Az anya magas, korai terhességi vércukorszintje a magzat növekedésének megváltozásával és a káros születési eredmények fokozott kockázatával jár

Absztrakt

Célok/hipotézis

A tanulmány célja az anya korai terhességi vércukorszintjének és a magzat növekedésének a terhesség során fennálló összefüggéseinek, valamint a káros születési eredmények kockázatának felmérése volt.

Mód

6116 terhes nő körében végzett populációalapú prospektív kohorsz vizsgálatban az anya éhomi éhomi glükózszintjét mértük a vérplazmában a terhesség 13,2 hetének mediánjában (95% 9,6–17,6). Az egyes terhességi periódusokban ultrahanggal mértük a magzat növekedését. A születési kimenetelre vonatkozó információkat kérdőívekből, anyai szociodemográfiai és életmódbeli tényezőkből nyertük.

Eredmények

Az anyák magasabb, korai terhességi, éhomi éhgyomri glükózszintje a magzat növekedési mintázatának megváltozásával járt, amelyet a terhesség közepén csökkent magzati növekedési ütem és a késői terhességtől kezdődően megnövekedett magzati növekedési sebesség jellemzett, ami megnövekedett hosszúságot és súlyt jelent a születéskor (o ≤0,05 az összes esetében). Az anyai korai terhesség nem éhgyomri glükózszintjének gyengébb összefüggése volt jelen a magzati fej kerületének növekedési sebességével. Az anya magasabb, korai terhességi, éhomi éhgyomri glükózszintje a nagy terhességi korú csecsemő szülésének megnövekedett kockázatával, de a kis terhességi korú csecsemő szülésének kockázatával is csökkent (OR 1,28 [95% CI 1,16, 1,41], OR 0,88 [95% CI 0,79, 0,98]/mmol/l növekedés az anya korai terhességi éhomi éhomi glükózszintjében). Ezeket az összefüggéseket nem az anyai szociodemográfiai tényezők, az életmódbeli tényezők vagy a BMI magyarázták. Az anyák korai terhességi, nem éhező glükózszintjei nem jártak koraszüléssel vagy szüléssel járó szövődményekkel.

Következtetések/értelmezés

Az anyák magasabb terhesség előtti, nem éhgyomri glükózszintje a terhesség közepén csökkenő magzati növekedési sebességgel és a késői terhességtől kezdődően megnövekedett magzati növekedési rátával, valamint a nagy terhességi korú csecsemő szülésének fokozott kockázatával jár. A jövőbeni megelőző stratégiáknak az anyai glükóz-anyagcsere károsodásának szűrésére kell összpontosítaniuk a fogamzásgátlástól és a korai terhességtől kezdve a születési eredmények javítása érdekében.

Bevezetés

A terhességi cukorbetegség (GDM) a terhességek akár 17% -át is bonyolítja, és az anya és a magzat perinatális szövődményeinek fő kockázati tényezője [1,2,3]. A legújabb tanulmányok azt sugallják, hogy ezek az asszociációk akkor is fennállnak, ha az anyai glükózszint magasabb, mint a GDM küszöbértéke [4,5,6]. 25 prospektív vizsgálat metaanalízise azt mutatta, hogy a terhesség közepén és a késői terhesség magasabb anyai glükózszintje a perinatális szövődmények fokozott kockázatával függ össze [7].

A felhalmozódó bizonyítékok arra utalnak, hogy a korai terhesség kritikus időszak a káros expozíció embrionális és placenta fejlődésére gyakorolt hatásai szempontjából [8, 9]. Kevéssé ismert azonban az anya glükóz-anyagcseréjének károsodása a terhesség korai szakaszától kezdve a magzat növekedésére és a káros születési eredmények kockázatára mind a cukorbeteg, mind a nem cukorbeteg terhes nőknél [3]. A GDM-ben szenvedő nők körében a magzat növekedése már kóros lehet a diagnózist megelőzően. Az eredmények azonban következetlenek és nehezen értelmezhetők, mivel az anya glükózszintje a GDM diagnózisa előtt ismeretlen [10, 11]. Feltételeztük, hogy a terhesség korai szakaszában már károsodott anyai glükóz-anyagcsere befolyásolja az embrionális és a placenta fejlődését, ami később a magzat növekedésének megváltozásához és a káros születési eredmények kockázatának növekedéséhez vezet [2, 3, 12, 13]. Fontos az áttekintés az anyai vércukorszintnek a korai terhességtől a magzati fejlődésre gyakorolt hatásában, mivel az anyai vércukorszint fő célpontot kínál a jövőbeni lehetséges beavatkozásokhoz.

