Antipszichotikával társult elhízás kezelése GLP-1 receptor agonistával - protokoll az an

Ez az első randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak vizsgálat, amelyben egy glükagon-szerű peptid-1 receptor agonista hatását vizsgálták testtömegre, metabolikus, fiziológiai, pszichopatológiai és kognitív mérésekre, valamint strukturális és funkcionális agyi MRI-re skizofréniás betegeknél. antipszichotikával társuló elhízással.

A tanulmány statisztikailag alkalmas arra, hogy következtetjen az elsődleges végpontra (testtömeg-változás), de lehet, hogy statisztikailag alulteljesít a másodlagos végpontokról.

A résztvevőket gyakori próbalátogatásokkal széles körben figyelemmel kísérik és megvizsgálják.

A beavatkozás hossza legfeljebb 4 hónap lehet, és a kezelés lehetséges hosszú távú hatásait nem lehet extrapolálni a vizsgálatból.

Bevezetés

A mentális betegségek antipszichotikus gyógyszerekkel történő kezelése a diszmetabolizmus kialakulásával jár együtt, beleértve az elhízást és a 2-es típusú cukorbetegséget, a szív- és érrendszeri betegségeket és a korai halált. 1–4 Az antipszichotikával társuló elhízás elleni jelenlegi beavatkozások hatása korlátozott. 1, 3, 5– Az elhízást a kardiovaszkuláris morbiditás és mortalitás kialakulásának legfontosabb kockázati tényezőjeként tartják számon.8, 9 Az antipszichotikával összefüggő elhízás elleni hatékony és tartós beavatkozások nagyon indokoltak.

A glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) a bél nyálkahártyájában szintetizált bélhormon. A GLP-1 étkezés után szekretálódik a keringésbe, és periférián és központilag egyaránt hat. A hasnyálmirigyben a GLP-1 alapvető szerepet játszik a glükóz homeosztázisában azáltal, hogy stimulálja az inzulin szekrécióját és gátolja a glükagon szekrécióját. Az inzulininotróp és a glukagonosztatikus hatás glükózfüggő, vagyis csak akkor érhető el, ha a plazma glükózszintje meghaladja a 4–5 mM-t. 11 Ezenkívül a GLP-1 lassítja a gyomor kiürülését, és gátolja az étvágyat, az éhséget és az ételt. Ezeket a cselekedeteket valószínűleg az agy perifériás GLP-1 és GLP-1 receptorai közvetítik

A GLP-1 receptor agonisták a natív GLP-1 hatását utánzó gyógyszerek csoportját alkotják, és a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére használják őket. A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a GLP-1 receptor agonisták vércukorszint-csökkentő hatása mellett egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy elősegítik a fogyást elhízott, cukorbetegségben szenvedő és cukorbetegeknél.

Nemrégiben a GLP-1 receptor agonista terápiát javasoltuk skizofréniában és elhízásban szenvedő betegek lehetséges kezelési stratégiájaként.10 Egy későbbi esettanulmányban bemutattuk az első klinikai bizonyítékot ennek az ötletnek az alátámasztására. Skizofréniában és elhízásban szenvedő betegeknél a GLP-1 receptor agonista kezelés központi hatásai várhatók: a preklinikai adatok arra utalnak, hogy a GLP-1 receptor agonista kezelés potenciálisan procognitív hatással van a memóriahiányra.15, 16 Egyéb preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a GLP-1 receptor agonizmus neuroprotektív hatásokkal bír, különösen a hippocampusban. Végül egyetlen fotonemissziós CT képalkotás alkalmazásával kimutatták, hogy a frontális kéregben az agyi véráramlás (CBF) negatívan kapcsolódik a nem pszichiátriai elhízásban szenvedő betegek megnövekedett testtömegéhez. 20 Érdekes módon a frontális CBF normál testsúlyú betegeknél is sérül. skizofréniával. Ezért a frontális CBF, a GLP-1 receptor agonista kezelés és a testtömeg változásai közötti összefüggések feltárására is törekszünk.

