Az American Thoracic Society folyóirata

Absztrakt

Servei de Pneumología, Son Dureta Universitario Hospital, Palma de Mallorca, Spanyolország

Absztrakt

A krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) a tüdő különböző strukturális és funkcionális doménjeit érinti. Jelentős extrapulmonáris hatásai vannak, a COPD úgynevezett szisztémás hatásai is. A fogyás, a táplálkozási rendellenességek és a vázizom diszfunkciója a COPD jól felismert szisztémás hatása. Más kevésbé ismert, de potenciálisan fontos szisztémás hatások közé tartozik a szív- és érrendszeri betegségek fokozott kockázata, valamint számos neurológiai és csontrendszeri hiba. Az e szisztémás hatások hátterében álló mechanizmusok nem tisztázottak, de valószínűleg összefüggenek és többtényezősek, ideértve többek között az inaktivitást, a szisztémás gyulladást, a szöveti hipoxiát és az oxidatív stresszt. Ezek a szisztémás hatások növelik az alapul szolgáló tüdőbetegség által okozott légúti morbiditást, és ezeket figyelembe kell venni a klinikai értékelésben, valamint az érintett betegek kezelésében.

A krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) a tüdő szerkezetének és működésének különböző területeit érinti, ami a légáramlás korlátozásához vezet (1). Ezen tüdő-rendellenességek mellett a COPD a tüdőn kívüli távoli szervekben is jelentős hatásokkal jár, a COPD úgynevezett szisztémás hatásaival (2, 3). Ez a cikk áttekinti e szisztémás hatások típusait, mechanizmusait és klinikai vonatkozásait. Ha megértjük, hogy a COPD több, mint tüdőbetegség, új lehetőségek nyílhatnak e pusztító állapot klinikai kezelésére.

1. TÁBLÁZAT Krónikus obstruktív tüdőbetegség szisztémás hatásai

Az Agustí és munkatársai adaptálva (2).

2. TÁBLÁZAT A krónikus obstruktív tüdőbetegségben leírt szisztémás hatások lehetséges mechanizmusai

A COPD-ben gyakran előfordulnak táplálkozási rendellenességek, beleértve a kalóriabevitel, az alapanyagcsere, a köztes anyagcsere és a testösszetétel változását (4). A megmagyarázhatatlan súlyvesztés a súlyos COPD-ben és krónikus légzési elégtelenségben szenvedő betegek körülbelül 50% -ánál fordul elő, de az enyhe vagy közepesen súlyos betegek körülbelül 10–15% -ánál is megfigyelhető (5). A vázizom-veszteség a fő oka a súlycsökkenésnek a COPD-ben, a zsírtömeg csökkenése kisebb mértékben járul hozzá (4). Fontos azonban, hogy a COPD-ben a testösszetétel változása klinikai szempontból jelentős súlycsökkenés hiányában bekövetkezhet (4).

Nem valószínű, hogy ezek a rendellenességek a csökkent kalóriabevitel miatt következnének be, ami ezeknél a betegeknél nem tűnik hangsúlyosnak, kivéve a betegség súlyosbodásának epizódjait. Ezzel szemben a COPD-ben szenvedő betegek többségének megnövekedett a bazális anyagcseréje, ami gyakran súlycsökkenést eredményez (4). Ez a megnövekedett anyagcsere arány számos különböző mechanizmusnak köszönheti, beleértve a betegségre jellemző megnövekedett légzési munkát (4), a COPD kezelésében általánosan alkalmazott gyógyszereket (például a β2 agonistákat) (6), szisztémás gyulladás (lásd alább, S keletal M uscle D yfunkció) (7) és/vagy szöveti oxigénhiány (8).

A vázizom diszfunkciója gyakori a COPD-ben szenvedő betegeknél (9). Specifikus anatómiai változások (pl. Rost típusú összetétel és sorvadás) és funkcionális változások (pl. Erő, állóképesség és enzimaktivitások) jellemzik, és jelentősen hozzájárulnak a korlátozott testmozgáshoz és az életminőség csökkenéséhez (9). Úgy tűnik, hogy a légzőizmok, különösen a rekeszizom, strukturális és funkcionális szempontból is teljesen másképp viselkednek a COPD-ben szenvedő betegeknél a vázizmoknál (2, 9). A különbség valószínűleg annak a különböző körülményeknek tudható be, amelyek mellett mindkettő működik ezeknél a betegeknél. A vázizmok általában alul vannak használva, míg a rekeszizom folyamatosan dolgozik a megnövekedett terhelés ellen (10, 11).

