Az antidepresszáns-környezet kölcsönhatások hosszú távú testtömeg-eredményei

C Mastronardi

1 John Curtin Orvosi Kutatási Iskola, Ausztrál Nemzeti Egyetem, Canberra, ACT, Ausztrália

G J Paz-Filho

1 John Curtin Orvosi Kutatási Iskola, Ausztrál Nemzeti Egyetem, Canberra, ACT, Ausztrália

E Valdez

2 University of Miami Miller Orvostudományi Kar, Miami, FL, USA

J Maestre-Mesa

2 University of Miami Miller Orvostudományi Kar, Miami, FL, USA

J Licinio

1 John Curtin Orvosi Kutatási Iskola, Ausztrál Nemzeti Egyetem, Canberra, ACT, Ausztrália

M-L Wong

1 John Curtin Orvosi Kutatási Iskola, Ausztrál Nemzeti Egyetem, Canberra, ACT, Ausztrália

Absztrakt

Bevezetés

A súlyos depressziós rendellenesség (MDD) súlyos közegészségügyi probléma. Jelenleg az MDD pontszerű prevalenciája ∼4–7%, és az életprevalencia becslés 15 és 20% között mozog. Az 1, 2 Az MDD a fogyatékosság fő oka a fogyatékosság miatt elvesztett években mérve, és Ausztráliában a nem halálos kimenetelű terhek legnagyobb oka. 3 2020-ig (a fogyatékossággal kiigazított életév) a betegség globális terheinek második legfontosabb hozzájárulója lesz. 4 Az MDD-ben szenvedő betegek körülbelül 59% -a kér segítséget állapota miatt, 35% pedig gyógyszert vagy pszichológiai kezelést kap. 3 A kanadai közösségi egészségügyi felmérés szerint 2001 és 2002 között 12 hónapos időszakban az antidepresszánsok használatának elterjedtségét 5,8% -ra becsülték. 5.

Az MDD egy általános összetett rendellenesség, amely világszerte ~ 121 millió embert érint. Az Egyesült Államokban az MDD gazdasági terhe évi 100 milliárd dollár nagyságrendű, a munkahelyi költségek a legnagyobbak. 6 Az antidepresszánsok adagolása jelentősen megnőtt az elmúlt két évtizedben a nyugati országokban. Az Egyesült Államokban antidepresszánsokat 27 millió embernek írnak fel, és ezek a leggyakrabban felírt gyógyszercsoportok. 7, 8 Az Egyesült Királyságban, Franciaországban és Ausztráliában az antidepresszánsok receptjei az 1990-es évek eleje óta jelentősen megnőttek, mivel a szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlók (SSRI-k) beléptek a piacra. 9, 10, 11

A hosszú távú SSRI-kezelés során a súlygyarapodást vizsgáló tanulmányok következetlen eredményekről számoltak be. A legalább 1 éven át antidepresszáns monoterápiával kezelt MDD-betegek általános Electric Medical Records Database-jén alapuló nagy, keresztmetszeti vizsgálat eredményei eltérésekre utalnak azoknak a betegeknek az arányában, akik testtömegük legalább 7% -át hízták. kezelés alatt. A súlygyarapodásban szenvedő betegek legnagyobb százaléka mirtazapinnal társult (26%), majd az SSRI-k következtek (16–19%). 12 Az antidepresszáns kezelés hatékony lehet MDD-ben, de a megfelelés alacsony: egy 7525 betegből álló nagy európai vizsgálatban 56% 4 hónapon belül elhagyta a kezelést. 13.

Általánosan elfogadott, hogy az olyan mellékhatások, mint a súlygyarapodás, hátrányosan befolyásolhatják a terápia betartását, de Bulloch és Patten szerint 5 a be nem tartás legfőbb oka a felejtés volt (a válaszadók 74,5% -a), majd a „jobban érezte magát” ( 10,7%); negyedik okként a mellékhatásokat jelentették (5,9%). Általánosan elmondható, hogy a betegek visszatérnek korábbi súlyukhoz, miután abbahagyták az antidepresszánsok szedését, de ez a feltételezés nem bizonyítékokon alapszik.