Ez a vizsgálati protokoll leírja az első vizsgálatot, amely egy GLP-1 receptor agonista (heti egyszeri exenatid) testtömegre gyakorolt hatását vizsgálja skizofréniában és antipszichotikával összefüggő elhízásban szenvedő betegeknél. A másodlagos végpontok magukban foglalják az agy metabolikus, fiziológiai és kardiovaszkuláris hatásait és MRI-jét, valamint pszichopatológiai és kognitív intézkedéseket.

Módszerek és elemzés

A vizsgálat megtervezése, befogadás, randomizálás és vakítás

Egy héttel a kísérleti gyógyszer beadása után és az utóvizsgálatok sikeres befejezése után a kipróbálási részvétel megszűnik. A vizsgálat folyamatábráját az 1. ábra mutatja.

A TAO vizsgálat folyamatábrája. Minden kezelési csoportban 20 résztvevőnek 3 hónapos beavatkozás után kell elvégeznie a nyomonkövetési vizsgálatokat. A CONSORT nyilatkozat után kiigazítva.37

Vizsgálati populáció

A betegeket a dániai Koppenhága Fővárosi Régió pszichiátriai járóbeteg-és fekvőbeteg-klinikájáról toborozzák. A fő kutató megvizsgálja a beteg beutalóit, hogy megbizonyosodjon arról, hogy a befogadási és kizárási kritériumok teljesülnek (1. háttérmagyarázat). Kétség esetén a vezető kutató a végső felvétel vagy kizárás előtt bevonja a próba szponzorát. A szűrés után azokat a betegeket felveszik, megvizsgálják (alapvizsgálatok) és végül randomizálják. Az egyes betegadatokat az egyes résztvevők tanulmányozása során elért előrehaladásnak megfelelően kell benyújtani, és a megfelelő kategóriákba kell csoportosítani az 1. ábra szerint.

1. rovat

Diagnózis a skizofrénia spektrumban (Betegségek Nemzetközi Osztályozása (ICD) -10: F20.x, F25.x)

Jelenlegi és változatlan antipszichotikus kezelés legalább 3 hónapig

Testtömeg-index ≥30 kg/m 2

Glikált hemoglobin (HbA1c) Tekintse meg ezt a táblázatot:

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése

Összefoglalja a négy próbalátogatáson tervezett vizsgálatokat: kiindulási, 1 hét, 4 hét és utánkövetés

Közbelépés

A betegeket az alapvizsgálatok befejezése után randomizálják. Minden résztvevő a gyógyszer beadása előtt információt kap a lehetséges káros hatásokról. Kísérleti gyógyszert, heti egyszeri 2 mg exenatidot (fix dózis) vagy placebót szubkután injekcióként adnak be a vakok nélküli személyzet a vizsgálat során. Az első két adagot a kórházban (Pszichiátriai Központ Glostrup) adják be. A próba betartásának maximalizálása érdekében a kísérleti személyzet a későbbi próbagyógyszert a beteg otthonában fogja beadni. Valamennyi próbalátogatás során klinikai vizsgálatot végeznek, és rögzítik az esetleges mellékhatásokat, beleértve a hipoglikémiát is. Ha egy résztvevőnél cukorbetegség alakul ki a beavatkozás során, a résztvevőt kizárják a vizsgálatból, és egy cukorbeteg ambulanciára utalják.

