Mit tárhat fel az asztmás és elhízott egyének genetikai háttere: Fontos a β2-adrenerg receptor génpolimorfizmus?

Absztrakt

A felülvizsgálat célja a β2-adrenerg receptor (ADRB2) gén polimorfizmusainak az asztmával és az elhízással való összefüggésének értékelése volt. Az asztma a leggyakoribb gyermekgyulladás. Az asztma prevalenciája, súlyossága és kórházi indexe az utóbbi évtizedekben jelentősen megnőtt. Érdekes módon az asztmát gyakran elhízással diagnosztizálják. A genetikai tényezők elengedhetetlenek mindkét állapot szempontjából, és a pleiotrop gének jelöltjei közül néhány feltételezhetően részt vesz ezen betegségek kialakulásában: ADRB2, D-vitamin-receptor (VDR), leptin (LEP), protein-kináz C-alfa (PRKCA) és tumor nekrózis faktor alfa (TNFα). Az ADRB2-t több populációban tanulmányozták, és több mint 80 polimorfizmust, főleg egy nukleotid polimorfizmust azonosítottak. A nem szinonim Arg16Gly, Gln27Glu és Thr164Ile esetében funkcionális hatásokat mutattak ki. In vivo ezeket a polimorfizmusokat értékelték, hogy meghatározzák az elhízással és az asztmával való összefüggésüket, de az eredmények következetlenek, és a vizsgált populációtól vagy a betegség meghatározásától függenek. Jelenleg csak kevés jelentés írja le az asztma és az elhízás komorbiditásának genetikai hátterét.

Bevezetés

Az elmúlt két évtizedben a légzési és keringési rendellenességek gyakorisága jelentősen megnőtt. Míg az orvosi szakembereknek többnyire sikerült a súlyos fertőző betegségeket kezelni, az életmódbeli változások jelentősen megnövelték az úgynevezett civilizációs rendellenességeket, például az asztmát és az elhízást. Számos epidemiológiai vizsgálat tárta fel a morbiditás párhuzamos növekedését. Ezenfelül tendencia figyelhető meg ezeknek a rendellenességeknek a társbetegségében. Ennek a kapcsolatnak a természetét nem teljesen értik. Az elhízás az asztma ismert rizikófaktora. Ez összefüggésben lehet mind az elhízott egyénekben felszabaduló citokinek gyulladáscsökkentő hatásával, mind pedig elhízott egyéneknél a szellőzés zavart okozó mechanikai hatásokkal. 1

Az elhízás erősen korrelál a szövetek oxidatív stresszével. A zsírszövetben a makrofágok beszivárgása megfelel a hipoxián átesett területnek, ami arra utal, hogy a hipoxia elindítja a sejthalált, ami tovább stimulálja a proinflammatorikus citokinek, például a tumor nekrózis faktor alfa (TNFα) és az IL-6 expresszióját. Később ezek a citokinek a vér által terjednek, és az egész testet a tüdővel és a hörgőkkel együtt érintik. Elhízott egyéneknél a funkcionális maradványkapacitás jelentősen csökken a mellkasfal elasztikus tulajdonságainak változásai miatt. Kis légtömegű légzés tovább növeli a légutak reakciókészségét. A kisméretű légutak lezárása további mechanizmus, amely a szellőzés mechanikai károsodásához vezet. 2,3

Van egy evolúciós alapú hipotézis, miszerint a gyakori rendellenességek, mint például az asztma, a magas vérnyomás és az elhízás, széles körben elterjedtek a populációk között, mivel az érzékenységi allélokat az emberi evolúció során választották ki, és napjainkban a környezeti feltételek és az életmód változása miatt kedvezőtlenné vált. Így hihető, hogy a szelektív minták alapján az ős ADRB2 variánsok előnyösek voltak az energiatárolás, az ascariasis-rezisztencia és az érrendszeri reaktivitás szempontjából. Bizonyíték van arra is, hogy az ADRB2 variánsok kedvezően válogattak az emberre gyakorolt erős szelektív nyomást gyakorló Plasmodium falciparum fertőzésre gyakorolt hatás miatt. 4