A helyzet bonyolultabbá tétele érdekében az antidepresszáns kezelés során a klinikai és állattömeg-adatokat nehéz integrálni, mert úgy tűnik, hogy támogatják a divergens hatásokat; számos tanulmány alátámasztotta, hogy több antidepresszáns alkalmazása patkányoknál súlygyarapodás vagy „paradox” súlyvesztést eredményez, különösen nagy dózisokban. 14, 15 Következésképpen az állatok paradigmái, amelyek segítenek ezeknek a hiányosságoknak a megszüntetésében, jelentősen kibővíthetik az elhízás és az MDD közötti kapcsolat megértését. Van egy erős transzlációs munka, amely rágcsálók segítségével tanulmányozza a depresszió és az antidepresszánsok biológiáját. Ezek a vizsgálatok kimutatták, hogy az antidepresszánsok hatásmechanizmusa elősegíti a neurogenezist a felnőtt patkány hippocampusában. 16 A depresszió állatmodelljei olyan stresszparadigmákat (például kontrollálhatatlan stresszt, krónikus enyhe stresszt és ismételt visszatartó stresszt (RRS)) tartalmaznak, amelyekről kimutatták, hogy csökkentik a sejtproliferációt a hippokampuszban, és antidepresszánsok adagolása gátolhatja a sejtproliferáció ezen szabályozását. 17.

Az antidepresszánsok használata a nyolcvanas évek vége óta drámai módon növekedett, a szelektív monoamin-visszavétel gátlók megjelenésével. 27 Nagyszámú ember van kitéve antidepresszánsoknak rövid távon, mivel a hosszú távú megfelelést általában nem érik el. 3, 5 Az antidepresszánsok akár rövid kúráinak ilyen fokozott expozíciója idővel egybeesik a fejlett országokkal szembesülő elhízási járvánnyal. Az elhízás jelenlegi drámai növekedésének tulajdonítható-e legalább részben az antidepresszánsoknak való kitettség? Korábban bebizonyosodott, hogy a gyógyszerek hatása az idő múlásával tovább nőhet, akár egyetlen dózis után is, és a gyógyszerszint csökkenésével: ezt az érdekes jelenséget időfüggő szenzibilizációnak (TDS) nevezik. 18.

Feltételezzük, hogy a rövid távú antidepresszáns kezelés során leírt TDS alkalmazható az antidepresszánsoknak való kitettség utáni súlyszabályozásra. Ennek a hipotézisnek a tesztelésére kifejlesztettünk egy állatparadigmát, amely ötvözi az RRS-t és a viselkedés szempontjából hatékony, rövid távú antidepresszáns kezelést, majd a hosszú távú, magas zsírtartalmú étrendet. Ez utánozza egy millió ember által tapasztalt klinikai helyzetet: a stressz/depresszió rövid távú antidepresszáns-expozícióval és magas zsírtartalmú étrend hosszú távú fogyasztásával jár. Egy ilyen paradigmában teszteltük azt a konkrét hipotézist, miszerint az antidepresszánsok rövid távú expozíciója is az elhízás hosszú távú kockázati tényezője, amely elhúzódóan nyilvánul meg, ha környezeti tényezők, például a magas zsírtartalmú étrend nem fedi fel őket.

