Aromatáz inhibitorok férfiaknál: hatások és terápiás lehetőségek

Willem de Ronde

1 Belgyógyászati Klinika, Kennemer Gasthuis, P.O. Box 417, 2000 AK Haarlem, Hollandia

Frank H de Jong

2 Belgyógyászati Klinika, Erasmus Egyetem Orvosi Központ, P.O. Box 2040, 3000 CA, Rotterdam, Hollandia

Absztrakt

Az aromatáz-inhibitorok hatékonyan késleltetik a fiúk epifizikai érését és javítják a tesztoszteronszintet a felnőtt férfiaknál. Ezért aromatáz-gátlók alkalmazhatók a gonadotropin-független koraszülött pubertás, idiopátiás alacsony testalkatú és alkotmányos késleltetésű fiúk felnőtt magasságának növelésére. Az aromatáz-gátlók hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát azonban még nem igazolták hímeknél, ezért rutinszerű alkalmazásuk még nem ajánlott.

Háttér

Az ösztrogének metabolizmusa férfiaknál

Az aromatáz, más néven ösztrogénszintetáz, az ösztrogén bioszintézisének kulcsfontosságú enzime. Az ösztrogént termelő sejt endoplazmatikus retikulumában lokalizált enzimet a CYP19A1 gén kódolja. Ez a gén a CYP géncsalád tagja, az endogén és exogén anyagok hidroxilezésében aktív enzimek osztályát kódolja. A CYP19A1 gén a 15. kromoszómában lokalizálódik, és kilenc exont tartalmaz; a transzláció kezdő kodonja a 2. exonon található. Az aromatáz gén transzkripcióját számos szövet-specifikus promoter szabályozza. Ezek a promóterek különböző hormonok és növekedési faktorok, például gonadotropinok (gonadal promóter II) és interleukin-6, interleukin-11 és tumor nekrózis faktor-a (adipóz/csont promoter I.4; áttekintéshez lásd [5]) hatására vannak. . Az aromatáz aktivitást nemcsak az ivarmirigyekben és a placentában, hanem az agyban [6], a zsírszövetben [7,8], az izmokban [9], a hajban [10], a csontokban [11] és az érszövetekben [12] is kimutatták.

Az ösztradiol a legerősebb ösztrogén, amely a szervezetben termelődik. Tesztoszteronból vagy ösztronból szintetizálódik aromatáz vagy 17β-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz révén. Becslések szerint az emberi ösztradiol teljes termelési sebessége 35-45 μg (0,130-0,165 μmol) naponta, amelynek körülbelül 20% -át közvetlenül a herék termelik [13,14]. A keringő ösztradiol nagyjából 60% -a közvetlen hereváladékból vagy here androgének átalakulásából származik. A fennmaradó frakció a mellékvese androgének perifériás konverziójából származik [15]. A férfiak átlagos ösztradiol-plazmakoncentrációja csak az átlagos plazma tesztoszteron-koncentráció 1/200-a [16], és összehasonlítható a nőknél a menstruációs ciklus korai follikuláris fázisában talált ösztradiol-szinttel.

Az aromatáz-hiány és -felesleg fenotípusa

A mai napig nyolc aromatázhiányos férfit írtak le: hét felnőttet [17–23] és egy újszülöttet [24]. Ezekben a hímekben az ösztradiolszint rendkívül alacsony volt. Valamennyi felnőtt aromatázhiányos férfi figyelemreméltóan alacsony csonttömeggel és fuzionálatlan epifízissel rendelkezett, ami felnőttkori lineáris növekedéshez és az átlag feletti testhosszhoz vezetett. A herék mérete ezeknél a férfiaknál a mikro- és a makro-orchidizmus között mozgott, és a plazma tesztoszteronszint nagyjából a herék méretének megfelelően változott. A luteinizáló hormon (LH) szintje normális vagy emelkedett volt. Négy férfi meddő volt, egy fiatalabb férfiban nem írták le a termékenységet. Két aromatázhiányos férfinak volt egy testvére, aki a normális aromatáz genotípus ellenére is meddőségben szenvedett, ami összefüggéstelen második állapotra utal. Miután ösztradiollal kezelték, az epifízisek bezárultak, a BMD növekedett és a lipidprofil zavarai javultak a legtöbb ilyen betegnél.