A genetikai tényezők elengedhetetlenek mind az asztma, mind az elhízás szempontjából. A családi és ikertanulmányok megerősítették, hogy a testtömeg-index (BMI) az egyének 40–70% -ában örökölhető. 5 Az asztma esetében ezt az arányt hasonlónak találták. 6 Legalább 10 éven át vizsgálták az asztma és az elhízás közös genetikai hátterét, másutt összefoglalva. 7 Az általánosan megosztott gének közül a biológiai szempontból a legvalószínűbbek azok, amelyek pleiotrópok, beleértve a β2-adrenerg receptort (ADRB2), a D-vitamin receptor gént (VDR), a leptint (LEP), a protein-kináz C-alfát (PRKCA) és a tumor nekrózis faktorát. a (TNFa). Az ADRB2-n belül 8–12 polimorfizmust írtak le különféle rendellenességekkel együtt, beleértve nemcsak az asztmát és az elhízást, hanem a magas vérnyomást, 13 autizmust, 14 agyi bénulást, 15 parazitafertőzés iránti fogékonyságot, 16 és a reumás ízületi gyulladást. 17.

Az ADRB2 gén

Az ADRB2-t kódoló gént Kobilka és munkatársai klónozták. 18 és az 5q31-q32 kromoszómára lokalizálódik, amely régió asztmához kapcsolódik. Az ADRB2 egyetlen 2015 nukleotid exonból áll, amely egy 413 aminosav hosszúságú fehérjét kódol. Ez a gén nagymértékben polimorf és az allél prevalenciája különbözik az egyes etnikai csoportok között. Több populációban tanulmányozták, és több mint 80 polimorfizmust azonosítottak. 19,20 Négy ismert egy nukleotid polimorfizmus (SNP) nem szinonim polimorfizmus: Val34Met, Arg16Gly, Gln27Glu és Thr164Ile. Ezen SNP-k közül kettő (Arg16Gly és Gln27Glu) gyakori, kisebb allélfrekvenciákkal (MAF) 40–50% -kal. 21,22 Thr164Ile 1–3% -os MAF esetén fordul elő. A ritkán előforduló Val34Met MAF-értéke kevesebb, mint 1%. 23 A genetikai elemzés azt is kimutatta, hogy a gén 3 'UTR-je változó hosszúságú poli-C ismétlést tartalmaz, amelyet 2 polimorfizmus szakít meg. 19 Felvetődött, hogy ezek a polimorfizmusok felelősek lehetnek a béta-adrenerg terápiára adott változó válaszért. A hosszú hatású béta-agonistával (LABA) és az inhalációs kortikoszteroiddal végzett terápiás klinikai vizsgálat azonban nem mutatott összefüggést ezzel a genotípussal. 24.

Az ADRB2 genetikai polimorfizmusai

Az Arg16Gly és a Gln27Glu a receptor extracelluláris részében elhelyezkedő aminosavakat kódolja. Mindkettő befolyásolja a receptorok in vitro szabályozását és internalizálását. A jelentések szerint a Gly16 allél fokozott agonistával kapcsolatos érzékenységgel, míg a Glu27 allél csökkent downregulációjával társult. 25 Kimutatták, hogy az Ile164 allél kapcsolódik a receptor kötődésének csökkenéséhez, valamint a bazális és epinefrin által stimulált adenil-cikláz aktivitás csökkenéséhez. Kimutatták, hogy az Ile164 izoform 3-4-szer kevésbé reagál az agonista által kiváltott stimulációra. Kimutatták, hogy a gén promoter régiójában 26 Cys19 polimorfizmus kapcsolódik a gén transzkripciójához. A Cys19 hordozók 72% -kal magasabb ADRB2 expressziót mutatnak az adenilil-cikláz fokozott aktivitásával együtt. 27.

