Az elhízás sertésmodelljeinek kialakulása és a metabolikus szindróma

A szerző nyilvánosságra hozatala: M. E. Spurlock és N. K. Gabler, nincsenek összeférhetetlenségek

sertésmodelljeinek

Michael E. Spurlock, Nicholas K. Gabler, Az elhízás sertésmodelljeinek és a metabolikus szindróma fejlesztése, Journal of Nutrition, 138. évfolyam, 2. szám, 2008. február, 397–402. Oldal, https://doi.org/10.1093 /jn/138.2.397

Absztrakt

Bevezetés

Az elhízást általában krónikus betegségnek ismerik el, amelyet a zsírraktárak túlzott felhalmozódása határoz meg az adipocitákban, és gyakran összefügg a zsírszövet gyulladásával és a perifériás szövetek inzulinrezisztenciájával (1, 2). Ezenkívül a II-es típusú cukorbetegség általános patogenezise magában foglalja az elhízás genetikai hajlamát (azaz egy takarékos genotípust) és az inzulinérzékenység fokozatos csökkenését egy prediabetikus állapotban, amelyet metabolikus vagy kardiometabolikus szindrómának neveznek (3, 4). A mai napig az elhízás és az ezzel járó krónikus gyulladás és inzulinrezisztencia a fejlett országok egyik legelterjedtebb betegsége, és óriási egészségügyi károkat és gazdasági terheket ró az Egyesült Államokra és a globális gazdaságokra (5). A cukorbetegséggel kapcsolatos költségeket az Egyesült Államokban évente mintegy 100 milliárd dollárra becsülik, az életminőség csökkenése és a rövidebb várható élettartam pusztító hatású.

A legújabb tanulmányok és előrejelzések azt mutatják, hogy az elhízás prevalenciája a felnőttekben 13-ról 32% -ra nőtt az 1960-as és 2004-es évek között, és hogy a felnőttek 66% -a és a gyermekek 16% -a jelenleg túlsúlyos vagy elhízott; a gyermekkori elhízás jelenlegi növekedése alapján az előrejelzések szerint a felnőttek 75% -a 2015-ig túlsúlyos vagy elhízott lesz (6). Ezek a számok és előrejelzések nagyon aggasztják a kormánytisztviselőket, a kutatókat és a nagyközönséget, és ezt az aggodalmat csak súlyosbítja az a korlátozott siker, amelyet a kutatóközönség eddig elért az elhízás vagy elhízás hosszú távú megelőzési és intervenciós stratégiáinak tekintetében hajlamos egyének.

Rágcsálók és humán adipokinek, amelyek az elhízással, az inzulinrezisztenciával és a gyulladással kapcsolatos fontos különbségeket mutatják be 1

Adipokine. Egér . Emberi .
Adipsin Alacsonyabb az elhízott Ugyanolyan vagy magasabb az elhízottaknál
TNFa A semlegesítés javítja az inzulinérzékenységet A semlegesítésnek nincs hatása az inzulinérzékenységre
Resistin Csökkenti a glükóz toleranciát és az inzulin érzékenységet A szintek nem tükrözik az inzulinrezisztenciát vagy az elhízást
Adipokine. Egér . Emberi .
Adipsin Alacsonyabb az elhízott Ugyanolyan vagy magasabb az elhízottaknál
TNFa A semlegesítés javítja az inzulinérzékenységet A semlegesítésnek nincs hatása az inzulinérzékenységre
Resistin Csökkenti a glükóz toleranciát és az inzulin érzékenységet A szintek nem tükrözik az inzulinrezisztenciát vagy az elhízást

Összefoglalva Arner-től (7).

Rágcsálók és humán adipokinek, amelyek az elhízással, az inzulinrezisztenciával és a gyulladással kapcsolatos fontos különbségeket mutatják be 1

Adipokine. Egér . Emberi .
Adipsin Alacsonyabb az elhízott Ugyanolyan vagy magasabb az elhízottaknál
TNFa A semlegesítés javítja az inzulinérzékenységet A semlegesítésnek nincs hatása az inzulinérzékenységre
Resistin Csökkenti a glükóz toleranciát és az inzulin érzékenységet A szintek nem tükrözik az inzulinrezisztenciát vagy az elhízást
Adipokine. Egér . Emberi .
Adipsin Alacsonyabb az elhízott Ugyanolyan vagy magasabb az elhízottaknál
TNFa A semlegesítés javítja az inzulinérzékenységet A semlegesítésnek nincs hatása az inzulinérzékenységre
Resistin Csökkenti a glükóz toleranciát és az inzulin érzékenységet A szintek nem tükrözik az inzulinrezisztenciát vagy az elhízást

Összefoglalva Arner-től (7).

Inzulinrezisztencia és érelmeszesedés a jelenlegi sertés elhízási modellekben

Az elhízás kialakulása az Ossabaw sertésekben lehetővé tette a hozzáadott zsír nélküli szénhidráttartalmú étrend, vagy a telített zsírtartalmú étrend korlátlan fogyasztását. A sovány kontroll ugyanazt az étrendet fogyasztotta, mint az alacsony zsírtartalmú csoport, de a bevitelt korlátozták a sovány érett testtömeg fenntartása érdekében. Mindhárom csoport szignifikánsan különbözött egymástól a 6. héten (P 2. TÁBLÁZAT

Az Ossabaw és a Yucatan sertés összehasonlítása mint az emberi metabolikus szindróma modellje.