A vázizom diszfunkciójának mechanizmusai nem tisztázottak. A sedentarizmus, a szöveti hipoxia és a szisztémás gyulladás valószínűleg releváns patogén tényezők. Ezek közül az utóbbit intenzív kutatásnak vetették alá, mert a citokinek, például a tumor nekrózis faktor (TNF) -α, valamint az oxidatív és nitrozatív stressz hozzájárulhatnak a fehérje inaktiválásához és lebomlásához, ami diszfunkciót, atrófiát és apoptózist eredményezhet (12–14 ). Ma már tudjuk, hogy a COPD-ben szenvedő betegeknél több keringő citokin és akut fázisú reagens, köztük a 6 és 8 interleukin, a TNF-α, az 55 és 75 TNF receptor, a C-reaktív fehérje, a lipopoliszacharid-kötő fehérje, a Fas és a Fas ligandum emelkedett (3), valamint a szisztémás oxidatív stressz bizonyítékai (15, 16). Valójában a keringő gyulladásos sejtek „aktiválódnak” a COPD-ben szenvedő betegeknél. Így a COPD-ben szenvedő betegekből gyűjtött perifériás vér neutrofiljei fokozott kemotaxist és extracelluláris proteolízist mutatnak (17), reaktívabb oxigénfajtákat termelnek (18), és több felszíni adhéziós molekula, különösen Mac-1 (CD11b) expressziója fokozott (19). Érdekes, hogy a Mac-1 upreguláció a neutrofil apoptózis folyamata alatt is fennmarad in vitro (20) Ez megzavarhatja a makrofágok által a gyulladt szövetekből történő neutrofil-clearance normál folyamatát.

Más keringő gyulladásos sejtek is rendellenesek a COPD-ben. Sauleda és munkatársai a mitokondriális elektrontranszport lánc terminális enzimjének, a citokróm-oxidáznak, a keringő limfocitáknak a COPD-ben, valamint asztmában és krónikus ízületi gyulladásban szenvedő betegek magasabb aktivitásáról számoltak be (21). Ezért a megnövekedett citokróm-oxidáz aktivitás arra utal, hogy krónikus gyulladásos megbetegedésekben a limfocita-aktiváció nem specifikus markere lehet (20).

Ennek a szisztémás gyulladásnak az eredete a COPD-ben nem világos. A dohányzáson kívül (22) a gyulladt pulmonalis parenchimasejtek valószínűleg olyan gyulladásgátló mediátorok forrásai, amelyek elérhetik a szisztémás keringést és/vagy hozzájárulhatnak a gyulladásos sejtek aktiválódásához a pulmonalis keringésen keresztül. Például de Godoy és társai kimutatták, hogy az alacsony testtömegű COPD-ben szenvedő betegekből gyűjtött perifériás vér monociták stimulálásakor több TNF-α-t termelnek in vitro mint egészséges kontroll alanyoktól kapottak (23). Végül a testmozgás hozzájárulhat a szisztémás gyulladáshoz és az oxidatív stresszhez a COPD-ben szenvedő betegeknél (24).

A COPD kétszer-háromszorosára növeli a szív- és érrendszeri betegségek kockázatát (25). Számos tanulmány kimutatta, hogy a COPD endotheliális funkciója rendellenes mind a pulmonalis (26), mind a szisztémás (renális) keringésben (27, 28). Az e rendellenességek mögött álló mechanizmusok szintén nem világosak. Természetesen a dohányzás közös kockázati tényező mind a COPD, mind a szív- és érrendszeri betegségek szempontjából. Mégis lehetséges, hogy más tényezők még tovább növelhetik a COPD-ben szenvedő betegek kardiovaszkuláris kockázatát. E tekintetben sok szerző egyetért abban, hogy a COPD-ben előforduló tartós, alacsony fokú, szisztémás gyulladás (lásd fent) jelentősen hozzájárulhat ezeknek a kardiovaszkuláris rendellenességeknek a COPD-ben történő patobiológiájához (25). Ha igen, ennek fontos terápiás következményei lehetnek e betegek kezelésében (lásd alább), mert a gyulladáscsökkentő terápia nemcsak tüdejük krónikus gyulladásos folyamata, hanem a szív- és érrendszeri betegségek megelőzése szempontjából is előnyös lehet.

Lehetséges, hogy a COPD a fent tárgyalt közös mechanizmusok (nevezetesen a sedentarizmus, a szöveti hipoxia, az oxidatív stressz és a szisztémás gyulladás) révén más káros hatásokat okozhat más, extrapulmonalis szervekben. Ezt a lehetőséget a jövőben gondosan meg kell vizsgálni, mert ezek a mechanizmusok (vagy szervek) végül releváns terápiás célpontokká válhatnak.

