neurotranszmitter fő alkotóeleme, és nélkülözhetetlen tápanyag, amely különösen bőséges az állati fehérjékben. A kolin nagy része foszforilezés útján metabolizálódik, hogy foszfolipideket nyújtson a membrán szintéziséhez, vagy oxidálódik, és végül metabolizálódik S-adenozil-L-metioninná (SAM), univerzális metildonorként [22]. Az előbbi utat alátámasztották, hogy a kolinhiány hozzájárul a NAFLD-hez azáltal, hogy csökkenti a VLDL-csomagolást és a szekréciót. A kolinhiány azonban hozzájárul a mitokondriális diszfunkcióhoz, tehát a FAO hiányához is, és a fokozott zsírsavfelvételhez is kapcsolódik. A metionin- és kolinhiány hozzájárulásának önálló megértése céljából végzett tanulmányban az egereket hagyományos MCD-diétára helyezték, szemben a metioninhiányos (MD) vagy kolinhiányos (CD) diétákkal. Két hét alatt az MD-diéta reprodukálta az MCD-diéta káros hatásait, beleértve a fogyást, a májsejtek sérülését, a mitokondriális SAM és glutation csökkenését, a gyulladást és a fibrózist, míg a kolinhiány csak steatosist okozott [23 *].

Keton anyagcsere és alacsony szénhidráttartalmú (ketogén) étrend

A ketogén étrendet aktívan alkalmazzák fogyás és görcsoldó terápia céljából, és intenzíven tanulmányozzák az agydaganatok és a neurodegeneratív betegségek, köztük a Parkinson-kór és az Alzheimer-kór lehetséges kiegészítő terápiájaként [28–32]. Embereknél a roham rendellenességek kezelésére általában 75-80% zsírtartalmú és ≥15% fehérjetartalmú étrendet alkalmaznak (pl. 4: 1 receptek, amelyekben a kalóriák négy rész zsírból és egy rész fehérjéből származnak) + szénhidrát), és a súlycsökkentő Atkins-étrend általában 60–70% zsírból és legfeljebb 30% fehérjéből áll. A KD-k görcsoldó előnyei a kezelés abbahagyását követően ≥6 évig fennállnak a betegeknél [33]. Míg a KD üdvös neurológiai hatásainak mechanizmusa (i) még nem teljesen tisztázottak, a rágcsálók számos genetikai és szerzett epilepsziás modelljének megfigyelései azt sugallják, hogy a rapamicin (mTOR) útvonal emlős célpontjának rendellenessége van, az idegsejt-asztrocita keresztbeszélgetése a neurotranszmitter metabolizmusában és a hipotalamusz hormon szignalizációjának manipulálásában [32–36].

Nem minden beteg tudja elviselni a KD-s kezelési módokat, amelyek kellemetlenek lehetnek, és a mikroelem-tartalomra és az általános kalóriaigényekre alapos odafigyelés szükséges. Hyperuricemia, hypocalcemia, hypomagnesemia, nephrolithiasis és természetesen ketoacidosis is kialakulhat. Ritka jelentések utalnak a KD-re a szív szövődményeiben, beleértve a kardiomiopátiát, az elhúzódó QTc-intervallumot és a torsades de pointes aritmiákat [8]. Ez a válasz azonban szórványosnak tűnik, mivel a refrakter epilepszia kezelésére előírt KD-t betartó 27 gyermek szisztémás elemzése nem mutatott változást a QTc-intervallumban 12 hónap alatt [37]. Mindazonáltal ezek az adatok hangsúlyozzák a gondos betegellenőrzés fontosságát, és talán a monitorozási irányelvek bővítését.

