Az elhízás kognitív következményei

A metabolikus szindrómát kiváltó elhízás a demencia nagyobb kockázatát okozhatja.

Ronald Devere, MD, FAAN

kognitív

Becslések szerint több mint 2 milliárd egyén túlsúlyos vagy elhízott. A központi elhízás a has és a belső szervek fokozott zsírtartalma, amely alacsony fokú gyulladást okoz, a metabolikus szindróma mozgatórugója és összetevője, amely magában foglalja a tüneti diszlipidémiát, csökkent inzulinérzékenységet, hiperinsulinémiát, hiperglikémiát és magas vérnyomást. A központi elhízás és a metabolikus szindróma a máj, a hasnyálmirigy, az agy, a vese és az érrendszer diszfunkcióját okozza.

Testtömeg-indexet (BMI) alkalmaztak annak megállapítására, hogy a beteg túlsúlyos vagy elhízott-e (táblázat). A BMI az egyének súlya kilogrammban osztva magasságának négyzetével, méterben. A BMI mérések azonban nem tükrözik a zsíreloszlást, és ez a betegség kockázatának pontatlan értékeléséhez vezethet. Például azoknál az embereknél, akiknek alacsonyabb a zsírrétege a hasban, a gluteális, a femorális, az intramuszkuláris és a szubkután régiókban zsírrétegek lehetnek, amelyek nem baljóslatúak, és adipocytáik nagyobb képességgel bírnak a megnövekedett anyagcsere-terheléssel szemben. 1 Ezekben az esetekben a derék-csípő arány (WHR) mérése jobban jelzi a betegség kockázatát, mint a BMI.

Az anyagcserével kapcsolatos idegi áramkörök

Az energiamérlegben és a perifériás homeosztázis jelzésében szerepet játszó idegi áramkörök, beleértve a táplálkozási állapotot is, összetettek (ábra).

Ábra. Az energiaegyensúly és a homeosztázis szabályozása mind az energiafelvételtől, mind a ráfordítástól függ. A jutalmazó áramkörök (zöld) aktiválják az agykérgi funkciót, ami aktiválja az agytörzsben a fizikai aktivitást serkentő autonóm utakat. Ezt az idegi aktivitást a periféria jelei, a gyomor által felszabadított ghrelin és az energiatárolókból felszabaduló leptin modulálják. Rövidítések: PFC, prefrontális kéreg; ACC, elülső cinguláris corex.

Egyszerű áttekintést nyújtunk itt, amely az energiafogyasztásra összpontosít, a nyugalmi energiafelhasználás, az ételek termogén hatása és a fizikai aktivitásból származó energiafelhasználás szempontjából értékelve. 2 Néhány energiafogyasztás önkéntes, például a fizikai aktivitás eldöntése. Az egyéb energiafogyasztás önkéntelen, például a barna zsírszövet autonóm módon szabályozott termogenezise (BAT), amely modulálja a nyugalmi energiafelhasználást, az ételek hőhatását és a tevékenység során felmerülő lehetséges energiafelhasználást.

Központi idegrendszeri áramkörök

Az energiamérlegben részt vevő, az étvágyat és a termogenezist befolyásoló idegáramkörökben a prefrontális kéreg (PFC), az elülső cinguláris kéreg (ACC), az insula, a striatum, az amygdala, a hippocampus, a hipotalamus, a substantia nigra, az agytörzs és a gerincvelő találhatók. Ezek az áramkörök GABA-t, glutamátot, dopamint, opioidokat, Y neuropeptidet, a 4 melanokortin receptort és a szteroid faktort használnak jelzésre.

• Az evés és testmozgás önkéntes tevékenységét a PFC és az ACC ellenőrzi.

• A tudattalan jutalomkörökben az inzula, a striatum, az amygdala, a hippocampus, a substantia nigra, a hipotalamusz és az agytörzs vesz részt, amelyek mind a dopamin mezokortikális limbikus áramkör részét képezik.