Kritérium. Yucatan. Ossabaw .
Elhízottság Nem Igen
Inzulinrezisztencia 1 Nem Igen
Glükóz intolerancia Nem Igen
Dyslipidemia 2 Igen Igen
Dyslipidemia 3 Nem Igen
Magas vérnyomás Nem Igen
Kritérium. Yucatan. Ossabaw .
Elhízottság Nem Igen
Inzulinrezisztencia 1 Nem Igen
Glükóz intolerancia Nem Igen
Dyslipidemia 2 Igen Igen
Dyslipidemia 3 Nem Igen
Magas vérnyomás Nem Igen

Elsődleges inzulinrezisztencia.

Megnövekedett LDL: HDL-koleszterin változás és a HDL-koncentráció csökkenése nélkül.

Az Ossabaw és a Yucatan sertés összehasonlítása mint az emberi metabolikus szindróma modellje.

Kritérium. Yucatan. Ossabaw .
Elhízottság Nem Igen
Inzulinrezisztencia 1 Nem Igen
Glükóz intolerancia Nem Igen
Dyslipidemia 2 Igen Igen
Dyslipidemia 3 Nem Igen
Magas vérnyomás Nem Igen
Kritérium. Yucatan. Ossabaw .
Elhízottság Nem Igen
Inzulinrezisztencia 1 Nem Igen
Glükóz intolerancia Nem Igen
Dyslipidemia 2 Igen Igen
Dyslipidemia 3 Nem Igen
Magas vérnyomás Nem Igen

Elsődleges inzulinrezisztencia.

Megnövekedett LDL: HDL-koleszterin változás és a HDL-koncentráció csökkenése nélkül.

Sertés adipociták expresszálják a funkcionális TLR-4-et

Gyulladás a sertés zsírszövetében

Adiponektin sertésekben

Az adipokinek a szabályozó molekulák, amelyeket a zsírszövet választ ki, és a fentieken kívül az adiponektin szorosan kapcsolódik az elhízáshoz és a sertések gyulladásához, mint az embereknél. Fruebis és mtsai. (36) meggyőző bizonyítékot szolgáltatott arra vonatkozóan, hogy az adiponektin szabályozza a rágcsálók lipidanyagcseréjét és testtömegét. Mások további munkája (37) azt mutatta, hogy az adiponektin valóban stimulálja a glükóz transzportját az elsődleges patkány adipocitákban egy olyan mechanizmus révén, amely független az inzulinreceptor tirozin-foszforilációjától és az IRS-1 aktivációjától. Az inzulinnal stimulált glükózfelvétel fokozódott, ha az inzulinkoncentráció alacsonyabb volt, mint ami szükséges a glükóztranszport maximalizálásához. Ezek a hatások az AMP-aktivált kináz (AMPK) aktivációjától függtek, és az acetil-CoA karboxiláz (ACC) párhuzamos foszforilezésével (deaktiválásával) jelentkeztek. Megmutattuk, hogy az adiponektin elnyomja a glükóz szén beépülését a lipidbe az elsődleges sertés adipocitákban (17), amely válasz az ACC dezaktiválásának felel meg az adiponektin AMPK aktiválásával.

Mivel az adiponektint nagyrészt az adipocita termeli, ennek az adipokinnak a gyulladáscsökkentő hatása különösen fontos lehet a zsírszövet krónikus gyulladásos állapota szempontjából, amely gyakori az elhízás szempontjából. Yokota és mtsai. (53) először arról számolt be, hogy az adiponektin elnyomta az előgyulladásos citokintermelést az aktivált humán makrofágokban, és azóta hasonló eredményeket kaptunk mind az aktivált sertés makrofágok (54), mind a THP-1 monociták TNF és IL-6 esetében (55). Kiterjesztettük ezt a koncepciót a sertés adipocitákra is, mivel az NFκB aktivációja megszakad, és az IL-6 expresszióját és felszabadulását az adiponectin gyengíti, amikor a gyulladást LPS indukálja (56).

Az inzulinrezisztencia kialakulásával szorosan összefüggő gyulladásos citokinek szintén csökkentik az adiponektin expresszióját. A TNF és az IL-6 egyaránt gátolja az adiponektin mRNS expresszióját vagy a fehérjeszintézist a 3T3-L1 vagy humán adipocitában vagy mindkettőben (57-60). Az IL-6 negatív hatásának legutóbbi megerősítése akkor történt, amikor Sopasakis és mtsai. (61) magasabb IL-6 koncentrációt talált az intersticiális folyadékban, mint a plazmában, majd kimutatta, hogy az intersticiális folyadékban mért koncentrációhoz hasonló IL-6 koncentrációnak kitett adipociták alacsonyabb adiponektin mRNS-tartalommal rendelkeznek. Tehát úgy tűnik, hogy a gyulladásos válasz kiváltása elnyomná az adiponektint, és ennek a hormonnak a gyulladásgátló hatása miatt a gyulladásos választ valószínűleg felerősíti az adiponektin csökkenése. Ez a ciklus talán központi szerepet játszik az elhízással járó gyulladás előrehaladásában, és jelentős szükség van az adiponektin státus, az elhízás és a sertés elhízási modellek zsírraktárainak gyulladásának összefüggéseire.

