A kifelé irányuló spirál: Az elhízás és a kognitív diszfunkció ördögi ciklusú modellje

Sara L. Hargrave

Magatartási Idegtudományi Központ, Pszichológiai Tanszék. Amerikai Egyetem. Washington, DC 20016, USA

Sabrina Jones

b Viselkedési idegtudományi központ, Pszichológiai Tanszék. Amerikai Egyetem. Washington, DC 20016, USA

Terry L. Davidson

c Magatartási Idegtudományi Központ, Pszichológiai Tanszék. Amerikai Egyetem. Washington, DC 20016, USA

Absztrakt

A bevitel elnyomásának krónikus elmulasztása a pozitív energiaegyensúly állapotában súlygyarapodáshoz és elhízáshoz vezet. Úgy tűnik, hogy a kontextus - ideértve az interoceptív jóllakottsági állapotokat is - felhasználása a korábban jutalmazott jelekre adott válasz gátlására a hippokampusz funkcionális integritásától függ. A legújabb bizonyítékok energiasűrű nyugati étrendet vonnak maguk után a hippokampus diszfunkciójának több típusában, ideértve a neurotrofinok és a tápanyag-transzporterek csökkent expresszióját, a fokozott gyulladást, a mikroglia aktiválását és a vér-agy gát permeabilitását. Az ilyen sértések funkcionális következményei közé tartozik az állat azon képességének károsodása, hogy modulálja a korábban megerősített jelekre adott válaszokat. Javasoljuk, hogy az ilyen hiányok elősegítsék a túlevést, ami tovább súlyosbíthatja a hippocampus diszfunkcióját, és ezáltal elindíthatja az elhízás és a progresszív kognitív hanyatlás ördögi körét.

Bevezetés

Számos neuroanatómiai és viselkedési bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy a hippocampus az elsődleges agyi szubsztrát az élelmiszer-bevitel szabályozásában (az áttekintéseket lásd [1, 2]). Például a hippokampusz idegi bemenetet kap az agyi területekről, amelyek a metabolikus jelek észlelésével, a belső jelek, ízlés és jutalom észlelésével foglalkoznak. Ugyancsak a neurokémiai jelek sokaságának (pl. Kolecisztokinin, leptin, inzulin, glükóz, ghrelin) a receptorai, amelyekről ismert, hogy hozzájárulnak az energiafogyasztáshoz és a testtömeg-szabályozáshoz. Ezenkívül a hippokampusz idegsejtjei több olyan agyterületre vetülnek, amelyek fontos szubsztrátjai az energiaegyensúlynak és a befogadó magatartásnak [3, 4]. Ezenkívül a hippokampusz kritikusan részt vesz azokban a kognitív folyamatokban (pl. Memória, döntéshozatal), amelyekkel az állatok meghatározhatják, mikor kell enni [5, 6]. Ennek megfelelően nem lehet meglepő, hogy a hippocampus működésének zavarása negatív következményekkel járhat az étkezés és az étvágygerjesztő viselkedés ellenőrzésében.

A legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy az energiasűrű „nyugati” étrend fogyasztása káros hatással van a hippocampusra [7–9]. Mi és mások azt javasoltuk, hogy az ilyen étrendek fogyasztása ördögi kört idézhet elő (lásd az F.1. Pontot) a hippocampus diszfunkciójában és a környezeti táplálékra adott válaszreakciók káros gátló kognitív kontrolljában, ami túlzott bevitelt, elhízást és további hippocampus diszfunkciókat eredményezhet [2, 10–12]. Ebben az áttekintésben leírjuk ennek az ördögi körnek az asszociatív alapjait, és kiemeljük a legújabb megállapításokat, amelyek rámutatnak a neurobehaviorális mechanizmusokra, amelyek elindíthatják és örökíthetik azt.

Az elhízás és a kognitív hanyatlás ördögi modellje.

