Az atipikus antipszichotikumok metabolikus hatása

US Pharm. 2007; 32 (11): HS3-HS14.

Az attipszichotikus gyógyszerek a súlyos pszichiátriai rendellenességek, köztük a skizofrénia, a mánia, a téveszmés rendellenesség és a pszichózis kezelésének alapjai. Ezenkívül antipszichotikumokat alkalmaznak impulzus-kontroll nehézségek kezelésére pervazív fejlődési rendellenességek és mentális retardáció, Tourette-szindróma és delírium esetén. Az első generációs antipszichotikumok (FGA-k) vagy tipikus antipszichotikumok az 1950-es évek közepe óta kaphatók, de számos új antipszichotikum, ún. második generációs antipszichotikumok vagy atipikus antipszichotikumok, az 1990-es években vezették be. Ezek az újabb szerek a klinikai gyakorlatban nagyrészt felváltották a tipikus antipszichotikumokat.

Antipszichotikumok és káros hatások
Valamennyi antipszichotikum a D2-től és az 5-HT2A-tól eltérő neurotranszmitterekre gyakorolt hatásukban különbözik, beleértve a D1, D4, 5-HT2C, 5-HT6, 5-HT7, muszkarin, alfa 1- és alfa2-adrenegic és hisztamin receptorok antagonizmusát is. Ezek a változó hatások magyarázzák a káros hatásprofilok lehetséges különbségeit, amelyeket a 2. TÁBLÁZAT. 14 Az atipikus antipszichotikumok eltérő hatásmechanizmusuk miatt számos előnnyel jártak a tipikus antipszichotikumokkal szemben a pozitív, negatív és kognitív tünetek, valamint az extrapiramidális mellékhatások alacsonyabb hajlandósága szempontjából. A korábbi társaikkal szembeni vitathatatlan előnyök ellenére az atipikusok anyagcserezavarok, például elhízás, cukorbetegség és diszlipidémia okozásával és súlyosbodásával jártak. 8,15

Az antipszichotikumok káros metabolikus hatása nem új klinikai megfigyelés. Ezeknek a káros hatásoknak a legkorábbi jelentése az 1950-es évek elejére nyúlik vissza a tipikus antipszichotikus klórpromazinnal kapcsolatban, és az antipszichotikumokhoz, például az EPS-hez kapcsolódó neurológiai káros hatásokról az orvosi szakirodalom foglalkozott. Az antipszichotikumokhoz kötött súlygyarapodás pontos mechanizmusa nem ismert, bár tanulmányok kimutatták, hogy az antipszichotikumok, különösen az atipikus szerek súlygyarapodása a hisztamin- és muszkarinreceptorok antagonizmusából és az 5-HT2C receptorok blokádjából adódhat. 1

Metabolikus szindróma
A leendő megfigyelési tanulmányok szoros összefüggést mutatnak a metabolikus szindróma és a 2-es típusú cukorbetegség későbbi kialakulásának kockázata között, valamint az incidens kardiovaszkuláris betegségek és az összes okból bekövetkező halálozás kockázatának növekedése között. 18,19 Az antipszichotikus kezelés során tapasztalt súlygyarapodást a gyógyszerek rossz betartásának fő okaként jelentették. 2004-ben a Nemzetközi Diabétesz Szövetség javaslatot tett egy metabolikus szindróma kritériumrendszerre. 20 A központi elhízás elengedhetetlen eleme ennek a meghatározásnak, a különböző faji/etnikai csoportok számára különböző derék kerületi küszöböket határoznak meg. A derék kerületének növekedésével együtt az alábbiak közül kettőre van szükség: 150 mg/dl-nél magasabb trigliceridekre vagy az emelkedett trigliceridek kezelésére; HDL-koleszterin alacsonyabb, mint 40 mg/dl férfiaknál, vagy alacsonyabb, mint 50 mg/dl, nőknél, vagy alacsony HDL-kezelés; a szisztolés vérnyomás magasabb, mint 130 Hgmm, a diasztolés vérnyomás nagyobb, mint 85 Hgmm, vagy a magas vérnyomás kezelésére; éhomi plazma glükóz magasabb, mint 100 mg/dl, vagy korábban diagnosztizált 2-es típusú cukorbetegség.