Anyagok és metódusok

Állatok

Valamennyi eljárást a humán gondoskodás és a patkányok használatának megállapított irányelvei szerint hajtották végre, és a Miami Egyetem Intézményi Állattenyésztési és Felhasználási Bizottsága, valamint az Ausztrál Nemzeti Egyetem Etikai Bizottsága hagyta jóvá. Érkezéskor vírus- és antitestmentes, fiatal felnőtt hím Sprague-Dawley patkányokat (Harlan, Indianapolis, IN, USA) 24 ° C-on és 12 órás világos/sötét programban (0600 és 1800 óra között világít) stresszhelyzetben tartottak. -mentes környezet, és két vizsgálatra oszlik: (1) krónikus antidepresszáns kezelés és (2) stressz, antidepresszáns és diéta (a továbbiakban: stressz-antidepresszáns-diéta tanulmány).

Krónikus antidepresszáns kezelési vizsgálat

A fiatal, növekvő patkányokat (150–200 g) ketrecenként kettőt helyezték el stresszmentes környezetben legalább 5 napig a kísérleti eljárások megkezdése előtt. A patkányokat véletlenszerűen két kísérleti csoportba soroltuk: kontroll (0,9% sóoldat; Hospira, Lake Forest, IL, USA), n = 10 és fluoxetin 10 mg (SSRI, Sigma-Aldrich, St Louis, MO, USA), n = 10 . Az állatok napi 0,5 ml intraperitoneális injekciókat kaptak 0,9% -os fiziológiás sóoldattal vagy 10,0 mg kg –1 fluoxetinnel 0,9% -os sóoldatban oldva 5 héten keresztül. Az adag és a kezelés időtartama korábbi jelentéseken alapult. Hetente mértük a 19, 20, 21 testtömeg-kilogrammot.

Stressz-antidepresszáns-diéta tanulmány

A patkányokat (200–230 g) ketrecenként egy-egy helyen (11 "széles × 8,5" magasság × 14,5 "hosszú) helyezték el. A táplálékfelvételt (FI) és a testtömeget hetente többször mértük az érkezés után egy nappal (1. kísérleti nap) kezdve. A patkányoknak ad libitum hozzáférést biztosítottak az élelemhez és a vízhez, kivéve az RRS-ülések során. Ez a kísérlet 177 napig tartott.

A patkányokat véletlenszerűen két fő csoportba soroltuk: (1) nem visszafogott kontroll (nem RRS) csoport (n = 26) és (2) visszafogott (RRS) csoport (n = 38). A nem RRS csoportba tartozó állatokat nem injektálták és nem tartották vissza, és ez a csoport két alcsoportot tartalmazott: (i) NR-CC (n = 13), amely az egész kísérlet során rendszeres chow-étrenddel etetett nem-RRS állatokat tartalmazott; és (ii) NR-CF (n = 13), amely nem RRS állatokat tartalmaz, amelyek a 11. napig chow-diétával táplálkoznak, és ezt követően módosított zsírtartalmú étrendet táplálnak (TD95217; Harlan, Saint Louis, MO, USA).

Az RRS csoportba tartozó állatokat RRS-nek vetették alá az alábbiak szerint, és a 11. nap után kiigazított zsírtartalmú étrendet kaptak (TD95217; Harlan). Az RSS csoport két alcsoportot tartalmazott: (i) RC csoport (n = 13), amely RRS állatokat tartalmazott, naponta egyszer 0,5 ml sóoldat (0,9% NaCl; Hospira) intraperitoneális injekciója; és (ii) R-AD csoport (n = 25), amely magában foglalja az RRS-t és az antidepresszánsokkal kezelt állatokat, akik az intravénás intraperitoneális injekciót kapják antidepresszánsokból 7 napig az RRS-periódus alatt. Ezek az állatok 10 mg kg –1 imipramint (Sigma-Aldrich) (R-IMI, n = 13) vagy 10 mg kg –1 fluoxetint (Sigma-Aldrich) kaptak (R-FLX, n = 12).

Ismételt visszatartó stressz

Síkfenekű átlátszó akril visszatartókat (20,3 × 8,3 cm) használtunk (Cat. Sz. 544-RR; Plas Labs, Lansing, MI, USA). Az RRS munkamenetek a 0900 és 1600 óra közötti időszakban történtek, és mindegyikük 6 órán át tartott; 7 egymást követő napon (5–11. nap) fordultak elő.