A modell

A hippokampusz funkciói

A hippokampuszt fontos szubsztrátumként ismerik el mind a térbeli, mind a nem térbeli memóriaformák kódolásához és visszakereséséhez [13]. A legfrissebb adatok azt mutatják, hogy a hippokampuszra a döntéshozatali folyamatokhoz is szükség van, különös tekintettel azokra, akik konfliktusos vagy félreérthető információkkal szembesülnek a válasz kiválasztásával [14]. Például a hippokampuszt bevonják a megközelítés-kerülés eltérések feloldására olyan helyzetekben, amikor két ellentétes reakciótendencia tapasztalható egyszerre [15, 16]. Más megállapítások szerint az adaptív válasz kiválasztása a hippokampusz hozzájárulásán alapul a megközelítési tendenciák kontextustól függő gátlásában [14, 17, 18]. A szituáció szempontjából megfelelő emlékek visszakeresése kontextusra utaló jelekkel és a más kontextusokban kialakult emlékek általi interferencia csökkentése szintén a hippokampusz funkcióinak számít [19, 20].

A konfliktus megoldásának kontextus szerinti ellenőrzése befogadó magatartásban

Az F.2-ben ábrázolt modell (átdolgozva a [11] -ből) megmutatja, hogy az interoceptív „jóllakottsági” állapotok hogyan szolgálhatnak kontextusbeli ingerként, amelyeket az állatok felhasználhatnak az étvágygerjesztő válaszok végrehajtásához kapcsolódó kétértelműségek feloldására. Pontosabban, ez a diagram azt jelzi, hogy az élelmiszer és az élelmiszerekhez kapcsolódó környezeti ingerek egyidejűleg két egymásnak ellentmondó asszociációba ágyazódnak be. A gerjesztő asszociáció lehetővé teszi az ételjelekre, hogy visszanyerjék a memóriát (amely akkor alakul ki, amikor az állatok ételt fogyasztanak, ha nem táplálkoznak), a hedonikusan pozitív lenyelés utáni következményekről. Ennek az emléknek a visszakeresése elősegíti az étvágyhoz kapcsolódó külső jelekre adott étvágygerjesztő reakciókat.

Az energiabevitel és a testtömeg-szabályozás asszociatív modellje.

Az ételjelek azonban nem mindig jelzik, hogy a bevitel utáni következményei pozitívak lesznek. Például, ha egy állat energiaigénye kielégített (azaz táplálékkal teli), a lenyelés utáni következmények semlegesek, vagy akár elutasítóak is lehetnek. Ez a körülmény egy gátló asszociáció kialakulását eredményezi, amely szembeszáll az izgató asszociáció képességével, hogy felidézze a lenyelés utáni jutalom emlékét. Így amikor külső táplálkozási jelekkel találkoznak, az állatoknak meg kell oldaniuk az ellentmondásos társulások által okozott kétértelműséget annak eldöntése érdekében, hogy étvágygerjesztő magatartást tanúsítsanak-e. Az F.2 szerint az állatok meg tudják oldani ezt a problémát, mert jóllakottsági jeleik kontextusbeli ingerként működnek [21], amelyek visszanyerik a gátló asszociáció emlékét, ezzel ellentétben állva az izgató asszociáció képességével a jutalom memóriájának visszakeresésére. A konfliktus így megoldható az étvágygerjesztő és fogyasztó magatartás mellőzésétől. Amint azt fentebb tárgyaltuk, a jóllakottsági jelek ezen szerepe egy hippokampustól függő funkciót ír le.

Támogató adatok

A hippokampus sértése megzavarja az etetés gátló szabályozását

Henry Moliason (más néven: H. M.) esete korai bizonyítékot szolgáltatott a hippokampus részvételére a bevitel szabályozásában [22] A hippocampusát károsító bilaterális mediális temporális lobectomia után H.M. nemcsak olyan súlyos anterográd amnéziát mutatott, hogy képtelen volt felidézni a néhány perccel korábban elfogyasztott ételt, hanem percek múlva elfogyasztott egy második teljes étkezést, és az étkezéshez képest már nem volt elégedett. A későbbi vizsgálatok kimutatták, hogy a H. M.-nél szelektívebb hippocampalis károsodással rendelkező patkányok megnövelik étkezésük gyakoriságát [23], nagyobb válaszperzisztenciát mutatnak a progresszív arányú ütemterveknél [24], és károsodást mutatnak abban a képességben, hogy megkülönböztessék megvonási állapotukat [25, 26].