Az Országos Mentálhigiénés Intézet támogatta a krónikus skizofrénia kezelésének fenntartó szakaszában lévő betegek kettős-vak értékelését a beavatkozás hatékonyságának klinikai antipszichotikus vizsgálata (CATIE) tanulmányt. E tanulmány alapinformációi azt mutatták, hogy a skizofréniában szenvedő betegek 42% -ában metabolikus szindróma is volt. Ez az arány jóval magasabb, mint az általános populációban a metabolikus szindróma becsült aránya, 27% az 1999–2000-es Országos Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálatok alapján. 22 A legtöbb tanulmány kimutatta, hogy a skizofréniában szenvedő betegeknél a cukorbetegség és az elhízás prevalenciája 1,5–2-szer magasabb, mint az érintetteknél. 15

Káros hatásprofilok
Az Egyesült Államokban jelenleg elérhető atipikus antipszichotikumok közé tartozik a risperidon (Risperdal), a klozapin (Clozaril), az olanzapin (Zyprexa), a kvetiapin (Seroquel), a ziprasidone (Geodon) és az aripiprazol (Abilify). Kezdetben ezeket a szereket az FDA jóváhagyta skizofréniás betegek kezelésére, de ezek többségét jelenleg bipoláris mániában szenvedő betegek kezelésére is engedélyezik monoterápiaként (olanzapin, risperidon, kvetiapin és ziprasidon) és néhányat kombinált terápiaként ( olanzapin, risperidon és kvetiapin) lítiummal vagy valproinsavval (Depacon, Depakene, Depakote). Az FDA jóváhagyta az olanzapint a bipoláris rendellenesség fenntartó kezeléseként, és a fluoxetinnel kombinált tablettában a bipoláris rendellenességgel járó depressziós epizódokban szenvedő betegek kezelésére.

Az atipikus antipszichotikumokról szóló szakirodalmi áttekintések és az egyes szerek közötti metabolikus káros hatásokról szóló jelentések jelentősen eltérnek. A mai napig a legtöbb publikált tanulmány rendelkezésre áll a klozapinról, az olanzapinról és a riszperidonról, míg a többi atipikus antipszichotikum lehetséges hatásaira vonatkozó információ korlátozott. Ennek a változékonyságnak az okai között szerepel a vényköteles gyógyszerek arányának különbsége (a risperidon és az olanzapin a két legelterjedtebb szer az Egyesült Államokban), a kezelések elérhetőségének időtartama (a klozapin, a risperidon és az olanzapin állnak rendelkezésre a leghosszabb ideig), valamint az egyes szerek metabolikus káros hatásait érintő érdeklődés szintjének különbségei. Kevesebb jelentést azonosítottak a kvetiapin, a ziprazidon és az aripiprazol - a közelmúltban jóváhagyott szerek -, valamint a zot epin és az amiszulprid, amelyekről jelenleg nem szabadulnak fel az USA-ban 23-25

2003-ban az FDA előírta, hogy az atipikus antipszichotikumok összes gyártója figyelmeztessen a címkékre a hiperglikémia és a cukorbetegség kockázatára. 26 Bár minden atipikusnak fel kell tüntetnie a figyelmeztetést a címkéjén, a közzétett tanulmányok, beleértve az ellenőrizetlen megfigyeléseket, a nagy retrospektív adatbázis-elemzést és az ellenőrzött kísérleti tanulmányokat, például a randomizált klinikai vizsgálatokat, azt mutatják, hogy az összes atipikus nem azonos metabolikus hatásaiban, beleértve a súlygyarapodást, a cukorbetegséget, és diszlipidémia. Az összes atipikus antipszichotikum relatív metabolikus profilját a 3. TÁBLÁZAT. 24,25

A ziprazidon és az ari piprazol klinikai kísérleteinek adatai egyre növekvő mértékben állnak rendelkezésre, de az újabb szerekkel kapcsolatos klinikai tapasztalatok nem annyira fejlettek, mint a régebbi szereknél. Úgy gondolják, hogy ennek a két szernek van a legkisebb káros hatása a súlyra és a glükóz- vagy lipid-anyagcserére. A CATIE vizsgálatban a metabolikus faktorok javulásával a ziprazidon volt az egyetlen atipikus szer. Egy randomizált, kettős-vak vizsgálatban, amely összehasonlította az olanzapin és az aripiprazol közötti súlygyarapodást, lényegesen több olanzapinnal kezelt betegnél tapasztalható klinikailag jelentős súlynövekedés. 31 Ez a megállapítás arra késztette a tanulmány szerzőit, hogy arra az eredményre jutjanak, hogy az aripiprazol sokkal kevésbé valószínű, hogy súlygyarapodással vagy anyagcsere-rendellenességekkel jár, mint az olanzapin.

Cukorbetegség és egyéb anyagcserezavarok
Nem világos, hogy az atipikus antipszichotikumokat kapó betegeknél milyen mértékben növekszik a gyógyszerrel összefüggő súlygyarapodás és az újonnan kialakuló cukorbetegség vagy a cukorbetegség súlyosbodásának aránya. 32 Esettanulmányok kísérleti jelleggel azt sugallják, hogy a jelentős súlygyarapodás vagy elhízás nem lehet tényező a kezelés alatt fellépő, újonnan kialakuló cukorbetegség legfeljebb egynegyedében. 33 Ezek az esetek összefüggésben lehetnek az 5-HT2C vagy H1 receptorok közvetlen antagonizmusával, vagy bizonyos atipikus szerek által a szérum leptin szintjének emelkedésével, amely meghaladja a pusztán a megnövekedett testsúly által kiváltott szintet. 17.