Ezért egy 6116 terhes nő körében végzett populációalapú prospektív kohorszvizsgálat során megvizsgáltuk, hogy az anya korai terhességi, nem éhgyomri glükózszintje a teljes tartományban, és nem csak a diagnosztikai küszöbökön, összefügg-e a magzati növekedéssel az egyes terhességi időszakokban és a káros születési eredmények kockázata. Ezen asszociációk okozati összefüggéseinek további bepillantása érdekében azt is megvizsgáltuk, hogy ezeket az asszociációkat az anyai szociodemográfiai tényezők vagy az életmódbeli tényezők magyarázzák-e.

Mód

Dizájnt tanulni

Ez a tanulmány beágyazódott a Generation R Study-ba, egy populációalapú prospektív kohorsz vizsgálatba a terhesség korai szakaszától kezdve Rotterdamban, Hollandiában [14]. A tanulmányt a helyi orvosi etikai bizottság jóváhagyta (MEC 198.782/2001/31). Az összes résztvevő nő írásos tájékoztatáson alapuló beleegyezést kapott. Minden terhes nőt, aki a szülés időpontjában a vizsgált területen lakott, 2001 és 2005 között vették fel. Fordított információs csomagok és kérdőívek álltak rendelkezésre a különböző etnikumok toborzásához. A beiratkozási eljárást korábban részletesen leírták [15]. A válaszarány születéskor 61% volt [16]. Összesen 8879 nőt vontak be terhesség alatt, közülük 6186-nál volt elérhető a glükózszint mérése. Kizártuk azokat a terhességeket, amelyek nem eredményeztek egyedülálló élveszületést (n = 70). Az elemzéshez használt populáció 6116 nőt tartalmazott (1. ábra). Mivel csak kevés nő (n = 24) pre-gestációs diabetes mellitusban szenvedett, ezeket az egyéneket bevonták az elemzésekbe. Szenzitivitás-analízist végeztek a terhesség előtti diabetes mellitusban szenvedő nők kivételével.

Tanulmányozza a résztvevők folyamatábráját

Anyai glükóz anyagcsere

Vérmintákat vettek egyszer a terhesség korai szakaszában, 13,2 medián hét terhesség alatt (95% 9,6–17,6). 30 perc böjt után kutató nővérek vénás vérmintákat vettek terhes nőktől, és idővel szobahőmérsékleten tárolták őket. A 30 perces böjt mintákat nem böjt mintáknak tekintettük. Ezt az időintervallumot tanulmányunk megtervezése miatt választották, amelyben nem lehetett minden terhes nőtől éhomi mintát szerezni. Legalább 3 óránként vérmintákat szállítottak a hollandiai Rotterdami regionális laboratórium (Star-MDC) erre kijelölt laboratóriumába további feldolgozás és tárolás céljából [17]. A glükóz (mmol/l) egy enzimatikus mennyiség, amelyet a c702 modullal mértünk egy Cobas 8000 analizátoron. Az inzulint (pmol/l) elektrokemilumineszcencia immunvizsgálattal mértük Cobas e411 analizátoron. A minőség-ellenőrzési minták a vizsgálaton belüli és az inter-CV CV-ket 1,30% -kal, illetve 2,50% -kal igazolták. Összeállítottuk az anya korai terhességi, nem éhező glükóz- és inzulin SD-pontszámát (SDS).