BW és FI

Az RRS periódus alatt a BW-t és a FI-t minden állatnál naponta mértük; A BW növekedést a nem RRS (n = 26) vagy az RSS (n = 38) csoportok BW görbéje alatti területként számoltuk ki az 5. és 11. nap között (2b. Ábra). A visszatartási időszak után BW-t és FI-t hetente háromszor regisztráltak a vizsgálat végéig, a 177. napon.

antidepresszáns-környezet

A visszatérő visszafogási stressz (RRS) és a rövid távú antidepresszáns kezelés interakciói a táplálékfelvétellel és a testtömeggel az RRS ülések során. (a) Halmozott abszolút bevitel (kcal) a visszatartó stressz (5–11. Nap) időszakában nem RRS (n = 26) és RRS patkányokban (n = 38); ebben az időszakban minden állatot rendszeres chow-val etettek. A nem RRS-ek nagyobb mennyiségű kcal-t fogyasztottak. (b) A testtömeg-növekedést úgy számoltuk ki, hogy megkaptuk a súlygörbe alatti területet (AUC, g × nap) a visszatartó időszak alatt. A nem RRS állatok súlyosabbak voltak, mint az RRS állatok. *** P –1 a szokásos chow és 4,3 kcal g –1 a módosított zsírtartalmú étrend esetében). Az átlagos kumulatív kalóriabevitelt külön-külön számítottuk a korlátozási periódusra a nem RRS és az RRS csoportokra. A visszafogás utáni időszakban (12. és 177. nap között) a kumulatív bevitelt az idő függvényében ábrázoltuk a két fő visszafogott csoport, nevezetesen az R-C és az R-AD között.

Napi kalóriabevitel: A napi kalóriabevitelt a 133. és a 163. nap között számoltuk, amely időszak összesen 14 periódust tartalmazott. Az egyes FI növekményeket napi kalóriabevitelre számítottuk át úgy, hogy két egymást követő mérés között megállapított teljes kalóriamennyiséget elosztottuk a napi intervallummal (2 vagy 3 nap). Ezeket az egyes kalóriabeviteli értékeket átlagoltuk minden egyes kísérleti csoportra (R-C és R-AD).

Lineáris növekedés, zsírtömeg és viselkedés

A test és a csont hosszát, valamint a mozgásszervi aktivitást a patkányok egy részcsoportjában határoztuk meg (R-C, n = 5; R-IMI, n = 5; és R-FXT, n = 4).

Testméretek: Az ano-orr hosszát hetente (négyszer) határoztuk meg a 133. és 150. nap között.

Csontmérés: A vizsgálat végén (177. nap) a patkányokat eutanizáltuk, és a bal hátsó lábukat is boncoltuk, és 2 órán át 80 ° C-on melegítettük 3 ml ammóniaoldatban (7 N metanolban) és 25 ml oldatban. ml víz a csont boncolásának megkönnyítésére. A boncolt combcsontok és sípcsontok hosszát tolómérővel mértük.

Zsírtömeg: A vizsgálat végén (177. nap) a patkányokat eutanizálták, az epididymális zsírpárnákat feldarabolták és friss súlyukat kapták.

Mozgásszervi aktivitás: A visszatartás utáni időszakban (14–67 nap) a patkányok egy részét (RC, n = 5 és R-AD, n = 9) 7 hetente 60 perces nyílt terepen (1400 és 1600 óra). Az állatokat egyenként átlátszó akril dobozokba (40,64 × 40,64 cm) helyeztük, amelyek Digiscan aktivitásmonitorokkal voltak felszerelve (Omnitech Electronics, Columbus, OH, USA) infravörös fényérzékeny detektorokkal, amelyek egymástól 2,5 cm-re helyezkednek el, két merőleges falon. Az ellentétes fal mentén infravörös fénysugarak helyezkedtek el a detektorok felé. A vízszintes aktivitás egy számát regisztrálták minden alkalommal, amikor az állat elfogta a nyalábot. A teljes távolságot (TD) vízszintes aktivitásszámlálásként, a középtávolságot (CD) pedig vízszintes aktivitásszámként kaptuk a doboz közepén. Az egyes foglalkozások során kiszámítottuk a szorongás indexeként alkalmazott TD, CD és a CD/TD arányt az R-C és az R-AD csoportokra. Utóbbi átlagukat a hét ülésen átlagolták.