• Az inzula és az amygdala különösen érzékeny a díjat kiváltó jelekre és a PFC-nek és az ACC-nek továbbított táplálási jelekre, amelyek viszont módosítják az ételek teljes értékét. 3

• Az inzula a szájüregből, az íz neuronokból és a bélrendszerrel kapcsolatos jelekből kap bemenetet.

• A ventrális striatum (nucleus accumbens) részt vesz a jutalom-motivált viselkedés összetevőiben. 4

• Az opioid- és kannabinoid-rendszer anabolikus és stimulálja a striatumba vetülő dopaminerg neuronokat, elősegítve az energia-lerakódást az élelmiszer-bevitel növelésével. 5.

• A bazális hipotalamuszban található íves mag (ARC) bemenetet küld a ventrális, mediális, laterális, dorzális és preoptikus hipotalamuszba, amely információt továbbít a rostralis előagy étvágyhálózatához (PFC, ACC). 6.

Perifériás idegrendszeri áramkörök és jelzőmolekulák

Barna zsírszövet. A BAT kémiai energiakibocsátását hő hatására növeli a szövet magas vaszkuláris jellege és a szimpatikus idegrendszerből érkező jelzés. 7

Leptin. A zsírsejtek a zsírtömeg arányában szabadítják fel a katabolikus mediátort, a leptint. A leptin átjut a vér-agy gáton (BBB) ​​a hipotalamusz középső eminenciájánál, ahol trofikus jelként működik az ARC-ben, fokozva az axon kinövését a periventrikuláris hipotalamuszhoz, ezáltal növelve a melanokortin rendszer aktivitását a fizikai aktivitás elősegítése érdekében. A leptin emellett csökkentette a táplálékfelvételt azáltal, hogy növelte az idegsejtek sűrűségét és az étvágyháló aktivitását a prefrontális kéregben a jóllakottsághoz kapcsolódóan. A leptin és a leptin receptor hiánya elhízáshoz vezet, a 8 és a leptin helyettesítése csökkentheti a zsírlerakódást azáltal, hogy csökkenti az étel bevitelét és stimulálja az energiafelhasználást. Az endogén (zsírsejtekből származó) vagy exogén (mint potenciális terápiás szer) leptin túlzott expozíciója azonban nem kezeli az elhízást, mert a leptin receptor idővel toleranciát alakít ki. 9.

Ghrelin. A gyomor nyálkahártyájának gyomor endokrin sejtjei kiválasztják az anabolikus mediátor ghrelint, amely az étellel kapcsolatos jelzésekre reagálva modulálja az amygdala, az orbitofrontális kéreg, az elülső insula és a striatum neuronális aktivitását. A megnövekedett ghrelin fokozott táplálékfelvételt és csökkent energiafelhasználást eredményez. 10.

Zsírszövet. A zsírszövet alkotórészei közé tartoznak az adipociták és a vaszkuláris rekesz, amely preadipocitákból, fibroblasztokból, immunsejtekből, endoteliális sejtekből, erekből és idegvégződésekből áll. Az adipociták zsírtartalmú sejtek, amelyek trigliceridekben gazdag cseppekként tárolják az energiát. A lipogenezist (azaz az adipocita triglicerid felvételét és tárolását) az inzulin szabályozza. A lipolízis a zsír energiafelhasználása, és az inzulin gátolja. Ha az energiamérleg negatív, a szimpatikus idegjelek a tárolt triglicerid lipolízisét zsírsavakká upregulálják, amelyek bejutnak a keringésbe, hogy a nem zsírszövetek üzemanyagaként szolgáljanak. 11.