A legújabb eredmények igazolják a hippocampus részvételét az etetési viselkedésben. Például a dorzális hippokampusz átmeneti inaktiválása patkányokban csökkenti az étkezések közötti intervallumokat [27], ami arra utal, hogy az étkezés utáni időszakban a jóllakottság jeleinek csökkent képessége a bevitel gátlására utal. Továbbá a keringő trigliceridek zsírsavakká történő átalakulása az étkezés után növekszik, ezáltal jóllakottsági jelek forrása detektálható az agyban [28]. A dorzális hippokampuszban ennek a konverziónak az interferenciája növeli a rágcsálók súlygyarapodását [29]. A ventrális hippokampuszban a leptin és a GLP-1 anorektikus peptidek receptorainak aktiválása csökkenti a táplálékbevitelt és az étvágy jutalmán alapuló étvágygerjesztő magatartást [30, 31], míg az orexigenikus ghrelin hormon (amely feltehetően ellentétes a jóllakottság jelzésével) közvetlen adagolása növeli az étkezést az étellel kapcsolatos környezeti jelek gyakorisága és képessége az evés serkentésére [32]. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az anorektikus vagy az orexigén hippocampus feldolgozásába való beavatkozás elősegíti a pozitív energiamérleget.

Az embereken végzett képalkotó vizsgálatok azt is bizonyítják, hogy a hippocampus a táplálkozással kapcsolatos agyi szubsztrátok csoportjába tartozik, amelyeket mind az interoceptív jóllakottsági jelek, mind a külső táplálékjelek befolyásolnak. Például, összhangban a fent említett rágcsáló-megállapításokkal, egy nemrégiben végzett emberekkel végzett fMRI-vizsgálat kimutatta, hogy a jóllakottság és az energiasűrűségű ételek hippocampalis válaszára adott szatáció hatása az étkezés trigliceridszint-növelési és ghrelinszint-csökkentési képességével függ össze. [33]. A hipokampusz aktivációját az elhízás és a táplálkozási állapot függvényében a gyomorfeszülés interoceptív jelei [34] és az ételek vizuális képei [35] is modulálják.

Az ilyen megállapítások alátámasztják az F.2. Ábrán bemutatott asszociatív modellt, bizonyítékkal szolgálva arra, hogy (a) a hippocampus érzékeny az energiaállapotról informatív fiziológiai jelekre; (b) az étvágygerjesztő viselkedést olyan manipulációk módosítják, amelyek befolyásolják a jelek hippocampus receptorainak detektálását; (c) hogy az élelmiszerekkel kapcsolatos jelekre adott válaszokban a hippokampusz aktiválódását ezek a jelek modulálják; és (d) a hippokampusz működésének megzavarása hátrányosan befolyásolja az energiaállapot-jelek észlelésének vagy felhasználásának képességét az étkezési jelek étkezési és étvágygerjesztő viselkedését kiváltó erejének szabályozására az energia homeosztázis elérése után.

Kapcsolatok az étrend, az elhízás és a hippocampus diszfunkciója között

A telített zsír és az egyszerű cukorfogyasztás szorosan összefügg a súlygyarapodással, és az ilyen makrotápanyagokban gazdag étrend az Egyesült Államokban [36, lásd F.3], Európa [37], valamint más magas elhízási arányú nyugati és nyugatias társadalmakban általános. Egyre több bizonyíték van arra, hogy ezeknek a „nyugati étrendeknek” (WD) fogyasztása kognitív deficitet és perturbális hippocampus funkciót indukálhat. A legújabb bizonyítékok azt mutatják, hogy még a WD viszonylag rövid távú fogyasztása is összefügg a hippocampalis patológia jeleivel. Például a WD 10 napos karbantartása a glükóz és az monokarboxilátok transzportjában szerepet játszó gének (pl. Ketonok, laktát, piruvát) transzportjában szerepet játszó gének (pl. Ketonok, laktát, piruvát) gippocampalis és hipotalamusz mRNS-expressziójának csökkenéséhez vezetett [38]. A sejthalál emelkedett szintjét a hippocampusban szintén beszámolták három napos WD expozíció után [39].

