Az egerek súlygyarapodása növeli az alvást és csökken a fogyás

Zhiwei Guan

Pszichiátriai Tanszék, Pennsylvania Állami Egyetem Orvostudományi Főiskola, Hershey, PA

Alexandros N. Vgontzas

Pszichiátriai Tanszék, Pennsylvania Állami Egyetem Orvostudományi Főiskola, Hershey, PA

Edward O. Bixler

Pszichiátriai Tanszék, Pennsylvania Állami Egyetem Orvostudományi Főiskola, Hershey, PA

Jidong Fang

Pszichiátriai Tanszék, Pennsylvania Állami Egyetem Orvostudományi Főiskola, Hershey, PA

Absztrakt

Célkitűzés:

Annak megállapítása, hogy a fogyás visszafordíthatja-e a túlzott alvást a zsírtartalmú étrend okozta elhízás esetén.

Tervezés:

Három egércsoport vett részt a vizsgálatban. A súlygyarapodás/fogyás csoportot magas zsírtartalmú táplálékkal etették 6 hétig (súlygyarapodás), és rendszeres étellel ismét 4 hétig (súlycsökkenés). Egy kontrollcsoportot és csak egy súlygyarapodási csoportot tápláltunk rendszeres étellel, illetve magas zsírtartalmú étellel 10 hétig a kiindulás után.

Résztvevők:

Felnőtt hím C57BL/6 egerek.

Mérések:

Az ébrenlét, a gyors szemmozgás alvás (REMS) és a nem REM alvás (NREMS) mennyiségét a 0. héten (kiindulási érték), a 6. és a 10. héten határoztuk meg.

Eredmények:

A súlygyarapodás/fogyás csoport az ébrenlét jelentős csökkenését és az NREMS és az NREMS epizódok növekedését mutatta 6 hetes súlygyarapodás során, amelyek megfordultak a következő 4 hetes fogyás során. A csak a súlygyarapodás csoport az ébrenlét jelentős csökkenését, valamint az NREMS és REMS növekedését mutatta mind a 6., mind a 10. héten. A kontroll csoport nem mutatott szignifikáns alvásváltozást a kísérlet során.

Következtetés:

Ezek a megfigyelések azt mutatják, hogy a súlygyarapodás által kiváltott alvási változásokat elhízott állatok súlyvesztése megfordítja. Ezek az adatok rávilágíthatnak az elhízás és az álmosság közötti megalapozott összefüggés alapjául szolgáló mechanizmusokra, és új terápiás stratégiákhoz vezethetnek a modern társadalmakban e két egyre elterjedtebb problémához.

Idézet:

Guan Z; Vgontzas AN; Bixler EO; Fang J. Az alvást növeli a súlygyarapodás és csökkenti a fogyás az egerekben. SLEEP 2008; 31 (5): 627-633.

Az obezitás kiemelkedő egészségügyi probléma, amelyet a modern társadalmakban találtak, és még mindig sok országban növekszik. A FELNŐTTEK 60% -án túlsúlyosak vagy elhízottak az Egyesült Államokban. 1 Számos tanulmány azt jelzi, hogy az elhízás szorosan összefügg az alvászavarokkal, amelyek szintén nagy egészségügyi problémát jelentenek. A túlzott nappali álmosság (EDS) az elhízott betegek egyik leggyakoribb panasza, és az alvásklinikán is a leggyakoribb panasz. Az elhízás gyakran társul alvászavaros légzéssel, ami hozzájárulhat az EDS-hez. Különböző csoportok független tanulmányai azonban azt mutatják, hogy az objektív EDS elhízott betegeknél jelentkezik, függetlenül az alvási apnoé jelenlététől. 2–4 Az EDS prevalenciájának vizsgálata nagy, randomizált mintában, több mint 1700 alany bevonásával azt is sugallja, hogy az elhízás az EDS jelentős kockázati tényezője az alvászavaros légzéstől és az életkortól függetlenül. 5 Ezek a vizsgálatok azonban keresztmetszeti jellegűek, és nem adnak irányt az asszociáció okozati összefüggéseiről.

Mi és mások nemrégiben megfigyeltük, hogy az alvás jelentősen megnő az étrend okozta elhízás (DIO) egérmodellben. 6,7 A DIO egerekben az alvás növekedése szignifikánsan korrelált a testtömeg növekedésével, de nem a napi energia bevitel növekedésével. A leptinhiányos ob/ob egerek is többet alszanak a nem elhízott kontrollokhoz képest. 8 Mind a DIO, mind az ob/ob egereknél az alvás elsősorban vagy kizárólag a sötét időszakban nőtt, ez az aktív időtartam egerekben, összhangban az elhízott emberek nappali fokozott álmosságával.

