Az elhízás hatása az agy szerkezetére és méretére

Az elhízás és az agysérülés közötti kapcsolat patofiziológiájának és az elérhető stratégiáknak a megvizsgálása.

Majid Fotuhi, PhD és Brooke Lubinski

Az elhízás meghatározása szerint testtömeg-indexe (BMI) 30 vagy annál magasabb. Az Egyesült Államokban az elhízás prevalenciája a felnőttek körében 35,7 százalék, a 2-19 éves serdülők között 17 százalék. 1 Az elhízás aránya világszerte szintén növekszik, több mint 400 millió felnőttet tartanak elhízottnak. Az elhízott felnőttek száma 2015-re várhatóan csaknem megduplázódik. 2 Ezek a megállapítások aggasztóak, mivel egy olyan járvány terjedését jelzik, amelyben a globális népesség rendkívül gyorsan elhízik. Hagyományosan az elhízást számos egészségi állapothoz kötik, beleértve a szív- és érrendszeri betegségeket, a II. Típusú cukorbetegséget és a magas vérnyomást. Az elmúlt években azonban az elhízást jelentős agyi atrófiának és kognitív károsodásnak tulajdonították. Ebben az áttekintésben megvizsgáljuk mind az elhízás, mind az agysérülés kapcsolatának patofiziológiáját, valamint a rendelkezésre álló stratégiákat, amelyek képesek megfordítani azt.

Elhízottság

Az elhízás az agy méretének egyértelmű és egyértelmű csökkenését okozhatja további hozzájáruló tényezők nélkül. Az elhízott egyéneknél 2,4 százalékos agyi parenchimális térfogatcsökkenés figyelhető meg a normális BMI-vel összehasonlítva (p =, 010). 4 Az elhízással kapcsolatos atrófia szempontjából különösen érzékeny agyi területek közé tartozik a hippocampus, a cingulate gyrus és a frontális lebeny. 4-8 A várakozásoknak megfelelően a 30-as vagy annál magasabb BMI összefüggésben van a végrehajtó funkció csökkenésével egy tízéves periódus alatt (p = 0,035). 5.

Ezenkívül az emelkedett BMI szignifikánsan korrelál (9. p

Számos kognitív tesztvizsgálat bizonyítja, hogy a túlsúlyos és elhízott egyéneknél tapasztalt kiterjedt agyi atrófia rontja a magasabb BMI-vel rendelkező egyének megismerését. 6 További bizonyítékok arra utalnak, hogy az elhízás kognitív funkcióra gyakorolt hatása az életkor előrehaladtával növekszik. 10.

Központi elhízás

Az elhízás, a központi elhízás egy részének egyértelmű kapcsolata van az érrendszeri és anyagcsere betegségekkel. A hasi elhízás néven is ismert, a központi elhízást a derék-csípő arány (WHR) határozza meg. A magas kockázatú derék kerülete férfiaknál> 40 hüvelyk, nőknél> 34 hüvelyk. 11 A növekvő bizonyítékok szignifikáns pozitív összefüggést mutatnak a WHR és az agy atrófiája között. 12, 13 A nagyobb WHR (p = 0,02) kisebb hippocampus térfogattal társul. A WHR a hippocampus térfogatának 4 százalékos változékonyságát eredményezi. A testzsír egyedenkénti megoszlása és mennyisége összefügg a fehéranyag hiperintenzitásának (WMH) mennyiségével is. Míg a WHR 1-SD növekedése a hippocampus térfogatának 0,2-SD csökkenésével jár, addig ez a WMH-k 27 százalékos növekedésével jár, összehasonlítva a korábban kapott egyedi kiindulási mérésekkel. 13.

A központi elhízás a memóriavesztés és a dementia fokozott kockázatával függ össze 30 évvel később. Egy longitudinális vizsgálatban a résztvevőket normális, túlsúlyos és elhízott kategóriákra osztották, a BMI alapján, és három évtizeden át értékelték, hogy a hasi elhízás független-e a teljes elhízástól a demencia kialakulásának kockázatának befolyásolásában. A hasi átmérő legmagasabb kvintilisében 2,72-szer nagyobb volt a demencia kialakulásának kockázata, mint a legalacsonyabb kvintilisben. A túlsúlyosak vagy elhízottak, és központi elhízásuk esetén a demencia kockázata 2,34-szeres és 3,60-szoros volt. Még a normál BMI kategóriába tartozóknak is nagyobb a kockázata (89 százalékkal nagyobb valószínűséggel) a demencia kialakulásának, ha nagy hasi területük van, mint a hasi elhízás nélküli normális BMI-társaiknál. 12.

