Alagille-szindróma

Alagille-szindróma klinikai gondozási program

Az Alagille-szindrómáról

1975-ben egy francia gyermekgyógyász hepatológus először egy kolesztatikus májbetegségben szenvedő gyermekek csoportját írta le, amely más jellemzőket is felmutatott, beleértve a szívproblémákat és a jellegzetes arcvonásokat. Ezt a rendellenességet Alagille-Watson szindrómának, szindrómás epevezeték-hiánynak és arteriohepatikus diszpláziának nevezik, de leggyakrabban Alagille-szindrómának hívják.

Alagille-szindrómát okozó

A Philadelphiai Gyermekkórházban orvosaink és tudósaink jelentős mértékben hozzájárultak az Alagille-szindróma megértéséhez. 1997-ben azonosítottuk az Alagille-szindrómát okozó gént, amely forradalmasította azon képességünket, hogy pontos diagnózist és tanácsadást nyújtsunk a családok számára. Kezdeti felfedezésünk óta több mint 200 beteget tanulmányoztunk, hogy megtudjuk, milyen típusú génváltozások vezetnek a betegséghez és hogyan működik ez a gén. Nemrégiben azonosítottunk egy második gént, amely néhány esetben Alagille-szindrómát okoz.

Ha gyermekénél Alagille-szindrómát diagnosztizáltak, valószínűleg számtalan kérdése van azzal kapcsolatban, mi ez, mi okozza, mire számíthat és hogyan kezelik gyermeke tüneteit. Sok ilyen kérdésre itt próbáltunk választ adni, de ha további információra van szüksége, kérjük, forduljon gyermeke orvosához vagy más egészségügyi szakemberhez - és bátran forduljon hozzánk.

Mi az Alagille-szindróma?

Az Alagille-szindróma - más néven Alagille-Watson-szindróma, szindrómás epevezeték-hiány és arteriohepatikus dysplasia - autoszomális domináns örökletes rendellenesség, amely máj-, szív-, szem- és csontváz-rendellenességekkel, valamint jellegzetes arcvonásokkal jár. AGS-ben szenvedő egyéneknek lehetnek:

Jellegzetes arcvonások

  • Kiemelkedő homlok és hegyes áll (az arc háromszög alakú megjelenést kölcsönöz)
  • Mélyen beállított szemek
  • Egyenes orr

Májproblémák

  • Kolesztázis (az epe kifolyásának leállása a májból)
  • Sárgaság (sárga bőrszín), amelyet a máj okozhat az epe megfelelő feldolgozásában
  • Túl kevés epevezeték (intrahepatikus epevezeték-hiány) látható a májbiopszián

Veleszületett szív (szív) rendellenességek

  • Perifériás pulmonalis stenosis (a pulmonalis artéria szűkülete)
  • Csak mormolás
  • Bármely szív-rendellenesség, bár a hibák jellemzően a szív jobb oldalát érintik (pl. Fallot tetralógiája)

Szem (szem) rendellenességek

  • Hátsó embriotoxon
  • Axenfeld anomáliája

Vese (vese) rendellenességek

  • Vese tubuláris acidózis
  • Strukturális veseelégtelenség

Csontváz rendellenességek

  • Pillangó alakú csigolyák
  • Rövidített interpedikuláris távolság
  • Alacsony termetű

Okoz

Az Alagille-szindrómát túlnyomórészt a 20. kromoszómán található Jagged1 nevű gén változásai okozzák. Az esetek 3-5% -ában a teljes gént törlik (hiányzik) a 20. kromoszóma egy példányából. Az Alagille-szindróma eseteinek többségében változások vagy mutációk a Jagged1 gént alkotó DNS-szekvenciában. Nagyon kis esetekben, kevesebb mint 1 százalékban, egy másik génben, a Notch 2-ben bekövetkező változások Alagille-szindrómát eredményeznek.

Az Alagille-szindrómában szenvedő gyermekek körülbelül egyharmada örökli a Jagged1 változását egy szülőtől. Az esetek fennmaradó kétharmadában a Jagged1 mutáció egy új a gyermekben. Az Alagille-szindróma autoszomális domináns rendellenesség, ami azt jelenti, hogy a Jagged1 génmutációt hordozó személynek 50 százalékos esélye van arra, hogy ezt a mutációt átadja gyermekének.

A Jagged1 mutációjának hatása nagyban változhat. Egyes mutációt öröklő egyéneknél súlyos Alagille-szindróma van, amely szív- és májbetegséggel jár, míg mások csak kisebb megnyilvánulásokat tapasztalnak, például posterior embryotoxont ​​vagy jellegzetes arcvonásokat.