A terhesség előtti diabetes mellitusra vonatkozó információkat saját bejelentésű kérdőívekből, a GDM-re pedig a szülés utáni orvosi nyilvántartásokból nyerték. A GDM-et közösségi szülésznő vagy szülész diagnosztizálta a holland szülésznői és szülészeti irányelvek szerint, a következő kritériumok alapján: vagy véletlenszerű glükózszint> 11,0 mmol/l, éhomi glükóz ≥7,0 mmol/l vagy éhomi glükóz 6,1 és 6,9 mmol között/l egy későbbi rendellenes GTT-vel [18]. A klinikai gyakorlatban és ennek a vizsgálati mintának a rendellenes GTT-t úgy definiálták, mint a glükóz bevétele után 7,8 mmol/l-nél nagyobb glükózszintet.

A magzati növekedési minták és a káros születési eredmények

Az utódok neméről, terhességi koráról, súlyáról, hosszáról és a születéskor bekerült fejkörülményről az orvosi dokumentációból nyert információkat [14]. Mivel a fej kerületét és hosszát születéskor nem szokták mérni, kevesebb mérés állt rendelkezésre (n = 3350 a fej kerülete és n = 3927 hosszúság születéskor). A terhességi életkorhoz igazított SDS-eket a fej kerületére, a hosszára és a születési súlyára vonatkozóan észak-európai növekedési standardok alapján állítottuk össze, mint referencia növekedési görbét, és ezek a z pontszámok [22]. A születéskor a kis terhességi és a nagy terhességi életkor az észak-európai növekedési normák alapján meghatározták a terhességi életkor és a nem szerint beállított születési súly legalacsonyabb és legmagasabb 10 százalékát [22]. A koraszülést 10% -os terhességi korként definiálták [2, 3].

Negyedszer értékeltük az anyák korai terhességi, éhomi éhgyomri glükózszintjének összefüggéseit a káros születési kimenetel kockázataival, több logisztikai regressziós modell felhasználásával, ugyanazokkal a kiigazítási modellekkel. Kvintilis elemzéssel és kvadratikus kifejezés hozzáadásával az eredeti modellhez feltártuk, hogy az asszociációk nem lineárisak-e. Az összes elemzéshez azonban egy lineáris modell illett a legjobban. Mivel csak hét nő glükózszintje volt> 7,8 mmol/l, és csak 62 nőnél alakult ki GDM, nem tudtuk feltárni ezeknek a klinikai kategóriáknak a magzat növekedésére és a káros születési kimenetelre gyakorolt hatásait. Teszteltük, de nem figyeltünk meg statisztikai kölcsönhatásokat az anyai etnikum vagy a terhesség előtti BMI és az anya korai terhességi éhomi éhomi glükózszintjei között a magzati biometriai mérésekkel és a kedvezőtlen születési kimenetekkel összefüggésben [2, 3, 10, 11].

Szenzitivitás-elemzésként az elemzéseket megismételtük az anya korai terhességi, éhomi inzulinszintjeivel. Annak érdekében, hogy összehasonlítsák a hatásméreteket az anya korai terhességi glükóz metabolizmusának a magzati növekedés és a születési kimenetel különböző összefüggéseinek összefüggésében, ezeket az érzékenységi elemzéseket az anya korai terhességi, nem koplaló glükóz- és inzulinszintjeinek felhasználásával végezték SDS-ben. Ezenkívül feltártuk, hogy megfigyelt asszociációinkat befolyásolják-e meghatározott alcsoportok. Öt további érzékenységi elemzést végeztünk az anyák korai terhességi, éhomi éhgyomri glükózszintjének és a magzati biometriai mérések összefüggéseinek egyes terhességi periódusokban: (1) kizárva a terhesség előtti diabetes mellitusban szenvedő nőketn = 24.); (2) a GDM-ben szenvedő nők kivételével (n = 62); (3) csak holland etnikumú nők körében; (4) a nők csak a korai terhességben (14 hetes terhesség előtt); és (5) csak a rövid távú születések között.

A kovariátok hiányzó adatait többféle imputációval számoltuk. Öt imputált adatkészletet hoztak létre és elemeztek együtt. Az ismételt mérési elemzéseket a Statisztikai elemző rendszer 9.4-es verziójával hajtottuk végre (SAS Institute, Cary, NC, USA; Proc Mixed modul). Az összes többi elemzést a Társadalomtudományok Windows.0.0.0.0 verziójának (SPSS, Chicago, IL, USA) használatával végeztük.