Átlagos makrotáp-fogyasztás amerikai felnőtteknél, 2011–2012

Jelenleg nem világos, hogy ezek a kóros események befolyásolják-e egymást, vagy függetlenül történnek-e. Például a neuroinflammáció bizonyos körülmények között neurodegenerációt [41, 59, 60] és BBB átalakulást [61-63] indukál. Ugyanakkor a BBB károsodása (és a vér által szállított toxinok későbbi beszivárgása) szintén elősegítheti a gyulladást, a mikroglia aktiválódását és a sejthalált; emiatt feltételezik, hogy a BBB lebontása hozzájárul a neurodegeneratív állapotok, például az Alzheimer-kór és a sclerosis multiplex progressziójához [64].

A WD karbantartása rontja a hippokampustól függő feladatok teljesítményét

A hippocampus sérülésének bizonyítékaival összhangban a WD-vel táplált rágcsálók szelektíven károsodnak számos hippocampus-függő feladatnál. E jelentések közül a legkorábbi azt jelezte, hogy az étrend megváltoztathatja a térbeli teljesítményt a Morris Vízlabirintusban [47, 65]. A későbbi jelentések megerősítették és kibővítették ezeket az eredményeket, először azt jelezve, hogy a WD karbantartása megnövekedett térbeli referencia- és munkamemória-hibákat eredményezett egy radiális karú labirintusban [66], és újabban a késleltetett megszerzést és a nem térbeli „válasz” stratégia felé való elfogultságot mutatták. kétkarú feladat [67].

Egy másik friss tanulmány kimutatta, hogy az elhízott, WD-vel táplált patkányok megnövekedett hippocampus expressziót mutatnak a citokin IL-1β-ban, és károsodást mutatnak a kontextuális félelem kondicionálása során. Ez a viselkedési hatás a normál laboratóriumi chow fenntartása vagy az IL-1 receptor antagonizmusa után normalizálódott, jelezve, hogy a citokinek befolyásolhatják a hippokampus-függő megismerést, bár ennek a hatásnak a mechanizmusa még nem ismert [42]. A közelmúltban bebizonyosodott, hogy a hippokampustól függő relációs memória teljesítménye zavart volt a magas hasi zsírtartalmú [68] vagy magas telített zsírsav-bevitelű gyermekeknél [69], jelezve, hogy ezek a hatások emberre is átfordulnak, és akár egy fiatal kor.

Ezenkívül a WD-vel táplált állatok kevésbé jártasak abban, hogy interoceptív táplálékjeleket alkalmazzanak az étvágygerjesztő viselkedés diszkriminatív ellenőrzésére. Egy közelmúltbeli példában [73] a patkányokat egyidejűleg arra oktatták, hogy az interoceptív (deprivációs állapot) és az exteroceptív (tónus, fehér zaj) jelzéseket használja a szacharóz jutalom jelenlétének előrejelzésére. A patkányokat ezután vagy chow-n tartották, vagy WD-re váltottak, amelyek közül az utóbbi gyengítette a nélkülözés állapotának képességét az élelmiszer-bevitel módosítására. A WD-vel táplált patkányok fenntartották az exteroceptív jelek felhasználásának képességét a jutalom megjóslásához, ami arra utal, hogy egy WD elhomályosítja a belső jelek megkülönböztető erejét a külső ingerekhez képest.

A „külső” spirál

Itt egy ördögi kört írtunk le, amelyben a nagy energiájú étrend károsítja a hippocampust (lásd F.1). Ez fokozatosan gyengíti a jóllakottsági jelek azon képességét, hogy gátolja az étellel kapcsolatos környezeti ingerek képességét az étvágygerjesztő viselkedés kiváltására, és pozitív energiamérleget, súlygyarapodást és további kárt okoz a hippokampuszban. Leírtuk, hogyan indíthatja el ezt a ciklust a WD fogyasztása vagy a WD karbantartásából adódó elhízás. Kezdődhet azonban betegség, trauma, környezeti toxinoknak való kitettség vagy más tényezők által okozott hippocampalis sérüléssel. A hippocampus közvetlen károsodása helyett a WD, a mérgező anyagok vagy a betegségek közvetett módon megváltoztathatják a hippocampus működését is, veszélyeztetve a BBB integritását.

