Az elhízás mértéke és a Crohn-betegség és a fekélyes vastagbélgyulladás kockázata

Hamed Khalili

1 gasztroenterológiai osztály, Massachusetts General Hospital és Harvard Medical School, Boston MA 02114

Ashwin N. Ananthakrishnan

1 gasztroenterológiai osztály, Massachusetts General Hospital és Harvard Medical School, Boston MA 02114

Gauree G. Konijeti

1 gasztroenterológiai osztály, Massachusetts General Hospital és Harvard Medical School, Boston MA 02114

Leslie M. Higuchi

2 Gasztroenterológiai és táplálkozási osztály, Bostoni Gyermekkórház és Harvard Medical School, Boston, MA 02115

Charles S. Fuchs

3 Felnőtt Onkológiai Osztály, Dana-Farber Rák Intézet, Boston, MA 02115

4 Channing Division of Network Medicine, Brigham and Women's Hospital és Harvard Medical School, Boston, MA

James M. Richter

1 gasztroenterológiai osztály, Massachusetts General Hospital és Harvard Medical School, Boston MA 02114

Andrew T. Chan

1 gasztroenterológiai osztály, Massachusetts General Hospital és Harvard Medical School, Boston MA 02114

4 Channing Division of Network Medicine, Brigham and Women's Hospital és Harvard Medical School, Boston, MA

Társított adatok

Absztrakt

Bevezetés

Az elhízás bélspecifikus gyulladással jár. Ennek ellenére az elhízásnak a gyulladásos bélbetegség (IBD) etiológiájában betöltött szerepe nem egyértelmű.

Mód

Prospektív kohorszvizsgálatot végeztünk 1989-ben beiratkozott amerikai nőkről a Nurses ’Health Study II-ben. A kiinduláskor információkat gyűjtöttünk a magasságról, a súlyról, a derék és a csípő kerületéről, a súlyról a 18. életévben és a test alakjáról a 20. életévben. Cox arányos veszélyességi modelleket használtunk a kockázati arányok (HR) és a 95% -os konfidencia intervallumok (CI) kiszámításához.

Eredmények

A 111 498 nő (medián életkor, 35 év) között 153 CD-esetet és 229 UC-esetet dokumentáltunk 18 éven át tartó követés során, amely 2 028 769 személy-évet ölelt fel. A normális BMI-vel rendelkező nőkhöz képest a CD többváltozóssal igazított HR-je a kiinduló korban elhízott nőknél 2,33 (95% CI, 1,15–4,69) és elhízott nőknél 1,58 (95% CI, 1,01–2,47) volt. A 18 éves életkor és a kiindulási érték közötti növekvő súlygyarapodás a CD megnövekedett kockázatával járt (Ptrend = .04). A serdülőkori test habitushoz társult a CD kockázata is, a többváltozósan módosított CD HR HR értéke 1,63 (95% CI, 1,07–2,50) a túlsúlyos/elhízott testalkatú nőknél, a vékony/karcsú testalkatú nőknél. Nem figyeltünk meg szignifikáns összefüggést ezen antropometriai intézkedések és az UC kockázata között.

Következtetés

Az amerikai nők nagy leendő kohorszában az adipozitás mértéke a CD megnövekedett kockázatával társult, de az UC nem. További vizsgálatokra van szükség annak a biológiai mechanizmusnak a tisztázásához, amellyel a túlzott zsírosság növelheti a CD kockázatát.

Bevezetés

Annak ellenére, hogy a Crohn-kórhoz (CD) és a fekélyes vastagbélgyulladáshoz (UC) társuló nagyszámú közös variáns azonosításában a genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatok sikeresek voltak, 1 a betegség pontos kórélettana nagyrészt ismeretlen. Mivel ezeknek a változatoknak a kockázati hozzájárulása csak szerény, az új környezeti kockázati tényezők azonosítása, amelyek hihető biológiai összefüggést mutatnak a betegség kockázatával, elengedhetetlenek ahhoz, hogy jobban megértsük a betegség kórélettanát.

A testtömeg-index (BMI) alapján mért elhízás összefüggésbe hozható az olyan gyulladásgátló markerek megemelkedett szintjével, mint a tumor nekrózis-faktor alfa (TNF-a) és a C-reaktív fehérje (CRP). 1,2 Pontosabban, az elhízott egyéneknél a gyomor-bél traktusban magasabb a gyulladás szintje, a széklet kalprotektinnel mérve. 3 E meggyőző adatok megléte ellenére az epidemiológiai vizsgálatok nem tudták megállapítani az elhízás, valamint a CD és UC kockázata közötti összefüggést. Korábbi tanulmányok jelentős korlátokkal jártak, ideértve a retrospektív tervezést, a képtelenséget alkalmazkodni a fontos életstílus-tényezőkhöz, valamint a BMI-re és az elhízás egyéb mértékeire vonatkozó részletes és naprakész információk hiányát.