Annak érdekében, hogy jobban megértsük az elhízás és a túlzott alvás közötti összefüggés irányát, megvizsgáltuk az egereknél a súlygyarapodás és a fogyás utáni alvásváltozásokat, amelyeket a magas zsírtartalmú étrend és a rendszeres laboratóriumi chow (DIO kialakulása után) váltott ki. Feltételeztük, hogy az elhízás alvásnövekedését meg lehet fordítani súlycsökkenéssel.

ANYAGOK ÉS METÓDUSOK

Állatok

Felnőtt hím C57BL/6 egereket (6 hónapos) használtunk a kísérletben. A kísérletben használt összes kísérleti protokollt az Intézményi Állatgondozási és Felhasználási Bizottság (IACUC) hagyta jóvá. Az állatokat elektroencefalogrammal (EEG) és elektromiográfiás (EMG) elektródákkal ültettük be. A kísérlet a műtétből való 2 hetes gyógyulás és további 4 napos alkalmazkodás után kezdődött a felvételi eljárásokhoz. Az állatokat külön-külön tartottuk a műanyag ketrecekben 23 ° C-os szobahőmérsékleten, 12:12 órás világos-sötét ciklusban, a fény kezdete 06: 00-kor a helyreállítás és az adaptáció során, valamint a kísérlet során.

Kísérleti eljárások

Az alvási adatok pontozása

Az alvás-ébrenlét állapotát vizuálisan pontoztuk egy személyi számítógépen. Az EEG és EMG rekordokat a korábban leírtak szerint pontoztuk. Az EEG, az EMG és a szekvenciális 10 másodperces szegmensek, valamint az EEG jelek gyors Fourier transzformációjának (FFT) eredményei grafikusan kerültek megjelenítésre mind kondenzált formában (12 perc adat a képernyő alján), mind kibővített formában (30 másodperc) adatok a képernyő tetején), hogy jó áttekintést nyújtson az adatokról, valamint az EEG és EMG minták részleteiről. Az alvási adatokat 10 másodperces szegmensekben értékeltük. Az éberségi állapotokat a következő kritériumok szerint határoztuk meg: Az NREMS-t nagyfeszültségű delta hullámok és az izomtónus csökkenése alapján azonosították; REMS az EEG-ben domináns theta-aktivitás (6–10 Hz) és az izomtónus hiánya alkalmi izomrángásokkal; és az ébrenlét alacsony feszültségű EEG aktivitás, valamint az izomtevékenység fokozott és változó szintje által. Az egyes viselkedési állapotok epizódjainak átlagos számát és időtartamát a pontozási eredmények alapján számítottuk ki. Az alkalmazott kritérium az volt, hogy minden epizódnak legalább 30 másodpercnek kell lennie.

EEG teljesítményspektrum elemzések

Az EEG-adatokat off-line FFT-nek vetettük alá. Az EEG teljesítményváltozásokat azonban nem lehetett összehasonlítani a súlygyarapodás/fogyás csoportba tartozó 9 állatból 2 állatban a kiindulási és az azt követő felvételek között, mert a 6. és a 10. héten rögzített EEG-t különböző EEG-vezetékekről rögzítették (a gyenge felvételi minőség miatt az eredeti EEG-vezetékek). Ezért, bár az FFT jelek továbbra is hasznosak voltak az információk nyújtásával az EEG és EMG minták mellett az alvási szakaszok azonosításához, ezt a 2 állatot kizárták az EEG teljesítményanalíziséből. Az EEG teljesítményanalízis során az EEG adatok szekvenciális 2 másodpercét (256 minta) Hanning ablakkal kezeltük, és az FFT után 0,5 Hz felbontású teljesítményspektrum adatokat kaptunk. A teljesítményspektrum adatait 10 másodpercenként átlagoltuk, hogy megfeleljenek az alvási pontozási eredményeknek. Az NREM alvás adatait használtuk az EEG lassú hullám aktivitás (SWA) kiszámításához. Minden 10 másodperces szegmensre kiszámítottuk a teljes teljesítményt 0,5 és 4,0 Hz között. Az eredményeket tovább átlagoltuk minden 3 órás időblokkra. Mivel a teljesítményspektrum-adatok érzékenyek az EEG amplitúdójának finom változásaira, az EEG SWA-adatokat az alapállapotban (0. hét) 24 órán át az EEG SWA átlagának felhasználásával normalizáltuk, minden állatnál 100-at.