Kockázatok, mellékhatások és lehetséges előnyök

A jelen kísérletben a kísérleti eljárásokban való részvétellel kapcsolatos kockázat minimális. A vérmintákat aszeptikus körülmények között veszik. A teljes vizsgálat során körülbelül 250 ml vért veszünk és elemezünk (2. táblázat). Az MRI nem jár semmilyen ismert egészségügyi kockázattal. Az enyhe-közepes gyomor-bélrendszeri (hányinger, hányás és hasmenés 10–15% -ban) mellékhatások gyakoriak, de átmenetiek a heti egyszeri exenatid kezelés során. Az exenatid ritkábban okoz fejfájást. A betegek hasi fájdalmat, csökkent étvágyat, fáradtságot, lázat, szédülést és felső légúti fertőzést tapasztalhatnak, azonban ritkábban. Nem gyakori mellékhatások a köszvény, a pajzsmirigy adenoma és az angioödéma. Az exenatid injekciója kicsi haematomát okozhat az injekció beadásának helyén, és átmeneti, regionális bőrpírt vagy göböt okozhat (a bőr ártalmatlan beszivárgása, amely általában 4 héten belül eltűnik).

A próba látogatások során gyűjtött biokémia (éhomi vérminták): kiindulás, 4 hét és utánkövetés.

Eredménymérők és elemzési módszerek

Elsődleges végpont

Az elsődleges végpont a testsúlycsökkenés heti egyszeri 3 hónapos exenatid-kezelés után. A kiindulási 1 hetes, 1 hónapos és 3 hónapos próba látogatások során az összes nemkívánatos eseményt regisztrálják, és a testtömeget feljegyzik az engedélyezett és kalibrált súlymérlegeken (Detecto 750 bíboros, 203 East Daugherty, Webb City, Missouri, USA ). A résztvevőket cipők és felsőruházat nélkül, böjt állapotban mérik. A testtömeget protokollanalízisenként számolják be, így csak azokat a résztvevőket veszik figyelembe, akik minimum 12 hetes beavatkozást végeznek. Minden nemkívánatos eseményt jelenteni kell az illetékes hatóságoknak.

Másodlagos végpontok

A testösszetétel (a teljes zsírtömeg és a zsírmentes tömeg, valamint a csomagtartóban való eloszlásuk) értékeléséhez egy Lunar Prodigy egész test szkennert (GE Medical Systems, Madison, Wisconsin, USA) fogunk használni az Encore V.14.1 szoftverrel együtt. felső és alsó végtagok).

Philips Achieva 3.0 T teljes testű MRI szkennert (Philips Healthcare, Best, Hollandia) használunk, 32 csatornás SENSE fejtekerccsel (Invivo, Orlando, Florida, USA). Az MRI-specifikus strukturális szekvenciák (T1 és T2 súlyozott) és a folyadék gyengített inverziójának helyreállítását egy radiológus végzi és értékeli a lehetséges patológia szempontjából. Ezenkívül diffúziós tenzor képalkotást, az artériás régiók kvantitatív STAR jelölését (QUASAR) és pszeudo-folytonos artériás spin jelöléses méréseket hajtanak végre a fehérállomány traktusainak és a CBF integritásának mérése érdekében.

Ezeknek a fiziológiai adatoknak a segítségével megvizsgálják a lehetséges neuroprotektív hatásokat és a CBF változását. Ezek a változások összefüggésben lesznek a globális kognitív teljesítmény lehetséges javulásával, elsősorban a hippocampus, a prefrontális kéreg és a hipotalamusz érdekeltségi körzeteként. Meg kell vizsgálni a striatumban bekövetkező lehetséges volumetrikus változások és az extrapiramidális tünetek csökkenésének kapcsolatát. Az MRI időtartama körülbelül 50 perc lesz.

Végül a potenciális fogyás és a másodlagos anyagcsere-paraméterek bármilyen javulása (amelyet exenatid indukál) közötti összefüggések összefüggenek például a betegek szubjektív életminőségének és/vagy pszichopatológiájának esetleges javulásával.

Adatelemzés

A demográfiai változásokat és a klinikai jellemzőket a kategorikus adatok gyakoriságával (százalékkal), a normál eloszlású átlagértékekkel (SD-kkel), a többi folytonos változók mediánjaival (tartományt) kell mérni. A kiindulási ponttól a követésig tartó változásokat minden résztvevő, valamint az exenatid és a placebo karok esetében külön-külön elemezzük. Az elsődleges eredmény a testtömeg-változás az exenatid csoportban a placebo csoporthoz képest 3 hónapos kezelés után. A súlyváltozások korrelálnak a különféle változókkal, például az életkorral, a nemmel, a kiindulási testtömeggel, az elhízás időtartamával, az antipszichotikus gyógyszer típusával és az agy szerkezetének változásával. A CBF változásai korrelálnak például a megismerés, a szubjektív életminőség és az antipszichotikus gyógyszerek extrapiramidális mellékhatásainak változásával.