Genetika és Alagille-szindróma

Gének és kromoszómák

A gének, amelyek egy DNS nevű anyagból állnak, a test számára tervrajzot adnak, amely bemutatja, hogyan fejlődjön és működjön. Néha a gének változásai, az úgynevezett mutációk miatt rendellenesen működnek, vagy egyáltalán nem működnek.

A géneket az úgynevezett kromoszómák tartalmazzák, amelyek az egyes sejtek magjában találhatók. 23 kromoszómapárunk van, összesen 46. Huszonkét - 1 és 22 közötti (összesen 44) - párot autoszómának nevezünk. Van egy pár nemi kromoszómánk is, amelyek meghatározzák a nemet. A nőstényeknek két X, míg a férfiaknak egy X és egy Y kromoszómája van.

Minden kromoszómának sok más gén egy példánya van. Mivel kromoszómapárunk van, minden génből két példány áll rendelkezésünkre, egy példány anyánktól és egy apánktól. A petesejt és a spermium sejtek 23 kromoszómát tartalmaznak - vagy minden gén egy példányát. Megtermékenyítéskor a fejlődő magzat minden génből két példányt örököl.

Az öröklés mintái

Bizonyos esetekben, amikor egy gén mutációval rendelkezik és nem működik, a gén második kópiája képes kompenzálni. Ebben az esetben a betegség kialakulásához két rendellenes génpéldányra van szüksége. Azok a személyek, akiknek csak egy kóros példánya van, általában nem mutatják a betegség jeleit. Az ilyen típusú gének mutációi által okozott rendellenességeket autoszomális recesszívnek nevezzük. A cisztás fibrózis, a sarlósejtes vérszegénység és a Tay-Sachs-betegség az így öröklődő állapotok közé tartozik.

Más esetekben, ha a gén egyik példánya rendellenesen működik vagy egyáltalán nem működik, a másik példány nem képes kompenzálni. A mutált gén "dominál" a normálisan működő gén felett, ezért autoszomális dominánsnak nevezik. Ha egy állapot autoszomális domináns, akkor az a személy, aki a mutációt tartalmazó gén egy példányát hordozza, általában annak bizonyos jeleit mutatja. Az Alagille-szindróma autoszomális domináns.

Ha egy személy mutációt hordoz egy autoszomális domináns génben, akkor minden petesejt vagy spermasejt 50% -os eséllyel tartalmazhatja a nem működő gén kópiát és 50% az esélye a gén normális kópiájának tartalmazására. Ez azt jelenti, hogy a terhesség minden terhességben 50 százalékos eséllyel örökli az autoszomális domináns rendellenességet.

Az Alagille-szindróma génjének megtalálása

Mivel az Alagille-szindrómát először az 1960-as évek végén írták le, a tudósok azt gyanították, hogy örökletes állapotról van szó, azon a tényen alapulva, hogy gyakran előfordult családokban. Néhány évvel ezelőtt a kutatók észrevették, hogy az Alagille-szindrómában szenvedő személyeknél néha hiányzik egy darab (úgynevezett törlés) a 20. kromoszómán. Ez a felfedezés azt az ötletet adta nekik, hogy az Alagille-szindrómát okozó gén valószínűleg a 20. kromoszóma DNS hiányzó részén található. Különböző Alagille-szindrómás betegek delécióinak összehasonlításával ezek a kutatók szűkíteni tudták azt a régiót, ahol a gén elhelyezkedhet. Ezután megnézték a különböző géneket, amelyekről tudták, hogy ebben a régióban találhatók.

1997-ben a tudósok elkezdtek tanulmányozni a Jagged1 nevű gént, amelyet a gyümölcslégyekben található hasonló génről neveztek el. Normális esetben a Jagged1 részt vesz a máj, a szív és más szervrendszerek normális fejlődésében. A kutatók megvizsgálták a Jagged1 gén DNS-szekvenciáját az Alagille-szindrómában szenvedőknél, és összehasonlították ugyanannak a szekvenciának nem érintett egyéneknél. Megállapították, hogy az Alagille-szindrómában szenvedőknek mutációi voltak ebben a génben, és az érintett családtagjaik ugyanazt a génváltozást hordozták. Így be tudták bizonyítani, hogy a Jagged1 az Alagille-t okozó gén.

A közelmúltban kis számú Alagille-szindrómás beteget azonosítottak, akiknek mutációja van egy másik Notch2 nevű génben (és nem a Jagged1-ben).