Eredmények

A népesség jellemzőit az 1. táblázat mutatja. A vizsgálati populáció magzati növekedési jellemzőit a 2. táblázat mutatja. A nem válasz elemzések azt mutatták, hogy a glükózmérés nélküli nők magasabb BMI-vel, alacsonyabb iskolai végzettséggel, nem európai származásúak voltak. és ritkábban használt folsav-kiegészítőket (elektronikus kiegészítő anyag [ESM] 1. táblázat).

Az anya vércukorszintje és a magzat növekedése

A 2. ábra azt mutatja, hogy az anyák korai terhességi, nem éhgyomri glükózszintje magasabb volt a magzat hosszának növekedésével és a testsúly növekedésével a késői terhességtől kezdve, ami a születéskor megnövekedett hosszúságot és súlyt eredményezett (o a terhességi korral való interakció értéke 2. ábra

Az anya korai terhességi glükózszintjeinek mmol/l-ben való összefüggése a magzati biometriai mérésekkel (N = 6116). Az adatok lineáris regressziós modellek SDS-értékei (95% CI), amelyek tükrözik az SDS-ek növekedési jellemzőinek különbségeit (a) korai terhesség, (b) terhesség közepén, (c) késői terhesség és (d) születéskor az anya korai terhességi glükózszintjének 1 mmol/l változására. A korona-far hosszúságú elemzések alcsoport-elemzéseken alapultak (n = 1470). A becslések több imputált adatból származnak. A négyzetek az alapmodellt mutatják: a terhességi életkorhoz igazítva az értékelésnél. A körök bemutatják az anyai terhességgel összefüggő tényezők modelljét: az anyai etnikai hovatartozás, életkor, paritás, iskolai végzettség, napi teljes energiafogyasztás, dohányzás, alkoholfogyasztás és folsav-kiegészítők alkalmazásához igazított alapmodell. A háromszögek mutatják a BMI modellt: az anyai terhességgel kapcsolatos tényezők modellje kiegészítve az anyai terhesség előtti BMI-vel

Az anya korai terhességi vércukorszintjének hatása a káros születési eredményekre

Az anya szociodemográfiai vagy életmódbeli tényezőitől függetlenül, az anya korai terhességi, éhomi éhezés nélküli glükózszintje nagyobb terhességi korú csecsemő szülésének megnövekedett kockázatával járt, de csökkentett terhességi korú csecsemő (ORs 1,28 [95% CI 1,16, 1,41] és 0,88 [95% CI 0,79, 0,98]/mmol/l növekedés az anya korai terhességi, nem éhgyomri glükózszintjében az anya terhességgel kapcsolatos modelljében [o ≤0,05], ill.) (A 3. táblázat és az anyai etnikummal igazított modell az ESM 4. táblázatában található). Nem volt szignifikáns összefüggés az anya korai terhességi, nem éhgyomri glükózszintjeivel koraszüléssel, császármetszéssel vagy vákuum extrakcióval..

Szenzitivitási elemzések

Az érzékenységi elemzések az anya korai terhességi, nem éhező inzulinszintjét alkalmazva, az anyai korai terhességi éhomi nem éhgyomri glükózszint helyett azt mutatták, hogy az anya korai terhességben nem éhező inzulinszintjei nagyrészt hasonlóan kapcsolódtak a magzat növekedési üteméhez és a magzati biometriai mérésekhez. minden terhességi periódus (ESM 5. táblázat, ESM 1. és 2. ábra). Az anyák korai terhességi, éhomi éhomi éhgyomri glükóz- és inzulinszintjének SDS-növekedésenkénti hatásbecsléseinek összehasonlítása alapján a magzati biometriai mérésekkel való összefüggések erőssége is nagyjából azonos volt. A fő megállapításokhoz hasonló eredményeket találtunk, amikor kizártuk a terhesség előtti diabetes mellitusban vagy GDM-ben szenvedő nőket, és amikor elemzéseinket csak a holland etnikumú nőkre korlátoztuk, csak a korai terhességben és csak a szülés során született nőkre (ESM 6. táblázat).