Az ADRB2 polimorfizmusok kötési egyensúlyhiányban vannak. Wang és munkatársai tanulmánya szerint 28 a leggyakoribb haplotípusok az Arg19/Gly16/Glu27, Cys19/Gly16/Gln27 és Cys19/Arg16/Gln27. Cagliani et al. Tanulmányában 4 domináns kládot azonosítottak: Gly16/Gln27 Ha, Arg16Gln27 Hb, Arg16Gln27 Hc1 és Gly16/Glu27 Hc2. A HuGE 29 vizsgálat során az Arg16/Gln27 volt a leggyakoribb haplotípus mind a kontroll, mind az asztma csoportban. Drysdale és mtsai. 30-an 12 haplotípust és 5 haplotípus-párot írtak le. Kimutatták, hogy ezek a haplotípusok felelősek a genetikai variabilitásért a vizsgált populáció 90% -ában. Bár ebben a vizsgálatban bármilyen hatást figyeltek meg az egyes polimorfizmusokra, csak a haplotípus elemzés vezetett némi következtetésre.

Az ADRB2 funkciója

Elhízás és ADRB2 polimorfizmusok

Bár becslések szerint a genetika a populáció változékonyságának 40% -át magyarázza az elhízás gyakoriságában, ellentmondásos eredmények állnak rendelkezésre az ADRB2 Arg16 polimorfizmus és az elhízás összefüggésében. Számos tanulmány arról számolt be, hogy a megnövekedett BMI társult az Arg16 izoformhoz, míg más vizsgálatok ellentétes eredményeket tártak fel. Kimutatták, hogy a Glu27 variáns összefügg az elhízással, de az összes eredményt nem sikerült egyértelműen megismételni minden vizsgálatban. 38–40

A Park et al. felmérés szerint 41 serdülő csoportot vizsgáltak az ADRB2 gén polimorfizmusa és az elhízás közötti kapcsolat meghatározására. Ebben a tanulmányban 329 független gyermek vett részt. A szerzők különböző fenotípusokat vettek figyelembe, amelyek összefüggenek az elhízással: BMI,% zsírtartalom, LEP szérumkoncentráció, inzulin koncentráció, szérum glükóz és lipid profil. Három ADRB2 variánst vettek figyelembe: Arg16Gly, Gln27Glu és Thr164Ile. A tanulmány arra a következtetésre jutott, hogy az ADRB2 és az ADRB3 polimorfizmusok a BMI tekintetében a populáció változékonyságának 4,3% -át, illetve 10,1% -át magyarázzák. A génkölcsönhatások figyelembevételével ezek a polimorfizmusok együttesen magyarázzák a 18,3% -os BMI változatosságot. Lima és munkatársai tanulmányában 42 becsülték a Cys19Arg, Gly16Arg, Glu27Gln és a Cys19/Arg16/Gln2, Cys19/Gly16/Gln2, Arg19/Gly16/Glu27 genotípusok gyakoriságát. Pozitív asszociáció tárult fel a Glu27 esetében. Ezen allél hordozói az elhízás mellett csökkent lipolitikus aktivitást mutattak.

Ami egészen érdekes, hogy egy polimorfizmus jelenléte az ADRB2 génben megjósolhatja a fogyás hatását egy fogyókúrás programban. Egy elhízott spanyol nők vizsgálatában csak a Glu27 hordozói részesültek előnyben a fokozott fizikai aktivitásból és a fogyókúrás étrendből. Hasonlóképpen, egy másik felmérés során kölcsönhatást írtak le egy edzés során a zsírtömeg és a hasi zsírosság változásai és az ADRB3 polimorfizmus - Trp64Arg és ADRB2 polimorfizmus - Arg16Gly között. 45 Tsunekawa et al. Tanulmányában 46 szignifikáns különbséget figyeltek meg az ADRB3 Trp64Arg, ADRB2 Arg16Gly és az 1-es fehérje szétkapcsolásának UCP1-3826 A/G (mitokondriális, protonhordozó) és a csípő/derék arány között.