Ezért az ápolók egészségügyi vizsgálatában (NHS) II. Kerestük az elhízás mértékének, valamint a CD és UC kockázatának összefüggését. Az életmóddal, az étrenddel és az orvosi diagnózissal kapcsolatos, több mint 20 éves, kétévente frissített és validált adatokkal ez a kohorsz egyedülálló lehetőséget kínált számunkra, hogy megvizsgáljuk a felnőttkorban több időpontban felmérett elhízás mértékének összefüggését, valamint az UC és a CD későbbi kockázatát. egyéb lehetséges kockázati tényezők összefüggésében.

MÓD

Tanulmány a népességről

Az NHSII egy leendő kohorsz, amely 1989-ben indult, amikor 116 686 amerikai regisztrált nővér, 25 és 42 év közötti, kitöltött egészségügyi kérdőívet töltött ki. Az egészségügyi információk frissítése érdekében kétévente postaköltséget küldünk; az utánkövetés következetesen meghaladta a 90% -ot. A fizikai aktivitás hitelesített értékelését két-négy évente végzik; négyévente validált félkvantitatív élelmiszer-gyakorisági kérdőívet adnak ki. A Brigham és Női Kórház intézményi felülvizsgálati testülete jóváhagyta ezt a tanulmányt.

Az elhízás mértékének értékelése

A testsúlyra, a magasságra és a 18 éves testsúlyra vonatkozó információkat az 1989-es kiindulási kérdőívből nyertük. A résztvevők ezután aktualizálták a súlyukat az egyes kétévenkénti kérdőíveken. A BMI-t 18 éves korban, a kiindulási értéknél és a kiindulási érték óta kétévente számítottuk ki a megfelelő súly és magasság alapján. A frissített BMI-t úgy határoztuk meg, mint a legfrissebb BMI-t, amelyet minden 2 éves intervallum (két egymást követő kérdőív közötti idő) előtt jelentettek. A 18 éves kor közötti súlyváltozást úgy számolták ki, hogy az alapsúlyt kivonták a 18 éves súlyból. Az életkor elején (5., 10. és 20. életkor) a test habitusáról szóló információkat az alapvonali kérdőívben is közölték. kilencszintű piktogram, amely testformákat ábrázol, az 1 = leg soványabbtól a 9-ig = a túlsúlyosig.

A derék és a csípő mérését az 1993-as kérdőívben közölték. A derék kerülete érdekében a résztvevőknek mérőszalagot kaptak, és utasítást kaptak arra, hogy mérjék meg a derék kerületüket a köldök szintjén, és a csípő kerületét arra utasították, hogy mérjék meg a csípő körüli legnagyobb kerületet (beleértve a feneket is). 44 291 résztvevő mérte meg a csípő és a derék méretét. A derék és a csípő arányát úgy számítottuk ki, hogy elosztottuk a derék és a csípő kerületét.

Az ön által bejelentett antropometriai mérések pontosságát 140 NHS résztvevő értékelte úgy, hogy képzett technikusok kétszer látogatták meg ezeket a résztvevőket. 4 Az életkor és a személyen belüli variabilitás korrekciója után a Pearson-korrelációs együttható az önjelentés és a két technikus mérésének átlaga között 0,97 volt a súly, 0,89 a derék kerülete és 0,84 a csípő kerülete. Ezenkívül összehasonlították a 18 éves korban felidézett testsúlyt és az önmagam által jelentett magasságot a főiskolai vagy ápolóiskola bejáratán végzett fizikai vizsgálatok eredményeivel az NHSII 118 résztvevőjének vizsgálatában. 5 A visszahívott és a mért korábbi súly közötti összefüggés 0,87, a jelentett jelenlegi magasság és a mért múlt magasság között 0,94 volt.

Egyéb kovariátumok értékelése

Minden kétévenkénti kérdőívben a nőket a releváns életmódbeli tényezőkről is megkérdezték, ideértve a dohányzási státuszt, a nem szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) alkalmazását, a hormonterápiát és az orális fogamzásgátlót. A fizikai aktivitásra vonatkozó információkat szintén 2–4 évente gyűjtötték. A résztvevők önálló beszámolóját a fizikai aktivitásról, valamint az NSAID-k és az orális fogamzásgátlók használatáról korábban validálták. 5,6 1991-ben az NHSII-ben a nőknek 30 évesen is megkérdezték a tartózkodási szélességüket, amelyről korábban kimutattuk, hogy összefüggésben van az UC és a CD kockázatával. 7 A vakbélműtét történetéről szóló információkat 1995-ben gyűjtötték az NHSII-ben. Az étrendi rost és a D-vitamin bevitelét az NHSII-ben 1991-ben, 1995-ben, 1999-ben, 2003-ban és 2007-ben validált, önadagolt, félig kvantitatív élelmiszer-gyakorisági kérdőívek (FFQ) segítségével értékelték. Az NHS korábbi validációs vizsgálata 0,61-es korrelációt mutatott az étkezési rostbevitel FFQ-val mért és a súlyozott rekordok között. 8.