Teljesítményszámítás

Feltételezzük, hogy az exenatid kar 2,5 kg (± 2,5 kg) súlycsökkenés, míg a placebo kar 0 kg (± 2,5 kg) súlycsökkenés, amely Drucker és mtsai alapján 1,2 SD-t észlelt hatásméretet (Cohen d) eredményez. 32 A priori Student t tesztben (kétoldalas), amelynek az α szignifikanciaszintje 0,05 és a kívánt teljesítmény (1 α) 80%, azt mutatják, hogy mindkét karban 16 beteg elegendő ennek a hipotézisnek a tesztelésére. Legalább 20 beteget vonunk be mindkét karba, hogy biztosítsuk az elsődleges végpont erejét (> 80%) és növeljük a másodlagos elemzések erejét. A két csoport közötti variancia homogenitását a Levene-teszt segítségével értékeljük. A paraméteres adatokat paraméteres teszteléssel értékelik. A nem normálisan elosztott vagy egyenlőtlen eltéréseket mutató adatokat részesítik előnyben. Fisher vagy χ 2 pontos tesztet használunk a kategorikus adatok csoportos összehasonlítására. Az I. típusú hibaarány szabályozására a Benjamini-Hochberg eljárást alkalmazzák.

Etika és terjesztés

Ez a kutató által kezdeményezett, randomizált, placebo-kontrollos vizsgálat az exenatid hetente egyszeri hatását vizsgálja a skizofrénia populációban fontos különböző metabolikus paraméterekre. Minden páciens a részvétel előtt szóbeli és írásbeli információkat kap a vizsgálatról, és a részvételhez szóbeli és írásbeli beleegyezés szükséges. Minden fogamzóképes női résztvevőt terhességi vizsgálatnak vetnek alá (a humán koriongonadotropin vizeletben történő mérése), és az antikonceptív kezelés biztosítása a vizsgálat teljes időtartama alatt kötelező lesz. A résztvevők személyes integritását és magánéletét a dán egészségügyi törvény védi. A tanulmány a Helsinki II. Nyilatkozat és a jelenlegi GCP elvek (ICH-GCP) szerint készül.

Az antipszichotikával összefüggő elhízás nagy és megoldatlan klinikai probléma, mivel szoros összefüggésben áll a skizofréniában és más mentális betegségekben szenvedő betegek fokozott kardiovaszkuláris morbiditásával és idő előtti halálával. 2, 4, 33, 34 hanyatlás és rossz életminőség.1, 35 Az antipszichotikumokhoz kapcsolódó elhízás elleni mai beavatkozások nem segítik elő a kielégítő és tartós fogyást. 7, 36

A TAO-tanulmány bizonyítékot szolgáltathat a GLP-1 receptor agonista kezelés súlycsökkentő tulajdonságaira antipszichotikával társuló elhízásban szenvedő betegeknél. Ezenkívül feloldhatjuk a neuroprotektív és a prokognitív hatásokat is, amelyek előnyökkel járhatnak és javíthatják a skizofréniában szenvedő betegek működésének globális szintjét. Így tanulmányunk eredményének közvetlen klinikai következményei lehetnek az antipszichotikumokkal társult elhízás jövőbeli kezelésére.

A vizsgálat pozitív, negatív és meggyőző eredményeit nemzeti és nemzetközi tudományos találkozókon mutatják be. A tudományos kéziratokat a CONSORT 2010 nyilatkozatnak megfelelően írják, és szakértői véleményezésű folyóiratokhoz nyújtják be.