Statisztika

Az ismételt mérések kétirányú varianciaanalízisét (ANOVA) alkalmazták a súlygyarapodás és a fogyás alvásra és EEG SWA-ra gyakorolt hatásainak meghatározására. Az alvásanalízisekben az első független változó a kezelési állapot volt (összehasonlítás a kiindulási érték, a 6. hét és a 10. hét között), a második független változó pedig a napszak (világos és sötét) volt. Ha szignifikáns különbségeket figyeltünk meg a kezelési állapotban, vagy a kezelési körülmények és a napszak közötti kölcsönhatásban, akkor Tukey többszörös összehasonlító eljárásokat alkalmaztunk a különböző időpontok közötti egyéni különbségek összehasonlítására. Az ANOVA egyik módja a testtömeg és az energiafogyasztás közötti különbségek összehasonlítása volt. Amikor az egyenlő variancia feltételezését megsértették, Friedman megismételte az ANOVA intézkedéseket a rangokon. A ≤0,05 valószínűséget statisztikailag szignifikánsnak tekintettük minden körülmények között.

EREDMÉNYEK

A testtömeg és az energiafogyasztás változása a magas zsírtartalmú etetés során

SE: standard hiba. * Jelentős különbségek a hetek között. a: Jelentős különbség az alapvonaltól (0. hét). b: Jelentős különbség a 10. héttől. További részletek a szövegben.

2. táblázat

Az egyes viselkedési állapotok epizódjainak száma és időtartama

0. hét átlag ± SEWeek 6 átlag ± SEWeek 10 átlag ± SE

Az epizódok száma
Súlygyarapodás/fogyás csoport	Ébrenlét *	57,00 ± 3,58	75,89 ± 3,81 a	68,33 ± 4,14
NREMS *	100,56 ± 4,61	124,22 ± 8,50 a, b	106,11 ± 6,12
REMS	48,67 ± 2,37	57,56 ± 4,58	46,33 ± 1,96
Ellenőrző csoport	Ébred	60,17 ± 5,61	70,50 ± 6,83	66,83 ± 5,81
NREMS	98,50 ± 6,81	109,50 ± 6,16	104,50 ± 8,78
REMS	49,33 ± 2,84	47,67 ± 3,03	48,17 ± 3,37
Csak súlygyarapodás csoport	Ébrenlét *	69,22 ± 3,76	72,33 ± 7,33	81,78 ± 10,47 a
NREMS *	106,44 ± 4,63	116,44 ± 7,14	119,89 ± 8,16 a
REMS	48,11 ± 2,91	53,11 ± 2,99	47,78 ± 3,00
Az epizódok időtartama (perc)
Súlygyarapodás/fogyás csoport	Ébrenlét *	12,80 ± 1,09	8,03 ± 0,49 a	10,02 ± 0,61
NREMS	6,84 ± 0,33	6,37 ± 0,37	6,81 ± 0,34
REMS	1,35 ± 0,04	1,38 ± 0,06	1,41 ± 0,02
Ellenőrző csoport	Ébred	12,06 ± 1,05	9,92 ± 0,61	10,20 ± 1,09
NREMS	7,03 ± 0,60	6,44 ± 0,50	7,11 ± 0,55
REMS	1,40 ± 0,03	1,46 ± 0,05	1,43 ± 0,03
Csak súlygyarapodás csoport	Ébrenlét *	10,79 ± 0,85	9,31 ± 0,87 a	8,48 ± 0,79 a
NREMS	6,13 ± 0,21	6,51 ± 0,34	6,37 ± 0,43
REMS	1,47 ± 0,05	1,44 ± 0,05	1,37 ± 0,04

Az egyes államok epizódjainak számát és időtartamát 24 órás időtartamra számítják ki. SE: standard hiba. *: Jelentős különbségek a hetek között. a: Jelentős különbség az alapvonaltól (0. hét). b: Jelentős különbség a fogyáshoz képest (10. hét). További részletek a szövegben.

VITA

Ez az első tanulmány annak bizonyítására, hogy az elhízott állatokban az étrend okozta súlycsökkenés összefügg az alvási szokások normalizálásával. Korábban csoportunk és mások megfigyelték, hogy az alvás fokozódik a 6,7 DIO egerekben és az ob/ob egerekben. 8 Jelen tanulmányban megerősítettük korábbi megfigyeléseinket, és azt is megmutattuk, hogy a DIO által kiváltott alvási változások visszafordíthatók a súlycsökkenéssel. A megnövekedett alvás, valamint a DIO egerek rövidebb és gyakoribb ébrenléti epizódjai összhangban vannak az emberek azon megfigyeléseivel, miszerint az elhízás az EDS-hez kapcsolódik, 3–5, 10, 11, míg a fogyás az alvás és az álmosság javulásához vezet. 12–17 Ezenkívül az alvás növekedése súlygyarapodással és az azt követő fogyás csökkenése nem magyarázható a műtétből való felépüléssel, a környezettel való alkalmazkodással vagy az öregedési folyamattal, mivel a rendszeres táplálékkal etetett kontroll állatok nem ilyen alvási változásokat jelenítsen meg ugyanabban a kísérleti időszakban.