Statisztikai analízis

Zsíros étrend

A kiigazított zsírtartalmú étrendet a 11. vizsgálati napon kezdték meg, és ettől a stressz nélküli állatok (NR-CF) nehezebbé váltak, mint azok, akik rendszeresen szarvasmarhát (NR-CC) kaptak (503,0 ± 8,5 és 477,4 ± 6,5 g, P = 0,025).

Stressz utáni helyreállítási időszak

Mellékhártya zsírpárnák mérései: A várakozásoknak megfelelően a zsírtartalmú étrend megnövelte az összes testzsírtartalmat az epididymális zsírpárnák (12,6 ± 0,7 g NR-FC és 7,4 ± 1,0 g NR-CC esetén, P = 0,001) és az epididymális testtömegének friss súlyával mérve. zsírpárna/BW arány (23,3 ± 0,9 × 10 –3 NR-FC és 14,9 ± 1,8 × 10 –3 NR-CC esetében, P = 0,0003), de ezek a paraméterek nem különböztek szignifikánsan a stresszes és a stressz nélküli állatok között ( 12,8 ± 0,7 g RRS esetén és 11,9 ± 1,7 g nem RRS esetén, P = 0,53; 23,4 ± 0,9 × 10–3 RRS és 22,8 ± 2,4 × 10 –3 nem RRS esetén, P = 0,8).

Adataink arra utalnak, hogy az antidepresszáns kezelés komplex hatást gyakorol a BW szabályozására, környezeti tényezőktől függően. Normál laboratóriumi körülmények között és étrendben a krónikus fluoxetinnel kezelt, nem stresszes patkányok súlya kevesebb, mint a sóoldattal kezelt kontrolloké, ami kompatibilis az irodalommal. 15 Stressz-antidepresszáns-diéta vizsgálatunkban az RRS-nek alávetett állatok kevesebb kalóriát fogyasztottak és könnyebbek voltak a stressz időszakában.

Amit újszerű megállapításként közölnek, az az, hogy azok az állatok, akiknek a stresszidőszak után zsíros étrendet adtak, teljes testsúly-helyreállítást értek el: a nem kezelt állatok súlya (RC, sóoldat kontrollcsoport) nem különbözött szignifikánsan a nem stresszesektől. zsíros étrendben részesülő állatok (NR-CF). Ezzel szemben a nem kezelt patkányok, akik rendszeres chow-t kapnak, nem biztos, hogy visszanyerik a korlátozás okozta súlycsökkenést. 29 antidepresszáns kezelésben részesült RSS-állatok (R-AD) viselkedési megnyilvánulásai mutatták az antidepresszáns hatást, amit a csökkent viselkedés igazol, amely a nyílt terepen jelentkező stressznek és szorongásnak tulajdonítható. Legfigyelemreméltóbb és újszerű megállapításunk az volt, hogy amikor a stressz és a rövid távú antidepresszáns kezelés kombinációját hosszú távú, magas zsírtartalmú étrend követte, miután az antidepresszánsokat abbahagyták (1a. És b. Ábra), az állatok nagyobb súlyt kaptak, mint a ugyanaz a paradigma, de soha nem volt kitéve antidepresszánsoknak (RC). Mivel nyílt terepi adataink nem támasztják alá a mozgásszervi aktivitás csökkenését az antidepresszánsoknak kitett csoportban (4. ábra), ezen állatok kicsi, de jelentős súlynövekedése azzal magyarázható, hogy kicsi, de szignifikánsan magasabb kalóriabevitelük van azokhoz a stresszes állatokhoz képest, akik nem antidepresszánsoknak kitéve.