Másrészt több, főleg családi állapotban előforduló aromatázfeleslegről számoltak be. A klinikai kép gynecomastia-ból, felgyorsult növekedésből és a túlzott perifériás ösztrogénszintézis miatti idő előtti érésből áll. Stratakis és mtsai. [25] olyan családot írt le, amelyben aromatáz-túlzott szindróma volt, és amelyben a szindrómát az alternatív első exon nem megfelelően magas expressziója okozta. Shozu és mtsai. [26] egy apát és fiát, valamint egy rokon rokon beteget írtak le aromatáz-feleslegről, amelyet kromoszóma-átrendeződés okozott, és amelyek az aromatáz-gént kriptikus promoterek mellé helyezték. Ennek eredményeként nem megfelelő mennyiségű aromatáz expresszálódott az érintett alanyok zsírszövetében.

Ezek az esettanulmányok bemutatják az ösztrogének fontos hozzájárulását a férfiak egészségéhez, és meghatározzák az aromatáz gátló kezelés lehetséges indikációit és kockázatait férfiaknál. Aromatáz inhibitorok alkalmazhatók gynecomastia kezelésére vagy megelőzésére. Használhatók a gonadotropin szekréciójának fokozására és ezáltal a Leydig és Sertoli sejtek működésének stimulálására. Aromatáz-gátlók alkalmazhatók az epifízis bezáródásának megakadályozására vagy késleltetésére, és ezáltal a felnőtt magasság növelésére. Az aromatáz-gátlás egyik fő aggodalma a csont mineralizációjára gyakorolt lehetséges káros hatás.

Aromatáz inhibitorok

Az aromatáz gátlásának hatása a luteinizáló hormon felszabadulására és a tesztoszteron termelésére

Az aromatáz gátlásának hatása elhízott férfiaknál

A perifériás androgén aromatizáció fokozott a megnövekedett testtömeg-indexű alanyokban [40]. A tömegesen elhízott férfiaknál az ösztradiol plazmakoncentrációja és a tesztoszteron koncentrációja jelentősen megemelkedett [41]. Három kicsi vizsgálatban letroszt vagy testolaktont adtak be betegesen elhízott férfiaknak tesztoszteronszintjük javítása érdekében [42–44]. A kezelés a tesztoszteronszint normalizálódását eredményezte minden alanyban, az eredetileg megnövekedett ösztradiolszint egyidejű elnyomásával. Az ösztradiol/tesztoszteron aránynak ez a normalizálása előnyös lehet, mivel a tesztoszteron elnyomja az ösztrogén receptor β expresszióját, amely önmagában, magas ösztradiol szint jelenlétében képes elnyomni a GLUT-4 expresszióját., ami inzulinérzékenységhez vezet [45]. Esettanulmány egy kórosan elhízott, terméketlen férfit ír le, aki hasonló anasztrozollal végzett kezelést követően az agyalapi mirigy-here normalizált normalizálódását, a spermatogenezist és a termékenységet mutatta [46]. A tesztoszteronszint azonban javul a fogyásnál is [47], amely az elhízott, alacsony tesztoszteronszinttel rendelkező vagy anélkül élő férfiak választása.

Az aromatáz gátlásának hatása a follikulusstimuláló hormon felszabadulására és a spermatogenezisre

Az aromatáz gátlásának hatása a csontanyagcserére és az epiphysialis záródásra

Az ösztrogének elengedhetetlenek a fiúk epifizikai éréséhez. Aromatáz inhibitorok tehát alkalmazhatók az ösztradiol szintjének csökkentésére és ezáltal az epifizikus érés lassítására. Ez a megközelítés sikeresnek bizonyult ritka körülmények között, mint például az aromatáz-felesleges szindróma [25] és a Peutz-Jeghers-szindrómás fiúk Sertoli-sejtdaganatai miatt magas ösztrogénszintje [55]. Azoknál a fiúknál, akiknél az LH-receptor aktiváló mutációi, más néven testotoxicosis miatt családi koraszülött pubertáskorúak, az antiandrogénnel és aromatáz inhibitorral kombinált kezelés a csontra gyakorolt hatások megelőzése érdekében a választott kezelés. Egy korábbi vizsgálatban a spironolakton és a tesztolakton kombinációja hatékonynak bizonyult [56], míg a későbbi vizsgálatokban a bikalutamid és az anasztrozol kombinációját alkalmazták [57-59].

Az aromatáz gátlást idiopátiás, alacsony termetű fiúknál is vizsgálták. A vizsgálat kezdetén átlagosan 11 éves fiúkat napi egyszeri 2,5 mg letrozollal vagy 2 évig placebóval kezelték [60]. A letozol-kezelés a gonadotropinok és a tesztoszteron magasabb plazmaszintjével járt együtt azokban a fiúkban, akik pubertásba estek a vizsgálat során. Ennek ellenére a letrozollal kezelt csoportban a plazma ösztradiolszint többnyire alacsonyabb volt. Mindkét csoport hasonló növekedési sebességet mutatott, de a csontkor jelentősen lassabban haladt a letrozol csoportban, ami 5,9 cm-es növekedést eredményezett az előre jelzett felnőtt magasságban. Az a tény, hogy a növekedési sebességet nem befolyásolta, figyelemre méltó a megfigyelés fényében, miszerint a tesztoszteron és az anasztrozol kombinációjával kezelt felnőtt férfiaknál a GH szekretagógokra adott válaszok kisebbek voltak, mint a tesztoszteron és a placebo kombinációjával kezelt férfiaknál; a GH és az IGF-1 koncentráció pozitívan korrelált az ösztradiol szinttel [61]. Azoknál a letrozollal kezelt fiúknál is, akiknél a kezelés a pubertás elején kezdődött, az IGF-I szint alacsonyabb volt, mint a placebóval kezelt kontrolloknál [62]. A várakozásoknak megfelelően a GH-val és az anasztrozollal kezelt GH-hiányos fiúk nagyobb magasság növekedést mutattak, mint a csak GH-val kezelt kontrolljaik [63].

Azok a fiúk, akiknek alkotmányos késése a pubertással jár, jellemzően kicsi az életkoruk miatt, és a felnőttek végső magassága gyakran az alacsony normális tartományba esik. Ezeket a fiúkat androgénekkel kezelhetik a pubertás kiváltására. Bár a tesztoszteron növekedési sebességet indukál, a tesztoszteronból ízesített ösztrogének felgyorsítják az epifízis érését és emiatt tovább csökkentik a felnőttek magasságát. A tesztoszteron és a letrozol kombinációját ezért olyan fiúkban tesztelték, akiknél a pubertás alkotmányos késéssel történt. Ez a kombinációs kezelés hatékonyan megnövelte a növekedési sebességet, de az epifízis érése lassabb volt a letrozollal kezelt csoportban, ami az előre jelzett felnőtt magasság jelentős növekedéséhez vezetett [64,65].

Az aromatáz gátlásának hatása a férfi mellre

Aromata-gátlókat széles körben írják fel hormon-reagáló emlő karcinóma esetén posztmenopauzás nőknél. Köztudott, hogy az aromatáz gátlás a tumor ösztrogén koncentrációjának drámai csökkenését eredményezi [66]. Mivel a férfiaknál a gynecomastia feltehetően az androgén és az ösztrogén hatásának egyensúlyhiányából adódik, az aromatáz gátlást a fiúk gynecomastia kezelésére tesztelték. Az anasztrozollal végzett napi 6 hónapos kezelés azonban nem eredményezett szignifikáns javulást a placebóhoz képest [67]. Ez összhangban van egy nemrégiben készült áttekintésben [68] összefoglalt adatokkal, amelyek számos megfigyelési tanulmányban hasonló reakciókat írnak le a placebóra, a tamoxifenre és az anasztrozolra. Az anasztrozolt egy prosztatarákos betegcsoportban is tanulmányozták, amelyet bikalutamiddal, androgén antagonistával kezeltek. A napi 1 mg-os adag enyhén hatékonynak tűnt a gynecomastia megjelenése ellen. A tamoxifen azonban sokkal hatékonyabb volt a gynecomastia megelőzésében ezeknél a férfiaknál [69,70]. Ezen kiábrándító eredmények miatt az aromatáz gátlók nem ajánlottak első vonalbeli kezelésként a férfiak gynecomastia kezelésében.

A hím emlődaganatok aromatáz gátlókkal történő kezelésére vonatkozó adatok kevések, és azt jelzik, hogy ez a kezelési mód valószínűleg nem lesz sikeres a megnövekedett tesztoszteronszint nem kívánt hatása miatt, ami lehetetlenné teszi a posztmenopauzás nőknél elért alacsony ösztradiolszint elérését e kezelés után. [71]. A növekedés megakadályozása érdekében a GnRH analóggal való kombináció sem hozott jótékony eredményt [72].

Az aromatáz-gátlók biztonsága és aggodalmai férfiaknál

Következtetés

Versenyző érdekek

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő érdekeik.

A szerzők hozzájárulása

A WDR írta a kézirat eredeti változatát. Az FHDJ kibővítette a szöveget újabb megfigyelésekkel és következtetésekkel. Mindkét szerző elolvasta és jóváhagyta a végleges kéziratot.