Vita

Megfigyeltük, hogy az anya korai terhességi vércukorszintje a teljes spektrumban a magzat növekedési mintázatának megváltozásához kapcsolódik, amelyet a terhesség közepén csökkent magzati növekedési sebesség és a késői terhességtől kezdődően megnövekedett magzati növekedési sebesség, valamint a nagy -vemhes korú csecsemő. Ezeket az összefüggéseket csak részben magyarázta az anya terhesség előtti BMI-je, és nem más, az anyai terhességgel kapcsolatos tényezők.

A fő megállapítások értelmezése

Az anyai GDM és a terhesség második felében diagnosztizált hiperglikémia gyakori és a kockázati tényezők a káros születési kimenetel szempontjából. Valószínű, hogy azoknál a nőknél, akiknél a terhesség későbbi szakaszában alakul ki GDM vagy hiperglikémia, már előzetesen vagy a terhesség korai szakaszában szuboptimális a glükóz metabolizmusuk, ami az embrionális és a placenta fejlődésének kritikus periódusa [10, 11]. Annak ellenére, hogy az anya GDM-je jól ismert összefüggésekkel jár a kedvezőtlen születési kimenetelekkel, a terhesség korai szakaszától kezdve a zavart anyai glükóz-anyagcsere közvetlen hatása a magzat növekedésére továbbra sem tisztázott. A terhesség előtti 1-es és 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő nők magzata fokozottan veszélyezteti a születéskori makrosómiát, de a terhesség korai szakaszában is késlelteti a növekedést. Ez utóbbi összefüggés oka lehet a gyenge glükózkontroll már a terhesség korai szakaszában vagy nagyon korán [24,25,26,27]. Az anya glükóz-anyagcseréjének szerepe a korai terhességben a magzati fejlődéshez és a születési eredményekhez képest nem egyértelmű a nyilvánvaló cukorbetegség nélküli nőknél.

Az anya glükóz-anyagcseréjének a terhesség első felében csökkent magzati növekedéssel és ezután megnövekedett magzati növekedésével összefüggő mechanizmusai nem ismertek. Feltételezték, hogy a terhesség korai szakaszában bekövetkezett káros glükózkontroll negatívan befolyásolja a placenta fejlődését, kezdve a károsodott korai placentációval, amely placenta elégtelenséget és ezáltal a magzat korai növekedési korlátozását idézi elő [11]. A placenta elégtelenségére adott válaszként azt javasolták, hogy a magzat placenta szignálozással indukálhat anyai hiperglikémiát a tápanyagellátás és a növekedés javítása érdekében a terhesség második felében [11]. Feltételezik azt is, hogy a terhesség korai szakaszában fellépő hiperglikémia károsítja a sárgás zsák fejlődését, amelynek nagy jelentősége van az embrionális időszakban, különösen az embrió felé irányuló tápanyagszállításban. Ez károsíthatja az embrionális növekedést és fejlődést. Amikor a sárgás tasak funkcióját a placenta váltja fel a korai terhesség végén, a hiperglikémia más tápanyagok fokozott átadásával együtt olyan intrauterin környezetet indukálhat, amely stimulálja a magzat fokozott zsírosodását és növekedését [2, 34].

Módszertani szempontok

Következtetések

Az anyák korai terhességi, éhomi éhomi vércukorszintje a magzat növekedési mintázatának megváltozásával jár, amelyet a terhesség közepén csökkent magzati növekedési sebesség és a terhesség késői szakaszától kezdődően megnövekedett magzati növekedési ráta, valamint a nagy terhességi terhesség megnövekedett kockázata jellemez. -korú csecsemő. Ezeket az összefüggéseket csak részben magyarázza az anya terhesség előtti BMI-je. Ahelyett, hogy az anya glükóz-anyagcseréjét a terhesség második felében célozták volna meg, mint a jelenlegi klinikai gyakorlatban, a jövőbeni megelőző stratégiáknak az anyai glükóz-anyagcsere károsodásának szűrésére kell összpontosítaniuk a megelőző és a korai terhességtől kezdve a magzati növekedés és a születési eredmények javítása érdekében.