Ketogén étrend és NAFLD emberekben és rágcsálókban

2,5 g/kg, a BioServ F3666 KD nem pótolható, ezért csak 200–300 mg/kg természetes eredetű zsírforrást tartalmaz. A metionintartalom ebben a KD-ben, kazeinből származik, szintén csökken, 2,2 g/kg-ra, míg a metionintartalmú étrend tartalmaz

4 g/kg. A KD-vel táplált egerekben a NAFLD aláírások második potenciális közreműködője a fehérje általános csökkenése: a klasszikus vizsgálatok azt mutatják, hogy -/- egereket tartalmazó étrend súlygyarapodáshoz, csökkent ketózishoz és máj steatosishoz vezet a KD-vel táplált vad típusú kontrollokhoz viszonyítva héten át, összhangban a máj károsodott képességével zsírsavak oxidálására FGF21 hiányában [46]. Valójában a szérum FGF21 koncentrációja megemelkedik a diagnosztizált NAFLD-ben szenvedő betegeknél, az elhízás pedig FGF21-rezisztens állapot [47, 48]. Az Fgf21 mRNS markánsan indukálódik KD-vel vagy WD-vel 12 hétig táplált egerek májában [41 **].

Inzulinrezisztencia és ketogén étrend rágcsálókbanM

Fontos következtetések vonódnak le a KD-vel táplált egerek eddig elvégzett tanulmányaiból. Először is, a KD-vel táplált egerekben a NAFLD aláírások relevanciáját a humán NAFLD patofiziológiája szempontjából még meg kell határozni. Bár érdekes, hogy a megnövekedett IHTG, gyulladás és ER stressz elválaszthatatlan a szisztémás inzulinrezisztenciától, a megállapítások ezen konstellációja nem egyedülálló abban az értelemben, hogy rágcsálók MCD-diétáival figyelték meg, amelyeket szintén kritizáltak az emberi NAFLD. Másodszor, a hypoinsulinemia, az euglykaemia, a glükóz intolerancia és az ITT által fokozott inzulinreakció kombinációja mind arra utal, hogy a hasnyálmirigy β-sejtjeinek glükóz által stimulált inzulinszekréciója rendellenes lehet a KD-vel táplált egerekben. Végül, bár ennek az alacsony fehérjetartalmú, nagyon magas zsírtartalmú, alacsony szénhidráttartalmú étrendnek nincs közvetlen jelentősége az emberek által bevitt makrotáp-eloszlások szempontjából, fontos alapot nyújt a metabolikus válaszok tartományának tisztázásához, amelyek a emberi fiziológia.

Következtetések

A KD-ket egyre nagyobb gyakorisággal írják fel a NAFLD, az elhízás és az idegrendszeri betegségek esetén, és bár jótékony tulajdonságaik vannak, metabolikus hatásuk még nem teljesen ismert, és a betegek válaszai ezekre az étrendekre változatosak lehetnek. A legújabb tanulmányok betekintést nyújtottak a makrotápanyagok tartalmának a máj egészségére gyakorolt hozzájárulásába, és bemutatták a makrotápanyagok osztályának eloszlásának eltolódását. Ezért a rágcsálók és az emberek alacsony szénhidráttartalmú étrendjének jövőbeni tanulmányai során további tényezőket kell figyelembe venni, beleértve az alacsony fehérje-, kolin- és metionintartalom, valamint az étrendi zsírsavak telítettségét és hosszát. A makro- és mikroelem-egyensúly elérése elengedhetetlen a hatékony fogyókúra kialakításához, amelyek elősegítik a fogyást, miközben fenntartják a szisztémás egészséget.

Főbb pontok

Az alacsony szénhidráttartalmú ketogén étrend hatékony fogyás, roham rendellenességek és potenciálisan számos egyéb neurológiai betegség kezelésére

A figyelem középpontjában az alacsony szénhidráttartalmú étrend alkalmazása és azok hatékonysága szerepelt az anyagcsere-betegségek, köztük az elhízás és a NAFLD kezelésében, de a metabolikus válaszokkal való kapcsolatuk meghatározása továbbra is folyamatban van

A ketogén étrenddel táplált egerek végül NAFLD-aláírást és szisztémás glükóz-intoleranciát fejlesztenek ki, de az egész test inzulinra való reagálása nem romlik

Klinikai és rágcsálókkal végzett kutatások sokféle metabolikus választ mutatnak az alacsony szénhidráttartalmú étrendre, hangsúlyozva a makro- és mikroelemek étrendi egyensúlyának metabolikus hatásainak tanulmányozásának fontosságát