Az AMPK adiponektinnel történő szabályozása kritikus meghatározója lehet az energia-anyagcserének és -tárolásnak, és valóban, az AMPK nagy figyelmet kapott az elhízás és társbetegségei tekintetében. Az AMPK komplex a legtöbb eukarióta fajban jól konzervált szerin/treonin kináz heterodimer, amely α-, β- és γ-alegységekből áll (62). Ezek az AMPK alegységek üzemanyag-mérőként működnek, és minden olyan stressz hatására aktiválódnak, amely kimeríti a sejtes ATP-t az AMP kölcsönös emelkedésével. Ez az enzim nemcsak a glut-4 révén segíti elő a glükózfelvételt (63, 64), hanem elősegíti a zsírsav-oxidációt is (65–68).

Érdekes módon az 1980-as évek közepén az AMPK γ3 mutáció azonosítása és jellemzése sertésekben az RN gén felfedezésével kezdődött (69). A Hampshire fajtánál közös, ennek a mutációnak a fő fenotípusos eredménye a csontvázizom-glikogén-tartalom jelentős növekedése (~ 70%), amelynek eredményeként alacsonyabb végső pH-értékű és víztartalmú hús jön létre (70). A máj és a szív glikogén tartalma azonban változatlan. Ezt az RN sertés fenotípust egyetlen missense mutáció (Arg 200 → Gln, R225Q) okozza az AMPK γ3 izoformáját kódoló protein kináz AMP-aktivált γ3 génjében, a PRKAG3-ban (71). Ezenkívül egy második mutációt (V224I) azonosítottak a sertés izomzatában a PRKAG3 lokusz harmadik funkcionális allélján, amelyet Val 199 → I1e missense mutáció okozott (72). Ez a mutáció ellentétes hatással, alacsony glikogénnel és magas pH-val társul az RN allélhez képest. Tehát az R225Q egy funkcióvesztéses mutáció, amely megszünteti az alloszterikus szabályozást AMP/ATP-vel, ami megnövekedett AMPK-aktivitást okoz a V224I-vel szemben.

Bár sertéseknél nincs közvetlen bizonyíték, az R225Q mutáció védelmet nyújthat az inzulinrezisztencia és a II. Típusú cukorbetegség kialakulása ellen a lipid oxidáció fokozásával. Shen és mtsai. (73) feltételezte, hogy a csökkent AMPK-aktivitás az elhízott Ossabaw sertéseknél a V224I missense-mutációhoz kapcsolódik (74), amely megváltoztatja a vázizom AMPK-aktivitását, és emeli az emlősök Rapamycin (mTOR) aktivitását. Ezek a szerzők azt is feltételezték, hogy az mRSOR-p70S6k IRS-1 jelzéssel történő negatív visszacsatolása okozhat okot az elhízott sertéseknél az inzulinrezisztencia kialakulásában, de ez még nem megoldott. A sertésmodellekben az AMPK és az adiponektin további következménye a máj lipid anyagcseréje. A foláthiányos étrenddel és 40% etanollal táplált Yucatan minicsírák felhasználásával mások fokozott máj lipidszintézist mutattak az aktivált AMPK által vezérelt lefelé szabályozott adiponektin által közvetített utakkal összefüggésben (75). Mint korábban megjegyeztük, jól dokumentált, hogy az adiponektin az AMPK aktiválásával serkenti a glükóz felhasználását és a zsírsav oxidációt (76), de a sertés elhízási modelljeiben ezeknek az utaknak a megértése gyerekcipőben jár, és hogy ezek a kapcsolatok pontosan tükrözik-e az emberi biológiát ismert.

Az elhízási válság az állami és magán kutatóintézetek, valamint a kormányzati szervek legfőbb egészségügyi problémája, és bár a rágcsáló modellek számos jelentős és értelmes felfedezéshez vezettek, egyértelmű, hogy az alternatív és kiegészítő modellek felgyorsítják a tudomány megvalósítható technológiákká való átalakítását a megelőzés érdekében és a beavatkozás. A disznó és különösen az Ossabaw nőstény szerves szerepet játszhat az elhízás és annak társbetegségei molekuláris alapjainak meghatározásában, mivel a metabolikus szindróma gyakorlatilag minden jellemző ismérve viszonylag rövid idő alatt fejlődik ki ebben az állatban. Ez a sertés genomszekvenciájával és a sertés molekuláris reagenseinek egyre növekvő rendelkezésre állásával párosulva a kutatóknak erősebb platformot biztosítanak, hogy új stratégiákat folytathassanak e hatalmas egészségügyi kár enyhítésére.