2008-ban metaanalízist végeztek az elhízás kockázatának vizsgálatára az Arg16Gly és a Gln27Glu vonatkozásában. Ez a jelentés 41 vizsgálatot és több mint 20 000 alany genotipizálásának eredményét foglalta össze. Az elhízás kockázata mindkét genotípus vonatkozásában általános elemzésben statisztikailag jelentéktelen volt. Az ezt követő elemzés azonban csak az ázsiai, a csendes-óceáni szigeten és az őshonos dél-amerikai populációkra mutatott statisztikailag szignifikáns összefüggést a 27Glu genotípus és az elhízás között. 47

Korcsoport, az egyes ADRB2 genotípusok (Arg16Gly és Gln27Glu), életkor, nem és faj alapján megosztott csoportokban végzett tanulmányai meglehetősen következetlen eredményeket tártak fel az elhízás, a glükóz-intolerancia, az inzulinrezisztencia és a II-es típusú diabetes mellitus kockázata tekintetében. Lehetséges magyarázat lehet, hogy a kockázat mind a genotípussal, mind a nemi vagy életmódbeli tényezőkkel, például az étrenddel és a fizikai aktivitással összefügg. Prior és mtsai célja. A vizsgálat célja annak a hipotézisnek az értékelése volt, hogy az ADRB2 Arg16Gly-Gln27Glu haplotípus összefügg az elhízás mértékével, a glükóz toleranciával és az inzulinérzékenységgel elhízott posztmenopauzás nőknél. Az adatok összefüggést mutattak a specifikus haplotípusok és az edzés során végzett maximális oxigénfogyasztás, a testösszetétel, valamint a haplotípusok és a glükóz metabolizmus között, amely fennmaradt a fitnesz kontrollja után. Legutóbbi elemzés Lee et al. 49 feltárta az Arg16Gly polimorfizmus lehetséges gén-környezet kölcsönhatását is. Az Arg16 allél dohányzás és túlevés hordozói sokkal inkább elhízottak, mint a nem hordozók.

A ritka Thr164Ile polimorfizmust nemrégiben leírták az elhízás kockázatával, de nem a BMI-vel. 50 Ezek a megállapítások különösen azért fontosak, mert a Thr164Ile polimorfizmusnak mély funkcionális következményei vannak a receptor funkcióira.

Asztma és ADRB2 polimorfizmusok

Az asztmának poligén jellege van a genetikai és a környezeti tényezők közötti kölcsönhatások miatt. Ezenkívül a kezelési válasz változékonysága összefügg a genetikai érzékenységgel. Számos gént írtak le asztmaérzékenységi génekként, azonban nem sok következtetést vontak le, mivel egyetlen lábtagot jeleztek az asztma természetes kórtörténetének előrejelzéséhez vagy a fogékony egyének korai megelőzéséhez. Korai tanulmányok szerint az ADRB2 gén polimorfizmusa összefüggésbe hozható néhány asztma fenotípussal. 21 Az Arg16Gly és a Glu27Gln asszociációk korábbi éveiből 3 metaanalízis is létezik, amelyek megerősítik, hogy ezek a polimorfizmusok önmagukban nem társulnak asztmával, de éjjeli asztmával vagy asztma súlyosságával társulhatnak. 29,52,53 Jelenleg úgy gondolják, hogy az Arg16Gly és a Glu27Gln nem betegségkeltő variánsok, de előre meghatározzák az agonistákra és antagonistákra adott választ. 54,55

Azonban a hipotézisek körüli eredmények következetlenek. Carroll és munkatársai tanulmányában az 56 Gln27 szignifikánsan rövidebb tartózkodással társult az intenzív osztályon, az intenzív osztályon az asztma súlyosbodása miatt, míg az Arg16/Gln27 haplotípus a leghosszabb tartózkodással volt összefüggésben. Manoharan et al. Tanulmányában 57 nem találtak különbséget a BHR-ben mind a polimorfizmusok, mind a haplotípusok tekintetében. Torjussen és munkatársai beszámolójában 58 Arg16Gly derült ki, hogy összefügg a gyermekek tüdőfunkcióival.