Ezenkívül a hasi elhízás az azonnali memória csökkenésével jár. A hasi elhízás és a kapcsolódó metabolikus szindróma esetén az átlagos szürkeállomány agyi véráramlása 15 százalékkal csökken a kontrollokhoz képest. Úgy gondolják, hogy ez a csökkenés károsítja az azonnali memóriafunkciókat. 14

Az elhízás agyi atrófiához és kognitív hanyatláshoz vezető pontos mechanizmusai összetettek, és számos tényezőt magukban foglalhatnak, mint például a kapcsolódó cukorbetegség, genetikai sérülékenység, agyi metabolitok és citokinek. Bár kiterjedt kutatás feltárta, hogy ezek a tényezők milyen mértékben kapcsolódnak az elhízáshoz, további elemzésre van szükség annak megértéséhez, hogy ezek az elemek hogyan hatnak egymással.

II. Típusú cukorbetegség

Az elhízás és a II. Típusú diabetes mellitus (T2DM) két egymással összefüggő állapot, amelyet az agy atrófiájának tulajdonítottak. A legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy a T2DM jelentősen csökkenti a hippocampus és más agyi struktúrák térfogatát.

A T2DM-es és magas BMI-vel rendelkező egyének agyi MRI-je jelentős atrófiát mutat (p 6

Az agykamrák temporális szarvának növekedése a hippokampusz atrófiájának közvetett mércéjeként használható. A középkori cukorbetegség a temporális kürt térfogatának jelentős növekedésével jár, ami arra utal, hogy a kezdeti mérések után kevesebb mint 10 évvel a hippocampalis térfogat csökkenése (p = 0,017). Ahogy várható volt, ez a csökkenés a memória csökkenésével jár együtt az öregedéssel. 5 A T2DM-ben szenvedőknél a temporális lebeny atrófiája nagyobb (p = 0,004), mint a betegség által nem érintetteknél. 16.

A cukorbetegeknél talált agyi atrófiát a stroke okozhatja. A T2DM egyének 1,7-szer nagyobb eséllyel rendelkeznek agyi infarktusokkal. 16 Egy tanulmányban az elhízott csoportba tartozók agya 16 évvel idősebbnek, míg a túlsúlyos személyek agya 8 évvel idősebbnek tűnt a normál BMI kontrollcsoporthoz képest. Az elhízott csoport agyi térfogata 8% -kal alacsonyabb volt, mint a normál BMI csoporté, míg a túlsúlyos csoporté 4% -kal alacsonyabb volt az agy térfogata. 6, 17

Az elhízás és a cukorbetegség súlyos következményekkel jár a serdülők számára is. Az elmúlt három évtizedben az elhízás aránya majdnem megháromszorozódott a gyermekeknél és serdülőknél, és ezzel a növekedéssel a T2DM prevalenciája drámai módon megnőtt. Egy nemrégiben készült tanulmány szerint a T2DM-ben szenvedő, elhízott serdülőknél a hippocampusban és a frontális lebenyben atrófia mutatkozik, rossz glikémiás kontrolljukkal párhuzamosan. A vizsgálat során a T2DM-ben szenvedő, elhízott serdülőknek agyi képalkotást végeztek, hogy összehasonlítsák a különböző agyi struktúrák méretét a T2DM nélküli serdülőkorúak méretével. A T2DM serdülőknél prefrontális lebeny és globális agyi atrófia volt összefüggésben a HbA1c növekedésével (p = 0,007 és p = 0,027). 19 Fontos megjegyezni, hogy az I. típusú diabetes mellitusban szenvedő serdülők kontrollcsoportja nem mutatott hasonló atrófiát. 18.