Az elhízás kialakulása és az anyagcsere-rendszerre gyakorolt ​​hatások

A kalóriafelesleg és a pozitív energiamérleg során a zsigeri és a hasi zsírszövetben lévő adipociták hiperplázián mennek keresztül, ami szöveti terjeszkedést eredményez a felesleges kalória tárolásának érdekében. A zsírszövet megnövekedett tömege alacsony metabolikus gyulladást okoz, ami rontja az adipokin szekrécióját és az inzulin szignálját; veszélyezteti a trigliceridek tárolását; és növeli a bazális lipolízist, a C-reaktív fehérjét, az interleukinokat, a tumor nekrózis faktorát és a leptint. A gyulladásos reakció aktiválja a makrofágokat, kiváltva a monociták, a B-limfociták és a hízósejtek keringését, ami fokozott inzulinrezisztenciát eredményez a zsírszövetben. Viszont a szabad zsírsavak (FFA), amelyek elhízással küzdő egyénekben nem tisztulnak ki, megnőnek. 12 A májból származó alacsony sűrűségű lipideket ezután hosszú láncú FFA-kká hidrolizálják lipoprotein lipázzal az érrendszeri endotheliumban, a neuronokban és a glia-ban. A megnövekedett FFA terhelés minden szervben és az idegrendszer egészében bekövetkezik, rontva az anyagcserét. Fontos megjegyezni, hogy ezek a mechanizmusok nem elszigetelten fordulnak elő, sokkal inkább olyan további anyagcsere-problémákkal összefüggésben, mint a magas vérnyomás, a cukorbetegség és a magas koleszterinszint, amelyek mind agyvérzéshez, szívbetegségekhez és kognitív károsodásokhoz vezethetnek.

Az elhízás kognitív károsodása

Az állatmodellek bizonyítékot szolgáltatnak az elhízás és a kognitív károsodás összefüggésére is. Az elhízás kiváltására magas zsírtartalmú étrenddel táplált állatok megváltoztatják a hippocampus szerkezetét és működését, valamint a memória és a végrehajtó funkció hiányát. 22,23 A zsírtartalmú étrendben a hosszú távú potencírozás (LTP), a memóriafunkcióval összefüggő sejtkorreláció károsodott az egerekben, ami szintén csökkentette a neurogenezist, a szinaptikus plaszticitást és az agyból származó neurotróf faktor szintjét. 24.

Más állatmodellekben a hipotalamusz gyulladása rontotta a jóllakottság és a tápláltsági állapot neuroendokrin és autonóm szignáljainak hipotalamusz integrációját, a táplálékbevitel és az energiafelhasználás metabolikus szabályozását, és károsította a BBB-t a medián eminenciánál, ami arra utal, hogy a keringő FFA-k sérülékenyek. Az elhízott állatokban csökken a leptin által kiváltott jóllakottság, és a megnövekedett hipotalamusz gyulladásos jelátvitel leptinrezisztenciához vezet, csökken az étvágykontroll és az aktivitás. A magas zsírtartalmú étrend által kiváltott metabolikus szindrómás egerek endoplazmatikus retikulum-rezisztenciával rendelkeznek a hippocampusban. Ha ezt az emberi hippokampusz idegsejtjeinek thapsigargin-kezelése utánozza, akkor a kalcium homeosztázis és az inzulinjelzés károsodik. 26 Az endoplazmatikus retikulum rezisztencia csökkent fehérjeszintézishez vezet, és növeli az összehajtott fehérjék szintjét, ami fiziológiai kapcsolat lehet a metabolikus szindróma és a kognitív zavarok között.

21 tanulmány metaanalízise, ​​amely összehasonlította a középkorú elhízást a későbbi demenciával, kimutatta, hogy a középkorú elhízás 65–5 éves korig 1,5–2-szeresére növelte a demencia kockázatát, de 65 évesnél idősebbeknél nem, amikor fordított összefüggés volt látható . 14 Ez az eredmény arra utal, hogy a súly megtartása a későbbi életben az egészség jele, míg a nem tervezett fogyás az aggodalom jele.