A COPD ezen egyéb potenciálisan releváns szisztémás hatásai közül különösen valószínűnek látszanak az idegrendszer, a csontvelő és a csontrendszer változásai. Az idegrendszer különböző aspektusai rendellenesek lehetnek COPD-ben szenvedő betegeknél. Az agy energia-anyagcseréje megváltozik ezeknél a betegeknél (29). A depresszió nagyon elterjedt a COPD-ben (30), és lehetséges, hogy valamilyen kapcsolatban áll a betegségben előforduló szisztémás gyulladással (31). A vegetatív idegrendszer a COPD-ben szenvedő betegeknél is megváltozhat, különösen az alacsony testtömegűeknél (32). Az enyhe krónikus anaemia jelenlétét hivatalosan nem vizsgálták COPD-ben, de kimutatták, hogy más krónikus állapotokban, például krónikus szívelégtelenségben fordul elő (33). Ha releváns a COPD szempontjából, ez hozzájárulhat ezen egyének korlátozott testmozgási képességéhez (és izomfunkciójához). Végül a csontritkulás prevalenciája nő a COPD-ben szenvedő betegeknél (34, 35). Mivel a gyulladásos citokinek jelentősen megváltoztathatják a csontanyagcserét, az életkorhoz viszonyított túlzott csontritkulás a COPD szisztémás hatásának is tekinthető (36).

A fent áttekintett szisztémás hatásoknak valószínűleg mély klinikai hatása lesz a COPD kezelésére. Először is, a fogyás és a vázizom diszfunkciója egyértelműen korlátozza ezeknek a betegeknek a terhelhetőségét, ezért közvetlen negatív hatással van életminőségükre. Másodszor, a súlycsökkenés egy prognosztikai tényező a COPD-ben szenvedő betegeknél, ami fontos, hogy független más prognosztikai indikátoroktól, például a FEV1 vagy a PaO2-től, amelyek a pulmonalis diszfunkció mértékét értékelik (37, 38). Ebben a tekintetben Schols és munkatársai kimutatták, hogy a COPD-ben szenvedő betegek prognózisa javult, ha a testtömeg visszanyerhető volt, annak ellenére, hogy a tüdőfunkció változása nem történt meg (37). Így a fogyás a COPD új szisztémás területét azonosítja, amelyet a tüdőfunkció hagyományos mércéje nem vesz figyelembe (39).

Ezek a megfigyelések tehát azt jelzik, hogy a tüdőbetegség súlyossága mellett a COPD-ben szenvedő betegek klinikai értékelésénél figyelembe kell venni a COPD extrapulmonáris következményeit, a súlycsökkenés kritikus mutató. Ez az új megközelítés alapozza meg a BODE Index létrehozását (testtömegindex [B], a légáramlás elzáródásának mértéke [O] és funkcionális nehézlégzés [D], valamint testmozgás képessége [E] a 6 perces sétateszt alapján), amely bebizonyosodott, hogy a COPD-s betegek körében a FEV1-nél jobb előrejelzi a teljes ok és a légzőszervi okokból eredő halál kockázatát (39). Ezt a sokdimenziós megközelítést az American Thoracic Society és az European Respiratory Society (COPD) új irányelveiben hivatalosan is elismerte (1).

A Huiart és munkatársai (41) második tanulmánya 32% -kal csökkentette az akut miokardiális infarktus kockázatát alacsony dózisú inhalációs szteroidokat kapó COPD-ben szenvedő betegeknél. Az inhalációs szteroidok ezen potenciálisan előnyös gyulladáscsökkentő hatásai nem fordulhatnak elő orális szteroid terápia esetén, amelyről ismert, hogy jól ismert, nemkívánatos szisztémás hatásokkal (magas vérnyomás, glükóz-intolerancia és izomsorvadás társul). Végül, bár a táplálékkiegészítés logikus lehetőségnek tűnhet alultáplált betegeknél, a metaanalízis nem támasztja alá annak hasznosságát (42). Lehetséges azonban, hogy a specifikusabb táplálkozási támogatás és a hatékony gyulladáscsökkentő terápia (és a rendszeres testedzés) kombinációja eltérő eredményeket hozhat a jövőben.

A specifikusabb terápiás alternatívák szerepét tovább kell vizsgálni. Például lehetséges, hogy a TNF-a elleni antitestek alkalmazása előnyös lehet ezeknél a betegeknél, amint ez más krónikus gyulladásos betegségeknél is megmutatkozott (43). Az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorai megakadályozzák a súlyvesztést krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (44), de a COPD-ben való hasznosságukat nem vizsgálták. Az indukálható nitrogén-oxid-szintáz inhibitorok potenciális szerepe szintén vizsgálatot érdemelhet (45). Végül érdekes megjegyezni, hogy az Országos Emfizéma Kezelési Próbában azok a betegek részesültek a legjobban (a túlélésben), akik a rehabilitáció után gyenge mozgóképességgel rendelkeztek (46). Mivel ezeknél a betegeknél valószínűleg vázizom-diszfunkció van, ez a megfigyelés azt sugallja, hogy a vázizom-diszfunkció (és talán a COPD egyéb szisztémás hatásai) enyhíthetők a beteg tüdőparenchima eltávolításával. A javulás hátterében álló mechanizmusok nem világosak, de összefüggésben lehetnek a szisztémás gyulladás lehetséges helyének eltávolításával és/vagy a műtét után bekövetkező oxigénszállítás javulásával. Ezek és más lehetőségek további vizsgálatot igényelnek.