A ritka Thr164Ile polimorfizmusról csak kevés tanulmány foglalkozik. In a Hall et al. 65 tanulmányban a szerzők nem tártak fel semmilyen hatást ennek a változatnak az asztma prognosztikai tényezőire és a sípoló fenotípusokra.

Az asztma és az ADRB2 polimorfizmus számos genetikai vizsgálatának ellentmondásos eredményei vannak. Ez a helyzet valószínűleg hamis-pozitív és hamis-negatív asszociációknak köszönhető, nem pedig a népesség hatásától függ. Lényeges probléma a betegség fenotípusának meghatározása. Általában a különböző vizsgálati csoportok különböző definíciókat használtak. Döntő fontosságúnak tűnik új fenotípus kialakítása a további vizsgálatokhoz - az asztma és az elhízás fenotípusa.

Az asztma és az elhízás közös genetikai tényezői

Miért érdemes az ADRB2 polimorfizmust tanulmányozni az asztma és az elhízás fenotípusa kapcsán? Ugyanez a hiba, amely a hörgőtágító kezelésre adott gyengébb válaszhoz vezet, felelős lehet a nem megfelelő lipolízisért és az energiatárolásért, ami mindkét állapotot befolyásolja. Ezenkívül az asztma – elhízás fenotípust súlyos asztma jellemzi. 69 Ugyanez igaz az ADRB2 polimorfizmusok és az asztma súlyossága 70, illetve a tüdőfunkciók 58 összefüggésére is; azonban több mint egyetlen polimorfizmus, egy adott haplotípus meggyőző.

Következtetés

Lehetséges, hogy az ADRB2 gén felelős az asztma és az elhízás társbetegségéért? Valószínűleg nem ilyen egyszerű, és valószínűleg több mint 1 olyan gén létezik, amelynek fontos funkciói vannak az immunológiai és fiziológiai váltakozásokban, amelyek mind az asztmára, mind az elhízásra jellemzőek. Hogyan kell tanulmányozni ezt a kapcsolatot? A GWAS feltárt néhány új megállapítást, de az azonosított gének valószínűleg finom hatásokkal bírnak. 71–74

Az ADRB2 génben az elhízással és az asztmával potenciálisan összefüggő polimorfizmusok közé tartozik az Arg16Gly és a Glu27Gln, és valószínűleg bizonyos mértékig a Thr164Ile is. Az ADRB2 pleiotróp jellege miatt jó jelölt az ilyen szövetségre. Megállapított szerepe van mindkét feltétel külön-külön kialakításában is. Úgy tűnik, hogy a mögöttes mechanizmus mind a tüdőfunkció váltakozásaitól, mind az ADRB2-vel összefüggő metabolikus hatástól függ. Összekapcsolható azonban a leukociták ADRB2 expressziójával kapcsolatos immunológiai funkciókkal is. Valószínűnek tűnik az is, hogy egy specifikus ADRB2 haplotípust választottak ki az evolúció során, és az életmódbeli változások miatt kedvezőtlenné vált. Csak 2 tanulmány készült az ADRB2 és az asztma – elhízás fenotípus (eset-kontroll és GWAS) összefüggéséről. Mindkettő nem mutatott összefüggést az ADRB2 genotípusokkal. Az egyszerű magyarázat lehet, hogy nem tartalmazza a gén-környezet kölcsönhatásokat az elemzésben. A környezeti tényezők, mint például az étrend és a testmozgás, a legfontosabbaknak tűnnek, de a dohányfüstnek és az ipari szennyező anyagoknak való kitettség releváns az ADRB2 polimorfizmusok által jelentett kockázat szempontjából is, ami ezeket a tényezőket ígéretesvé teszi a jövőbeli kutatások szempontjából.

Elismerés

Ezt a tanulmányt az „Európai Wroclawi Orvostudományi Egyetem Fejlesztési Programja” keretében az Európai Szociális Alapból, az emberi tőkéből, a nemzeti kohéziós stratégiából finanszírozott kutatási ösztöndíj (UDA-POKL.04.01.01-00-010/08-01 sz. Szerződés) finanszírozta. ”