Egy elhízott alanyok 30 éves periódusának longitudinális vizsgálatában a középkorú elhízás az alacsonyabb kognitív funkcióval volt összefüggésben idősebb korban, és a túlsúly negatív hatása korai idős korban jelentkezett. 18 Egy másik vizsgálat alulsúlyos ikrekkel (30 BMI) mérte a verbális, a térbeli, a memória és az észlelési sebességet, és megállapította, hogy a túlsúly vagy az elhízás a memória kivételével minden kognitív területen alacsonyabb teljesítménnyel jár.

Az elhízás kezelésének neurológiai előnyei

Az elhízás kezelése javíthatja a kognitív funkciókat. Randomizált, kettős-vak vizsgálatokban az MCI-vel és elhízással rendelkező idős betegek javított verbális memóriát, verbális folyékonyságot, végrehajtó funkciót és globális megismerést mutattak korlátozott kalóriatartalmú étrend után. 27,28 Állatkísérletek során az elhízás megoldása a kognitív funkció javított mértékét eredményezi. 29.

Az elhízás bariatrikus sebészeti kezelése

A bariatrikus sebészeti beavatkozások mélyen javítják az anyagcsere homeosztázisát, és azokon a betegeken, akik ezen eljárásokon átestek, javult a kognitív funkció, amelynek oka lehet az adipokin, az inzulin és a gyulladásos szignálok változásai. 30,31 Az egyik vizsgálat csökkent gyulladást és csökkent β-amiloid-prekurzor fehérje szintet jelent a perifériás vérben a bariatrikus műtétet követően, ami arra késztette a kutatókat, hogy feltételezzék, hogy hasonló előny származhatott a hippocampusban is. 32 Ezek a vizsgálatok alátámasztják az elhízás idegrendszeri patogén szerepét. A bariatrikus sebészeti beavatkozások azonban nem feltétlenül az elhízás ajánlott kezelési módjai, mivel műtéti szövődmények jelentkezhetnek.

Egy prospektív vizsgálat, amely összehasonlította azon betegek kimenetelét, akik Roux-en-Y gyomor bypass-on (n = 1738) és laparoszkóposan beállítható gyomor-szalagoláson (n = 610) estek át 7 éven át az eljárások után, átlagosan 28% -os súlyvesztést mutatott. a betegek alapvonalai. 3 évvel az utómunkálatok után a gyomor bypasson átesett betegek 96% -ának nem volt súlygyarapodása, összehasonlítva a gyomorszalagot viselő betegek 85% -ával. A diszlipidémia prevalenciája mindkét csoportban csökkent, és a hipertónia prevalenciája is csökkent a gyomor bypass-csoportban. A cukorbetegség remissziója a gyomor bypasson átesett betegek 60% -ánál és a gyomorszalagot szenvedő betegek 20% -ánál fordult elő.

Következtetés

Nincs sok vita arról, hogy az elhízás neurológiai következményekkel jár-e. A normális emberi energiarendszer fiziológiája és az, hogy miként válik károsodottá az elhízás, és kognitív zavarokhoz vezethet, bonyolult és multifaktoriális. A metabolikus szindróma, amely magában foglalhatja a magas vérnyomást, a cukorbetegséget és a magas koleszterinszintet, szerepet játszik, de nem az egyetlen mechanizmus az elhízás patofiziológiájában. A bizonyítékok azt is mutatják, hogy az elhízás a zsigeri szövetek felesleges raktározásához vezet, ami gyulladásos változásokat és az idegrendszerre mérgező FFA felszabadulást eredményez. A bizonyítékok arra utalnak, hogy a gyomor-bélműtét javíthatja az elhízást, valamint általános és neurológiai szövődményeit, de ezt étrenddel, testmozgással és tanácsadással is el lehet érni, kevesebb komplikációval.

Ronald Devere, MD, FAAN

Rendező
Íz- és szagzavarok klinikája
Alzheimer-kór és memóriazavarok központja
Austin, TX

1. Hall KD, Heymsfield SB, Kemnitz JW, Klein S, Schoeller DA, Speakman JR. Energiamérleg és összetevői: a testtömeg-szabályozás következményei. Am J Clin Nutr. 2012; 95: 989-994.

2. Richard D. Az elhízás energiaháztartásának kognitív és autonóm meghatározói. Nature Rev Endocrinol. 201; 11: 489-501.

3. Vainik U, Dagher A, Dube L, Fellows LK. A testtömeg-index és az étkezési magatartás idegi viselkedési összefüggései felnőtteknél: szisztémás áttekintés. Neurosci Biobehav Rev. 2013; 37: 279-299.

4. Castro DC és Berridge KC. Az étel „tetszés” és „vágyakozás” neurobiológiai alapjainak előrehaladása Physiol Behav. 2014; 136: 22-30.

5. Margolis EB, Hjelmstad GO, Fujita W, Fields HL. Közepes agy dopamin neuronok közvetlen kétirányú μ-opioid kontrollja. J Neurosci. 2014; 34: 14707-14716.

6. Williams G, Bing C, Cai XJ, Harrold JA, King PJ, Liu XH. A hipotalamusz és az energia homeosztázis szabályozása: különböző áramkörök, különböző célok. Physiol viselkedés. 2001; 74: 683-701.

7. Bartness TJ, Vaughan CH, Song CK. A barna zsírszövet szimpatikus és szenzoros beidegzése. Int J Obes (London). 2010; 34: S36-S42.

8. Friedman JM, Halaas JL. A leptin és az állatok testtömegének szabályozása. Természet. 1998; 395: 763-770.

9. Heymsfield SB, Greenberg AS, Fujioka K és mtsai. Rekombináns leptin fogyáshoz elhízott és sovány felnőtteknél: randomizált, kontrollált dózis-eszkalációs vizsgálat. JAMA. 1999; 282: 1568-1575.

10. BC mező, Chaudhri OB, Bloom SR. A belek irányítják az agyat: a bélhormonok és az elhízás. Nat Rev Endocrinol. 2010; 6: 444-453.

11. Bartness TJ, Shrestha YB, Vaughan CH, Schwartz GJ, Song CK. Szenzoros és szimpatikus idegrendszeri kontroll a fehér zsírszövet lipolízisében. Mol Cell Endocrinol. 2010; 318: 34-43.

12. Karpe F, Dickmann JR, Frayn KN. Zsírsavak, elhízás, inzulinrezisztencia: az átértékelés ideje. Cukorbetegség. 2011; 60: 2441-2449

13. Anstey KJ, Cherbuin N, Budge M, Young J. BMI a középkorban és a késői életben, mint a demencia kockázata: a prospektív vizsgálatok metaanalízise. Obesity Rev. 2011; 12: e426-37.

14. Pedditizi E, Peters R, Beckett N. A túlsúly/elhízás kockázata az életkor közepén és a késői életkorban a demencia kialakulása szempontjából: a longitudinális vizsgálatok szisztémás áttekintése és metaanalízise. Kor öregedése. 2016; 45: 14–21.

15. Whitmer RA, Gustafson DR, Barrett-Connor E, Haan MN, Gunderson EP, Yaffe K. Központi elhízás és a demencia fokozott kockázata több mint három évtizeddel később. Ideggyógyászat. 2008; 71: 1057-1064.

16. Mrak RE. Alzheimer típusú neuropatológiai változások kórosan elhízott idős embereknél. Clin Neuropathol. 2009; 28: 40-45.

17. Gustafson D, Lissner L, Bengtsson C, Björkelund C, Skoog I. A testtömeg-index és az agyi atrófia 24 éves követése. Ideggyógyászat. 2004; 63: 1876-1881.

18. Hassing LB, Dahl AK, Pedersen NL, Johansson B. A túlsúly a középkorban 30 évvel később az alacsonyabb kognitív funkcióval függ össze: prospektív tanulmány longitudinális értékeléssel. Dement Geriatr Cogn Disord. 2010; 29: 543-552.