Ez a modell nem tagadja annak lehetőségét, hogy a gátló kontrollok csillapítása mellett a külső jelek az étvágygerjesztő viselkedés erőteljesebb és elterjedtebb kiváltóivá váltak. Az úgynevezett obesogén környezetek, amelyek elárasztják az olcsó, ízletes, energiasűrűségű ételeket, az iparosodott világban gyakoriak. Ezeknek a közösségeknek a lakóit olyan reklám- és marketinganyagokkal bombázzák, amelyek szinte állandó emlékeztetőül szolgálnak az étkezéshez [74–77]. Azt javasoljuk azonban, hogy a környezeti ingerek bevitelét kiváltó erejének növekedésének legalább egy része az interoceptív jóllakottsági jelek csökkent képessége ellensúlyozni ezt az erőt.

Az obesogén környezeti ingerek mellett a nyugati és a nyugatias társadalmak számos külső jelzést tartalmaznak, amelyek célja a bevitel gátlása, például táplálkozási tájékoztató címkék, közhasznú közlemények, amelyek leírják az elhízással járó egészségügyi kockázatokat, gyakori hirdetések az étrendi beavatkozásokról, és a karcsúság elterjedt kulturális pencherei. Tekintettel a folyamatos elhízási járványra, ezen „obezolitikus” jelzések hatékonysága szintén megkérdőjelezhető [de lásd 75, 78]. Előfordulhat, hogy az sFN diszkriminációs problémák külső jelzéseihez hasonlóan a WD bevitele is csökkenti az obezolitikus környezeti ingerek azon képességét, hogy szembeszálljanak az obezogén környezeti jelek által kiváltott étkezéssel. Ez a spekuláció arra utal, hogy a hippokampus-függő mechanizmusokba való beavatkozás csökkentheti mind az interoceptív, mind az exteroceptív ingerek potenciálját az étvágygerjesztő és a fogyasztói magatartás gátlásában.

Etiológiájától függetlenül az itt összefoglalt új eredmények azt mutatják, hogy a „kifelé irányuló spirál” - legalábbis részben - a WD által kiváltott patológiákon alapulhat, amelyek zavarják a hippokampusz működését. Patkányokban ez az interferencia viszonylag rövid (90 napos vagy kevesebb) WD-expozíció után figyelhető meg, és megnyilvánulhat az interoceptív jóllakottsági jelek használatának csökkent képességében az étellel kapcsolatos környezeti ingereknek az étvágygerjesztő és étkezési magatartás.

Fénypontok

A hippocampus a viselkedés kontextuális inger-szabályozásának szubsztrátja.

A jóllakottsági jelek olyan kontextuális jelek, amelyek az evés gátló ellenőrzésének alapját képezik.

A nyugati étrend (WD) hippocampalis patológiával és diszfunkcióval társul.

Mind a hippocampus károsodása, mind a WD károsítja a diszkriminatív kontrollt a jóllakottság jelzéseivel.

A WD a túlevés és a hippocampal-alapú memória csökkenésének ördögi körét idézheti elő.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a kéziratot támogatta a Nemzeti Gyermekegészségügyi és Humán Fejlesztési Intézet, HD29792 (TLD).

Lábjegyzetek

Kiadói nyilatkozat: Ez egy szerkesztetlen kézirat PDF-fájlja, amelyet kiadásra elfogadtak. Ügyfeleink számára nyújtott szolgáltatásként a kéziratnak ezt a korai változatát biztosítjuk. A kézirat átmásolásán, szedésén és a kapott bizonyíték felülvizsgálatán átesik, mielőtt a végső hivatkozható formában közzétennék. Felhívjuk figyelmét, hogy a gyártási folyamat során olyan hibákat fedezhetnek fel, amelyek befolyásolhatják a tartalmat, és a naplóra vonatkozó minden jogi felelősségvállalás vonatkozik.