Ez a tanulmány azt sugallja, hogy az antidepresszánsok kezelésének „paradox” hatása az emberekben a rágcsálóknál a rágcsálókhoz képest a rágcsálóknál általánosan alkalmazott egyszerűsített kísérleti paradigmával magyarázható, amely nem vett figyelembe környezeti tényezőket, például stresszt és étrendet, vagy értelmesen hosszú követési időszak. Itt megmutatjuk, hogy az antidepresszáns kezelés utáni környezeti tényezők beépítése hosszú távú súlygyarapodást okozhat a rágcsálókban; ezért felül kell vizsgálni azt az alapértelmezett magyarázatot, miszerint az étvágyat és az energia-anyagcserét szabályozó metabolikus és neuroendokrin utak különbségeire van szükség az antidepresszáns hatások BW-ben mutatkozó eltérésének magyarázatához az ember és a rágcsálók között 14, és mivel ezek a különbségek a valóságban lehetnek kicsiek vagy nem létező.

Tekintettel arra, hogy az antidepresszánsok kezelésének való megfelelés magasnak tűnik az általános populációban (> 50%), 13 adataink hangsúlyozzák annak szükségességét, hogy meg kell vizsgálni, hogy ezek a gyógyszerek olyan hatással vannak-e a BW szabályozására, amely a kezelésük abbahagyása után hosszú távon fennmarad. Riasztó módon az SSRI gyógyszerek annyira népszerűvé váltak, hogy már „életmód” gyógyszereknek hívják őket. 36, 37 Az Egyesült Államokban az elhízás aránya az 1980-as évek végén kezdett jelentősen növekedni, ami időre esik egybe az SSRI-k bevezetésével. Úgy tűnik, hogy az antidepresszánsok adagolásának éves növekedése 7 párhuzamosan növekszik az elhízás arányával; A klinikai társulás létrehozásához azonban populációk szintjén részletes elemzésre van szükség.

Összegzésképpen itt azt javasoljuk, hogy a magas stressz és a magas zsírfogyasztás körülményei között előforduló antidepresszáns kezelés rejtett, alattomos és hosszan tartó hozzájárulás lehet a súlygyarapodáshoz még az antidepresszánsok hosszú ideig történő abbahagyása után is, amely kompatibilis a TDS jelenségével. További kutatásokra van szükség az antidepresszáns gyógyszerek kalóriabevitelre, testméretre és testtömegre gyakorolt ​​elhúzódó hatásainak hátterében álló farmakológiai-környezeti kölcsönhatások útjainak és patofiziológiai mechanizmusainak megértéséhez. A jövőbeni vizsgálatoknak ki kell térniük a stressz és a magas zsírtartalmú étrend szerepére a hosszú távú BW-kimenetelben az antidepresszáns kezelés alatt és után klinikai körülmények között is. Különösen fontos megérteni, hogy a stressznek való kitettség és az időkorlátos antidepresszáns kezelés következtében hosszú távú testtömeg-növekedés is előfordul-e különféle étrenddel etetett állatoknál.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a kutatást részben a Nemzeti Egészségügyi Intézetek támogatták az MLW K24RR017365 támogatással, valamint a Miami Egyetem és az Ausztrál Nemzeti Egyetem intézményi alapjaival. A finanszírozóknak nem volt szerepük a tanulmány megtervezésében, adatgyűjtésben és elemzésben, a közzétételre vonatkozó döntésben vagy a kézirat elkészítésében. Köszönjük Dr. Sari Izenwassernek a viselkedési kísérletekhez és a beállításhoz nyújtott felbecsülhetetlen segítséget.

Megjegyzések

A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget.