Az alacsony kalóriatartalmú étrend fokozza a bél regenerálódását a sérülés után

A drámai kalóriakorlátozás, az étrend, amelyet a normál kalóriatartalom 40% -ával csökkentenek, állatkísérletekben már régóta meghosszabbítják az egészségi állapotot, a betegségektől mentes öregedés időtartamát, sőt a vizsgált állatfajok többségénél meghosszabbítják az élettartamot. További kutatások kimutatták, hogy a korlátozott kalóriatartalmú étrenddel táplált állatok a sérülés után számos szövetet is jobban képesek regenerálni.

Felmerült az a kérdés, hogy miként közvetítik ezeket az előnyöket. Egy új tanulmány, amelyet a Pennsylvaniai Egyetem kutatói vezettek, meghatározza azt a sejtet, amely felelős a javított regenerációs képességekért a belekben. A tudósok munkája szerint, ha egy korlátozott kalóriatartalmú egér sugárzásnak van kitéve, a belekben egy bizonyos típusú őssejt, amely tartalék őssejtként ismert, túlélheti és gyorsan újjáépítheti a bélszöveteket. Az eredmények összhangban vannak az onkológusok megfigyeléseivel, miszerint a kemoterápiát megelőző rövid távú éhezés enyhítheti a gasztrointesztinális pusztulás súlyosságát.

"A történet erkölcse az, hogy határozottan nem akar egy csomó sajtburgert megenni, mielőtt kemoterápiát vagy sugárzást kap" - mondta Christopher Lengner, a Penn Állatorvos-tudományi Karának egyetemi docense. "Munkánk arra hívja fel a figyelmet, hogy az őssejteket tartalékolják kritikus szereplőként a bél-szövet regeneráció előnyeinek átadásában az ilyen típusú sértések után."

Lengner együttműködött a vezető íróval, Maryam Yousefival, a Penn Medicine sejt- és molekuláris biológiai programjának végzős hallgatójával és a Howard Hughes Orvosi Intézet nemzetközi hallgatói munkatársával, valamint a Penn és a Kínai Mezőgazdasági Egyetem más kollégáival. Munkájuk a Stem Cell Reports folyóiratban jelenik meg.

Évek óta tartó kutatások bebizonyították, hogy a korlátozott kalóriatartalmú étrenden való tartás, bár látszólag kellemetlen, növelheti az egészséges élettartamot, csökkentve a szívroham, a cukorbetegség és más, az életkorral kapcsolatos állapotok kockázatát. Más, újabb munka kimutatta, hogy a korlátozott kalóriatartalmú állatok a sérülést követően hatékonyabban regenerálják a szöveteket.

"A kalória-korlátozás jótékony hatása ezen a ponton még nem igazán vitatható; ez teljesen világos" - mondta Lengner. "De mindenféle kérdés merül fel a sejtek és a molekulák alapjaival kapcsolatban ezeknek az előnyöknek."

Az egyik elmélet szerint a kalória-korlátozás lelassítja az életkorral összefüggő degenerációt és hatékonyabb szöveti működést tesz lehetővé azáltal, hogy befolyásolja a felnőtt őssejtek integritását és aktivitását, a prekurzor sejteket, amelyek meghatározott szövetekben laknak, és előidézik az adott szövetet alkotó sejttípusok sokféleségét.

Korábbi munkája során Lengner laboratóriuma azt vizsgálta, hogy a belekben bizonyos őssejtek hogyan ellenállnak a DNS károsodásának. Talán, a kutatók szerint a kalória-korlátozás valahogyan ezeket az őssejteket célozza meg, hogy fokozza a károkkal szembeni ellenálló képességüket.

A legújabb tanulmányok a kalória korlátozásnak az aktív bél őssejtekre gyakorolt hatásaival foglalkoztak. Míg ezek az aktív őssejtek viselik a napi szöveti forgalom terheit és a bélműködés munkalovaként működnek, ismert, hogy nagyon érzékenyek a DNS-károsodásokra is, például a sugárterhelés okozta károsodásokra, és így valószínűleg nem a sejtek közvetítenek a fokozott regeneráció a kalória korlátozás alatt - indokolta a Penn-csoport.

Ezen aktív őssejtek vizsgálata helyett Lengner csoportja a bél őssejtek második populációját vizsgálta, amelyet tartalék őssejteknek neveznek. Lengner csoportja és mások korábban kimutatták, hogy ezek a tartalék őssejtek általában szunnyadó állapotban tartózkodnak, és védettek a kemoterápiától és a sugárzástól. Az aktív sejteket elpusztító erős sérülés után ezek a tartalék őssejtek "felébrednek", hogy regenerálják a szövetet.

Ennek a hipotézisnek a vizsgálatához a tudósok arra összpontosítottak, hogy az egér bél őssejtjeinek egy szubpopulációja hogyan reagált kalória korlátozás alatt, majd amikor az állatokat sugárzásnak tették ki.

Amikor az egereket a normálistól 40% -kal kevesebb kalóriával csökkentették, a kutatók azt figyelték meg, hogy a tartalék bél őssejtjei ötszörösére bővültek. Paradox módon úgy tűnt, hogy ezek a sejtek is ritkábban osztódnak, ezt a rejtélyt a kutatók remélik követni egy későbbi munkában.

Amikor a kutatócsoport szelektíven törölte a tartalék őssejteket a korlátozott kalóriatartalmú egerekből, bélszövetük regenerációs képességei felére csökkentek, ami azt sugallja, hogy ezek a sejtek fontos szerepet játszanak a kalória-korlátozás előnyeinek megvalósításában.

"Ezek a tartalék őssejtek ritka sejtek" - mondta Lengner. "Normál állatban a bélhám kevesebb mint felét tehetik ki, a kalóriatartalmúaknál pedig valamivel többet. Normális esetben sérülés hiányában a szövet elviseli a veszteséget az aktív szár jelenléte miatt sejteket, de amikor megsérti az állatot, a regeneráció veszélybe kerül, és a tartalék őssejtkészlet hiányában a kalória korlátozás utáni fokozott regeneráció veszélybe kerül. "

A sejtek működésének mechanizmusának felderítése érdekében a kutatók összehasonlították azokat a géneket, amelyek bekapcsolódtak a normál és kalóriaszegény állatokban.

"Nagyon nyilvánvaló volt" - mondta Lengner. "Ezek a tartalék őssejtek, amelyekről kimutattuk, fontosak a kalória-korlátozás jótékony hatásai szempontjából, számos utat elfojtottak, amelyekről az összes ismert, hogy az mTOR fehérjekomplex szabályozza, amely legismertebb nevén tápanyag-érzékelő komplex."

A megállapításnak intuitív értelme volt; más szövettípusokat kutató kutatók kimutatták, hogy az mTOR aktiválása kivezetheti az alvó sejteket a nyugalomból, ami a regeneráció szükséges lépése. Itt a kutatók azt találták, hogy a tartalék őssejtek alacsony mTOR aktivitással bírnak, és ez még alacsonyabb volt a kalória korlátozás esetén. Az alacsonyabb mTOR aktivitás korrelált a sérüléssel szembeni ellenálló képességgel.

A sérülés befejezése után történő regenerálódáshoz azonban ezeknek a sejteknek ismét szükségük lenne mTOR-ra.

"Érdekes módon azt látjuk, hogy amikor megsérülnek, a kalóriatartalmú egerek valóban jobban képesek aktiválni az mTOR-t, mint társaik" - mondta Lengner. "Tehát valahogy, annak ellenére, hogy az mTOR-t kezdetben elnyomják, az is jobb, ha sérülés után aktiválódik. Ezt nem teljesen értjük."

A kutatók Yousefi vezetésével kísérleteket végeztek az mTOR-t aktiváló aminosav leucinnal és az mTOR-t gátló gyógyszerrel, a rapamicinnel, hogy megerősítsék, hogy az mTOR ezekben a tartalék őssejtekben hatott aktivitásuk szabályozására. A leucinnak kitett tartalék őssejtek szaporodtak, míg a rapamicinnek kitett sejteket blokkolták.

Az állatok leucinnal történő előkezelése a tartalék őssejteket érzékenyebbé teszi a sugárzásra és kevésbé képes regenerálni a szöveteket a sugárkárosodást követően, míg a rapamicin megvédte a tartalék őssejteket, mivel nagyobb valószínűséggel maradnak alvó állapotban.

Lengner azonban arra figyelmeztet, hogy a rapamicin nem használható fel a kalória korlátozásának stand-injeként, mivel az még a sérülés után is elhúzódna és továbbra is blokkolná az mTOR aktiválódását, akadályozva a tartalék őssejtek működésbe lépését és a bélszövet regenerálódását.

"A rapamicin nem pontosan azt teszi, amit a kalória-korlátozás tesz" - mondta. "A kalória-korlátozás elnyomja az mTOR-t, de sérülés esetén könnyen visszafordítható. Nem így a rapamicin esetében, ahol az mTOR tartós elnyomása a sérülés után ronthatja a regeneratív választ. Tehát egyelőre nincs olyan mágikus tabletta, amely utánozná a kalória-korlátozás hatásait. Ha szeretné az előnyöket, csökkentenie kell a kalóriákat. "

A jövőben a kutatók azt remélik, hogy mélyebben elmélyülnek, a tápanyag-szinguláción túlra nézve, hogy milyen típusú jelző molekulák modulálhatják a tartalék őssejtek aktiválódását.

Lengner és Yousefi mellett a társszerzők között voltak Penn Vet Angela Nakauka-Ddamba, Corbett T. Berry, Ning Li, Jenna Schoenberger, Kamen P. Simeonov és Ryan J. Cedeno, valamint a Kínai Mezőgazdasági Egyetem Zhengquan Yu.

A kutatást a Howard Hughes Orvosi Intézet, a Kínai Nemzeti Természettudományi Alapítvány, az Országos Cukorbetegség és Emésztőrendszeri és Vesebetegségek Intézete (Grant DK106309), az Országos Rák Intézet (Grant CA168654), valamint az Emésztési és Májbetegségek Molekuláris Kutatóközpontja támogatta (DK050306 támogatás).