A HbA1c szerepet játszik az agy atrófiájáért felelős közvetlen tényezőként. A jelentős agysorvadás összefüggésben van a magasabb HbA1c-értékkel. Egy tanulmány megállapította, hogy az életkoron kívül az agy atrófiájának legfontosabb mutatója a HbA1c. Azoknál a személyeknél, akiknél a HbA1c meghaladja a mediánszintet (5,6 százalék), kétszer olyan magas atrófiát tapasztaltak, mint a legalacsonyabb kvartilisben (Hb1Ac 4,4–5,2 százalék). A HbA1c medián felett élők agyi térfogatának változása −0,49 ± 0,25% volt, míg a legalacsonyabb kvartilisben tartózkodóké -0,24 ± 0,17% (p = 0,0001). 7

A krónikus hiperglikémia egyértelmű inverz korrelációt mutat a kognitív funkcióval a T2DM-ben szenvedő egyéneknél. Egy tanulmány azt mutatta, hogy 1% -kal magasabb HbA1c szint társult 0,20 ponttal alacsonyabb MMSE pontszámmal (p 20

A hiperinsulinémiát az agy atrófiájának fő tényezőjeként azonosították. A hiperinsulinémia az agy artériáira ható vazoaktív hatásokon, az amiloid agyból való csökkent clearance-e miatt bekövetkező neurotoxicitáson és a neurofibrilláris gubancok kialakulásának stimulálásán keresztül hat az agyra. A magas inzulinszint atrófiával jár együtt a hippocampusban (bal: r = -0,31; jobb: r = -0,33), a corpus callosum spleniumában (r = -0,27) és az orbitális frontális kéregben (r = -0,33). ). 6.

A T2DM emellett károsítja a legfontosabb agyi strukturális fehérjék túlzott glikálódását. A fejlett glikozilezési végtermékek (AGE) előállítása hozzájárul a T2DM-ben szenvedő egyéneknél az érelmeszesedés kialakulásához a megnövekedett oxidatív stressz miatt. Az AGE-k és a receptoraik közötti kölcsönhatás drasztikus érrendszeri változásokat vált ki, például az érrendszer tónuskontrollját. Az e fajok által a cukorbeteg betegek érrendszerében okozott kiterjedt károk viszont jelentősen növelik a stroke kockázatát. 21

A T2DM káros hatása a hippocampus integritására felnőttekben nyilvánvaló a kognitív tesztelés során. Egy vizsgálatban a diabéteszes csoport átlagos IQ-ja (104.2511.88) szignifikánsan alacsonyabb volt, mint a kontrollcsoport IQ-ja (114.238.44, p ≤ 0.001). A károsodások általában a verbális deklaratív memóriára korlátozódtak. Az idős személyek azonban további károsodást mutattak több kognitív tartományban. Ez annak tudható be, hogy a hippocampus nagy sebezhetőséggel rendelkezik az anyagcsere-sértések vagy a hipoxia iránt. 22 Ezenkívül a cukorbetegség hatásainak meta-elemzése 1,5-szer nagyobb kockázatot talált az enyhe kognitív károsodás kialakulásának kockázatára a cukorbetegeknél. A T2DM atrófiának tulajdonított kognitív zavarok még serdülőknél is nyilvánvalóak. Egy T2DM csoport kimutatta, hogy a prefrontális kéreg kognitív doménjei károsodtak, annak ellenére, hogy az alanyok serdülők voltak és nem érettebbek. A csoporton belül a T2DM-ben szenvedő elhízott tizenévesek gyengén teljesítettek a verbális memória és a feldolgozási sebesség tesztjein. 18, 19

Zsírtömeg és az elhízáshoz kapcsolódó gén

Az elmúlt években az elhízás genetikai összetevőjét azonosították a zsírtömeg és az elhízáshoz társított (FTO) gén variánsai között. Az elhízással társuló FTO gén egyik allélje az bázispár szubsztitúció az egy nukleotid polimorfizmus (SNP) rs9939609 esetében egy A alléllel. Az A allél minden további példánya jelentősen társul (p = 3 x 10-35) a növekedéssel

0,4 kg/m2. Ez átlagosan 1,2 kg-mal nagyobb súlygyarapodást és 1 cm-rel nagyobb derékkerületet jelent. 24 Hasonlóképpen, 1729 serdülő meta-analízise megállapította, hogy az FTO-gén rs9930333 G allélje szignifikánsan társult a magasabb teljes testzsírhoz (p = 0,002). 25

Az FTO a legmagasabb szinten az emberi agy agykéregében fejeződik ki. Annak tudatában, hogy az FTO összefügg a BMI változásaival, egy tanulmányt terveztek annak megállapítására, hogy vannak-e strukturális különbségek az elhízással kapcsolatos kockázati alléleket hordozó egyének agyában, amelyek korrelálnak a magasabb BMI-vel. Az elhízáshoz kapcsolódó két SNP egy C allél az rs1421085 számára és egy G allél az rs17817449 számára.