A cukorbetegséghez hasonlóan az atipikus antipszichotikumok szérum lipidszintjének változásai is kevéssé tisztázottak a korlátozott adatok miatt. A rendelkezésre álló információk összefüggést mutatnak a súlygyarapodás és a szérum lipidszint változásai között. 28 A klozapin és az olanzapin, amelyek a legnagyobb súlygyarapodást mutatják, szintén az összes koleszterin, a trigliceridek és az LDL-koleszterin legnagyobb növekedésével és a csökkent HDL-szinttel társulnak. A rizperidon, a ziprazidon és az aripiprazol lehet a legkevesebb hatással a szérum lipidekre. 14 Egy nemrégiben végzett eset-kontroll tanulmányban, amely az antipszichotikus gyógyszerekkel végzett kezelést követően értékelte a hiperlipidémiát, a hiperlipidémia esélyaránya a klozapin 1,82-től az első generációs antipszichotikumok 1,26-ig terjedt. 36

Metabolikus nemkívánatos események megelőzése és kezelése
2003 novemberében az Amerikai Diabétesz Szövetség, az Amerikai Pszichiátriai Szövetség, az Amerikai Klinikai Endokrinológusok Egyesülete és az Elhízás Kutatásának Észak-Amerikai Szövetsége konszenzusos fejlesztési konferenciát hívott össze az antipszichotikus gyógyszerek, valamint a cukorbetegség és az elhízás témakörében. 37 A konszenzusos megállapítások az anyagcsere-állapot és a kardiovaszkuláris kockázati tényezők szigorú ellenőrzését ajánlották antipszichotikus gyógyszereket kapó pszichiátriai betegeknél. A nyilatkozat az alapszintű szűrővizsgálatokat javasolja bármely antipszichotikus gyógyszer kezdetekor. Ezek az intézkedések magukban foglalják a testtömeg-index (BMI) kiszámításához szükséges súlyt és magasságot, a derék kerületét, a vérnyomást, az éhomi plazma glükózt, az éhomi lipid profilt, valamint az anyagcserezavarok személyes és családi kórtörténetét. Ennek az értékelésnek a kitöltésével meghatározható, hogy a beteg túlsúlyos (BMI 25,0–29,9) vagy elhízott (BMI> 30), prediabetes-e (éhomi plazma-glükóz 120–125 mg/dl) vagy cukorbetegség-e (éhomi plazma-glükóz> 126 mg)/dL), magas vérnyomás (vérnyomás> 140/90 Hgmm) vagy diszlipidémia. Ha ezen rendellenességek közül egy vagy több jelen van, a testület a kezelés megkezdését javasolja.

A testület táplálkozási és fizikai aktivitási tanácsadást is javasol minden túlsúlyos vagy elhízott beteg számára, különösen, ha atipikus szereket kezdenek alkalmazni. Különös jelentőséget tulajdonítanak a betegek, gondozók és családtagok oktatásának a cukorbetegség jeleiről és tüneteiről, valamint az atipikus szerekkel kapcsolatos lehetséges anyagcsere káros hatásokról.

Az atipikus antipszichotikum megválasztása számos tényezőt tartalmaz, az anyagcserezavarok kialakulásának kockázata fontos szempont. Bármilyen súlygyarapodást ki kell egyensúlyozni a megfigyelt klinikai hatékonysággal. A megfelelő beavatkozások magukban foglalhatják az átállást egy másik szerre, ha terápiásán megvalósítható, étrendi módosítást vagy testmozgást. A komorbid elhízás, a cukorbetegség és a metabolikus szindróma kezelése közös erőfeszítéseket tehet szükségessé az alapellátási orvosok, pszichiáterek és gyógyszerészek részéről. Az atipikus antipszichotikumokkal végzett hosszú távú terápia egészségügyi következményei egyre nagyobb aggodalomra adnak okot, és veszélyesebbek lehetnek, mint az extrapiramidális tünetek, amelyek jellemzően a régebbi, tipikus szerekkel társulnak. Sürgősen szükség van jól megtervezett, randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatokra, amelyek szilárdan felmérik az atipikus antipszichotikumok súlygyarapodásra gyakorolt különbségeit és a kapcsolódó anyagcsere-változásokat. Eközben egyes atipikus antipszichotikumok által ismert, az akathisia és egyéb extrapiramidális káros hatások csökkentésében és a kognitív képesség javításában mutatott előnyöket gondosan egyensúlyba kell hozni a súlygyarapodás, egyéb anyagcsere-komplikációk és az egészségügyi ellátás magasabb költségeivel.