19. Dahl AK, Hassing LB, Fransson EI, Gatz M, Reynolds CA, Pedersen NL. Testtömegindex a középkorban és a kognitív változások a késői életben. Int J Obes (London). 2013; 37: 296-302.

20. Raji CA1, Ho AJ, Parikshak NN és ​​mtsai. Az agy felépítése és elhízás. Hum Brain Mapp. 2010; 31: 353-364.

21. Qizilbash N, Gregson J, Johnson ME és mtsai. BMI és a demencia kockázata két évtized alatt kétmillió embernél: retrospektív tanulmány. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015; 3: 431-436.

22. Jurdak N, Lichtenstein AH, Kanarek RB. Az étrend elhízást és térbeli megismerést váltott ki fiatal hím patkányokban. Nutr Idegtudomány. 2008; 11: 48-54.

23. Ledreux A, Wang X, Schultzberg M, Granholm AC, Freeman LR. A magas zsírtartalmú, magas koleszterinszintű étrend káros hatásai a memóriára és a hippocampus markerekre idős patkányokban. Behav Brain Res. 2016; 312: 294-304.

24. Lindqvist A, Mohapel P, Bouter B és mtsai. A magas zsírtartalmú étrend károsítja a hím patkányok hippocampalis neurogenezisét. Eur J Neurol. 2006; 13: 1385-1388.

25. Richard D. Az energiaháztartás kognitív és autonóm meghatározói az elhízásban. Nat Rev Endocrinol. 2015; 11: 489-501.

26. Sims-Robinson C, Bakeman A, Glasser R, Boggs J, Pacut C, Feldman EL. Az endoplazmatikus retikulum stressz szerepe a hippokampusz inzulinrezisztenciájában. Exp Neurol. 2016; 277: 261-267.

27. Horie NC, Serrao VT, Simon SS és mtsai. A szándékos fogyás kognitív hatásai idős, elhízott, enyhe kognitív károsodásban szenvedő egyéneknél. J Clin Endocrinol Metab. 2016; 101: 1104-1112

28. Ngandu T, Lehtisalo J, Salamon A és mtsai. Az étrend, a testmozgás, a kognitív tréning és az érrendszeri kockázat monitorozása és a kontroll 2 éves többdimenziós beavatkozása a veszélyeztetett idős emberek kognitív hanyatlásának megelőzésére: randomizált kontrollvizsgálat. Gerely. 2015; 385: 2255-2263.

29. Johnson LA, Zuloaga KL, Kugelman TL és mtsai. A metabolikus szindrómához kapcsolódó kognitív károsodások enyhítése egerekben az étrendi zsírtartalom csökkentésével vagy a nem cukorbeteg plazma infúziójával. EBioMedicine. 2016; 3: 26–42.

30. Sjostrom L, Peltonen M, Jacobson P és mtsai. Bariatrikus műtét és hosszú távú kardiovaszkuláris események. JAMA. 2012; 307: 56-65.

31. Miller LA, Crosby RD, Galioto R és mtsai. A bariatrikus sebészeti betegek javított memóriafunkcióval rendelkeznek a műtét után 12 hónappal. Obes Surg. 2013; 23: 1527-1535.

32. Ghanim H, Monte SV, Sia CL és mtsai. A gyulladás csökkentése és az amiloid prekurzor fehérje és az Alzheimer-kórhoz kapcsolódó más fehérjék expressziója a gyomor bypass műtétjét követően. J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97: 1197-1201.

33. Shubeck S, Dimick JB, Telem DA. A bariatrikus műtétet követő hosszú távú eredmények. JAMA. 2018; 319: 302-303.

34. Jakobsen GS, Smastuen MC, Sandbu R és munkatársai. A bariatrikus sebészet és az orvosi elhízás kezelésének társulása hosszú távú orvosi szövődményekkel és az elhízással kapcsolatos társbetegségekkel. JAMA. 2018; 319: 291-301.