Összefüggés van a BMI és a kockázati allél legalább egy példányának hordozása között egy előre meghatározott FTO tag-SNP-vel. A kockázati allél hordozása a regionális agytérfogatok statisztikailag szignifikáns különbségeivel is összefügg (p = 1,31x10-3). A BMI minden 1 egységnyi növekedéséhez társult 1-1,5 százalékos átlagos agyszövet-csökkenés a frontális, parietális, temporális és occipitalis lebenyekben. Mind az agytörzsben, mind a kisagyban atrófia jelei voltak. 26.

Annak megerősítésére, hogy ezeket a változásokat nem a fehérállomány mikrovaszkuláris károsodásainak tulajdonították, a fehérállomány-terhelés (WMB) mértékét visszafejlesztettük az agy szerkezetével szemben. A WMB nem magyarázta meg az FTO-val kapcsolatos agyi atrófiát, mert a WMB a különböző agyi régiókat érintette, mint az FTO kockázati allél. A WMB egységnövekedésével a frontális lebeny és a precuneus agy régiójában körülbelül 10 százalékos csökkenés következett be (p = 0,0016). A kamrai térfogat megfigyelt 15-20 százalékos növekedését a WMB-nek is tulajdonították.

Az elhízással kapcsolatos kockázati allél hordozóinak átlagosan 8% -kal csökkent az agyszövet a kétoldali frontális lebenyben, és 12% -kal csökkent a kétoldali occipitalis lebeny a nem hordozókhoz képest. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a BMI valóban befolyásolja az agy szerkezetét, és az FTO jelentős additív hatást fejt ki. 26 A serdülők metaanalízise azt is megállapította, hogy az elhízással kapcsolatos kockázati allél hordozása csökkentette az agy teljes térfogatát (p = 0,005). 25

Agymetabolitok

Gazdzinski és munkatársai tovább vizsgálták azokat a mechanizmusokat, amelyek révén az adipozitás megváltoztatja az agyat, megvizsgálva a metabolitok koncentrációját az egész agyban és azok kapcsolatát az atrófiával. A tanulmány az N-acetil-aspartát (NAA), a kolintartalmú vegyületek, a kreatintartalmú metabolitok és a mioinozit (m-Ino) koncentrációjára összpontosított. Az NAA a neuronok életképességének markere. A kolint használják a sejtmembrán romlásának és szintézisének indikátoraként, míg az m-Ino-t markereként használják a gliasejtekhez. A magasabb BMI szignifikánsan korrelált három különálló tulajdonsággal: (1) csökkent NAA koncentráció a frontális (p = .0001), parietális (p = 0.006) és temporális (p = 0.008) fehérállományban; (2) csökkent NAA-koncentráció a frontális GM-ben (p = 0,01); és (3) a kolin csökkent koncentrációja a frontális fehérállományban (p = 0,05).

Az NAA és a kolin csökkent koncentrációja axonális és mielin-rendellenességekre utal az egész fehér anyagban, különösen a homloklebenyben. A kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy mivel a homloklebenyben lévő fehér anyag érzékenyebb az öregedés hatásaira, ezek az eredmények a túlsúlyos és elhízott egyének gyorsított öregedését tükrözhetik. Ez a felgyorsult öregedés fokozott kockázatot jelent a kognitív hanyatlás és az Alzheimer-kór kialakulása szempontjából. 27.

Citokinek és egyéb peptidek

2009-ben Isabella Soreca egy longitudinális vizsgálatot vezetett annak megállapítására, hogy a BMI változása a középkorban megjósolja-e a későbbi életben az agy szürke és fehér anyagának teljes mennyiségét. A tanulmányban a kutatók megvizsgálták, hogy a nők BMI növekedése premenopauzális és posztmenopauzális időszakukban összefüggésben áll-e a szürkeállomány térfogatának (GMV) csökkenésével. Megállapították, hogy a BMI növekedése ezen átmenet során egyedülállóan összefügg a GMV csökkenésével. Átlagosan 15 százalékkal csökkent a GMV az elhízott nőknél a menopauza előtti és utáni időszakban. 28.