Az NREMS növekedése és az ébrenlét csökkenése a 6. hétre ért el jelentőséget, és stabil maradt a 10. héten keresztül a DIO egerekben, annak ellenére, hogy a teljes energiafogyasztás szintje visszatért az alapszintre, és a beállított energiafogyasztás (a testtömeg alapján) Ez a megfigyelés arra enged következtetni, hogy a súlygyarapodáshoz és -vesztéshez kapcsolódó NREMS-változások nem magyarázhatók a táplálékfelvétel akut hatásával, ami összhangban áll korábbi eredményeinkkel, miszerint az alvásváltozások súlygyarapodással járnak, nem napi bevitt energiamennyiség. Az a tény, hogy a REMS mind a súlygyarapodás/fogyás, mind a csak a súlygyarapodás csoportban növekedést mutatott a 6. héten, és a 10. héten az alapvonal szintre való visszatérés arra utal, hogy a REMS növekedése vagy átmenetileg társul a DIO-hoz egy bizonyos szakaszban, vagy egyszerűen csak egy a táplálékfelvétel akut hatása.

Bár a DIO állatokban az alvás folyamatosan nőtt, mind a súlygyarapodás/fogyás, mind a csak a súlygyarapodás csoportban, az alvásváltozások néhány más aspektusa kevésbé volt következetes. Például az alvás növekedését és az ébrenlét csökkenését csak a sötét periódusban tapasztalták a súlygyarapodás/fogyás csoportban, de a 24 órás periódusban eloszlottak a csak a súlygyarapodás csoportban ebben a tanulmányban és korábbi tanulmányunkban. Ez a különbség oka lehet egyéni különbségek és/vagy más ismeretlen tényezők. További vizsgálatokra van szükség annak tisztázására, hogy milyen tényezők befolyásolhatják a megnövekedett alvás eloszlását a világos-sötét ciklus alatt a DIO egerekben.

A reverzibilis alvásváltozások mögöttes mechanizmusai nem ismertek. Az ébredést elősegítő peptid, az orexin (21) csökkent szintje összefügg az elhízással és az EDS-szel narkolepsziában. Az elhízott ob/ob egerekben 23 és a db/db egerekben 24 az orexin csökkenését 2 vizsgálatban figyelték meg, de egy másik vizsgálatban nem. 25 A magas zsírtartalmú étrend azonban növeli az orexin szintjét a hipotalamuszban mind patkányokban, mind egerekben, 26,27 arra utal, hogy az itt közölt NREMS növekedés nem a csökkent orexin aktivitások miatt következett be.

Az elhízást emberekben és állatokban egyaránt alacsony fokú gyulladásnak tekintik, amely számos alvást elősegítő gyulladásos citokin, például az interleukin-1béta (IL-1β), a tumor nekrózis-faktor alfa (TNF-α) és az interleukin, perifériás növekedésével jár. -6 (IL-6). 2, 28–32 IL-1β és TNF-α 33–35 részt vesz a fiziológiai alvásszabályozásban. Az exogén IL-6 alvásváltozásokat indukál emberben és patkányban is, 36,37, míg az endogén IL-6 szintet az alvás-ébrenlét/világos-sötét ciklusok és az alváshiány megváltoztatja. 38,39 Továbbá a TNF-α és az IL-6 vérszintje megemelkedik az EDS rendellenességeiben, míg a TNF-α semlegesítése az elhízott emberek álmosságának csökkenésével jár. 2,28,40 A fenti jelentések szerint ezek a gyulladásos citokinek közvetíthetik a DIO állatokban megfigyelt túlzott alvást.

Összefoglalva, megfigyeltük, hogy az alvást növeli a súlygyarapodás és csökkenti az egerek későbbi fogyása. Az EDS gyakori panasz az elhízott betegek körében, és súlycsökkenéssel történő megfordulása javíthatja az elhízott betegek nappali működését és életminőségét is.

ELISMERÉS

Az NIH HL-64415 kutatási támogatásával támogatott kutatás.