A genetikával és az örökléssel kapcsolatos további információkért keresse fel az Emberi Genetika és Molekuláris Biológia Osztály webhelyét.

Jagged1 génelemzés

A mutációk keresése egy génben hasonlít a könyvben elkövetett elírásra. A gének a fehérjék előállításához használt utasítások. A génben lévő DNS "bázispárokból" áll, amelyeket A, T, G vagy C neveznek. Három bázispár együtt olyan, mint egy szó, amely egy aminosavat kódol, a fehérjék alapvető építőköveit. A test minden fehérje kombinálható más fehérjékkel, és sokféle funkciója lehet. Például a fehérjék alkothatják a sejt szerkezetét, részt vehetnek a sejtek közötti jelátvitelben vagy enzimek lehetnek a normális anyagcseréhez. Minden gént szakaszokra osztanak, például egy könyv fejezeteire, az úgynevezett exonokra. Minden exon között extra DNS van, amelyet intronoknak nevezünk. A Jagged1, az Alagille-szindrómáért felelős gén körülbelül 4000 bázispárból áll, 26 exonban.

Egyes genetikai rendellenességekben minden érintett személynek ugyanaz a génváltozása vagy mutációja. Ezekben az esetekben a labor pontosan tudja a mutációt. De Alagille-szindrómában minden családnak van egy mutációja, amely eltér a többi család mutációjától, bár az azonos családból származó emberek ugyanazt a mutációt mutatják. Ez megnehezíti a szűrést, mert nem tudjuk, hogy a gén hol kezdje el keresni a mutációt. Mint egy könyvben elgépelési hibát kereső lektor, a laboratóriumnak minden exont el kell olvasnia, hogy megnézze, tartalmaz-e mutációt. Néha az első "fejezetben" vagy az exonban szerepel, de néha a gén végén lehet. A teljes génen történő keresés sok időt vehet igénybe.

A legtöbb esetben a tudósok a Jagged1 gént laboratóriumban tanulmányozzák, vérmintából kivonva a DNS-t. A jelenlegi technikák képesek azonosítani a Jagged1 mutációt az Alagille-szindrómában szenvedő gyermekek körülbelül 70 százalékában. Miután az érintett gyermeknél mutációt azonosítottak, a szülők és más családtagok áteshetnek a hordozó szűrésén.

A születés előtti diagnózist ezután fel lehet ajánlani egy családnak is. A sejteket amniocentézissel vagy chorionus villus mintavétellel gyűjtik össze, és a tudósok tesztelik a magzati DNS-t ezekben a sejtekben. Míg a prenatális diagnózis meghatározhatja, hogy a magzat örökölte-e a mutációt, nem tudja meghatározni, hogy a megnyilvánulások milyen súlyosak.

A mutációs analízis kezdi elérhetővé válni a kereskedelmi klinikai laboratóriumokban. A rendelkezésre álló elemzések típusai eltérnek. Egyes laboratóriumok kezdik biztosítani a teljes génszekvenálást, amelynek kimutatási aránya nagyon magas, de a legdrágább. A Gyermekkórház kutatólaboratóriumában a mutációk kimutatási aránya meghaladja a 90 százalékot (Warthen et al., 2005). Mint minden mutációs tesztnél, az Alagille-szindrómában szenvedő betegeknél sem technikával, sem laboratóriummal nem lehet kimutatni a mutációt.

Diagnózis

Amikor az Alagille-szindrómát kezdetben leírták, a diagnózis megkövetelte, hogy az embernek az ebből következő öt fő kritérium közül legalább három mellett epevezeték-hiánya legyen:

  • Kolesztázis
  • Jellegzetes arcvonások
  • Csigolya rendellenességek
  • A szem rendellenességei
  • Szívhibák

A Jagged1 mint Alagille-szindrómát okozó gén sikeres azonosítása miatt a diagnosztikai kritériumok módosultak. Az elmúlt években felismerték, hogy diagnosztizálható olyan személynél, aki nem rendelkezik az Alagille-szindróma összes klinikai kritériumával, de van egy mutációja a Jagged1-ben. Például egy kevésbé súlyosan érintett családtagot, aki nem felelne meg az AGS klinikai kritériumainak, de akinek ugyanaz a Jagged1 mutációja van, mint egy súlyosan érintett családtagnak, AGS-nek tekintik.

A CHOP kutatólaboratóriumában jelenleg az AGS klinikai kritériumainak megfelelő egyének több mint 90% -ában mutációt lehet azonosítani. Egy kisebbség (