Meghatároztuk, hogy a nőknél megfigyelt változások függetlenek a mikrovaszkuláris betegségektől, a magas vérnyomástól és a stressztől, az agy atrófiájához általában társuló állapotoktól. Feltételezték, hogy a változások a neuropeptidek közötti kölcsönhatások következményei, mivel a GMV csökkenésének mértéke csak a menopauza előtti és a posztmenopauza közötti átmenethez kapcsolódik. Lehetséges, hogy a keringő gyulladásos citokinek megmagyarázhatják a vizsgálat eredményeit. 28 Az adipociták olyan gyulladásos citokineket termelnek, mint az interleukin-6 (IL-6), amelyekben magasabb szintek túlsúlyosak vagy elhízottak. Az adipocitákban az IL-6 termelését a szövetben felszabaduló pro-gyulladásos mediátorok stimulálják. Úgy gondolják, hogy az IL-6 befolyásolhatja a glükóz homeosztázisát, és ezáltal hasonló eredményeket hozhat létre, mint a fokozott kortizoltermelés. Az IL-6 megemelkedett szintje a hippocampus térfogatának csökkenésével jár együtt mind a nők, mind a férfiak körében. 29, 30 Jelentős fordított kapcsolat volt az IL-6 és a GMV között a bal hippocampusban (p = 0,02). Úgy tűnik, hogy az IL-6 a bal hippocampus GMV varianciájának körülbelül 19% -át és a jobb hippocampalis GMV körülbelül 6% -át magyarázza. 29.

Ezenkívül a neuropeptidek, például a leptin és az inzulin, amelyek mind az étkezés szabályozói, befolyásolhatják az eredményeket. A leptin, az adipociták által termelt neuropeptid, pozitívan korrelál a súlygyarapodással, és ezáltal befolyásolhatja az agy szerkezetét. 31 Úgy gondolják, hogy az elhízott egyének megnövekedett leptinszintje az endogén leptin iránti érzékenység csökkenésének következménye, amelyet az agy nem hatékony leptin-receptorai okoznak. Bár nem világos, hogy a leptin pontosan hogyan kapcsolódik az inzulinhoz, a kutatások bebizonyították, hogy a megnövekedett inzulinszint megemeli a leptin szintjét. 32 Az étkezési magatartást szabályozó neurokémiai rendszerek közül sok a pszichiátriai rendellenességekben is szerepet játszik. A szerotonin, a dopamin, a noradrenalin és más vegyületek mind részt vesznek a hipotalamustól történő információk fogadásában, mind a hangulat és a viselkedés szabályozásában. Ezeknek a vegyületeknek a közös jellemzője a kamrai térfogat növekedését eredményezheti mind az elhízás, mind a hangulati rendellenességek esetén. 28., 31. Az elhízás és az itt leírt pszichiátriai rendellenességek közötti összefüggések elengedhetetlenek a jövőbeni kutatások során annak eldöntésére, hogy az agyban megfigyelt változások az elhízás helyett inkább a hangulati rendellenességekhez kapcsolódnak-e.

Összegzés

Az elhízás, valamint számos kapcsolódó tényező az agy teljes atrófiájához kapcsolódik. A csökkent agyi térfogatok a kognitív tesztek teljesítményének romlásához kapcsolódnak. A magas BMI-nek tulajdonított kiterjedt térfogat-csökkentés aggodalomra ad okot, de a bizonyítékok szerint ezek a hatások visszafordíthatók lehetnek.

Például a testmozgás és a jobb szív- és érrendszeri fitnesz megfordíthatja az elhízással kapcsolatos agyi atrófiák egy részét. Számos tanulmány kimutatta, hogy a jobb erőnlét az agy térfogatának növekedésével jár együtt. ). Úgy tűnik, hogy ezek a tényezők stimulálják a neurogenezist. 34 Ezenkívül egy placebo-kontrollos vizsgálatban azok a személyek, akik heti három napon 40 percet sétáltak, a prefrontális, parietális és laterális temporális régiókban a GMV növekedését, a corpus callosum genujában pedig a WMV növekedését mutatták. A fokozott szív- és érrendszeri erőnlét javítja az agy véráramlását, és ezáltal csökkenti az elhízás és a kapcsolódó állapotok következtében fellépő érrendszeri sérüléseket. 35 Ezért van remény arra, hogy az agyi volumen csökkentése az elhízással, bár súlyos, idővel megfordítható olyan beavatkozásokkal, mint a testmozgás. Az ilyen beavatkozások minimalizálhatják a késői életkori demencia kockázatát a középkorú elhízás miatt.

Majid Fotuhi, PhD, az Agyegészségügyi és Fitness Neurológiai Intézet elnöke.

Brooke Lubinski a Marylandi Egyetem hallgatója.