Eredmény megállapítása

Korábban részletesen bemutattuk a CD és UC önállóan bejelentett eseteinek megerősítésére szolgáló módszereinket. 7,9 Röviden, 1989 óta a résztvevők kétévenkénti felmérések során nyílt végű válasz útján jelentették az UC vagy a CD diagnózisát. Ezenkívül 1993 óta kifejezetten megkérdeztük a résztvevőket az UC és a CD diagnózisáról. Amikor bármely kétéves kérdőívről diagnózist jelentettek, kiegészítő kérdőívet és kapcsolódó orvosi feljegyzéseket kértek és vizsgáltak két, az expozíciós információktól elvakult gasztroenterológus.

Kizártuk azokat a résztvevőket, akik később megtagadták a kiegészítő kérdőív diagnózisát vagy engedélyt a nyilvántartásuk áttekintésére. Az adatokat diagnosztikai vizsgálatokról, hisztopatológiáról, a betegség anatómiai elhelyezkedéséről és a betegség viselkedéséről kaptuk. Szabványosított kritériumok alkalmazásával a 10–13 UC-diagnózis egy tipikus ≥ 4 hetes klinikai megjelenésen és az UC-vel összhangban lévő endoszkópos vagy műtéti kóros mintán (például a krónika bizonyítékán) alapult. A CD-diagnózis ≥ 4 hétig tartó tipikus klinikai kórelőzményen és endoszkópián vagy radiológiai kiértékelésen alapult, amely a vékonybél leletét mutatta, vagy a CD-vel összhangban lévő műtéti eredményeket kombinálva transzmurális gyulladásra vagy granulomára utaló patológiával. A nézeteltéréseket konszenzus útján oldották meg. Azon nők körében, akik megfelelő orvosi nyilvántartást kaptunk, az IBD esetmegerősítési aránya 78% volt. 9 Azokat a nőket, akiknél nem igazoltuk a CD-t vagy az UC-t, nem esetekként vettük fel az elemzésekbe. Miután kizártuk az összes CD és UC esetet az alap kérdőívben, valamint a hiányzó fizikai aktivitással rendelkező nők körében, 153 CD és 229 UC incidens esetet vontunk be. Ezek az előfordulási arányok nagyrészt megegyeznek az Egyesült Államok más populációiban jelentettekkel. 14–16

Statisztikai analízis

Megvizsgáltuk annak lehetőségét, hogy nem elhanyagolható összefüggés van az elhízás, valamint a CD és az UC kockázata között egy korábban közölt, nem paramétikus köbös spline módszerrel 17, amely lehetővé teszi a kovariánsok kontrollálását és a spline változók közötti fokozatos szelekciót is. Ez az elemzés p-értékeket szolgáltat a valószínûség aránytesztjeibõl a nem-linearitás, a lineáris összefüggés és bármely összefüggés szempontjából. Ezt a módszert alkalmazva a lineáris feltételekkel és a spline feltételekkel rendelkező modelleket összehasonlító valószínűségi aránytesztek statisztikailag nem voltak szignifikánsak (Minden P-összehasonlítás> 0,50), ami azt jelzi, hogy az elhízás, valamint a CD és UC kockázata közötti kapcsolat lineáris. Mivel ezek az elemzések különösen érzékenyek a kiugró értékekre, további érzékenységi elemzéseket végeztünk a három interkvartilis tartományon túli megfigyelések eltávolításával, és megerősítettük, hogy a lineáris feltételekkel rendelkező modelleket a spline tagokkal rendelkező modelleket összehasonlító valószínűségi arány tesztek nem voltak statisztikailag szignifikánsak (Minden Pcomparisons> 0,40). Ezen megállapítások alapján a túlsúly és az elhízás klinikai kategóriáit használtuk fő elemzéseinkhez. A derék és a csípő arányának elemzésében korlátozott mintanagyságunk miatt kvartilis kategóriákat használtunk a résztvevők egyenletes eloszlásának biztosítására az egyes kategóriákban.

Asztal 1

A vizsgálatban résztvevők alapjellemzői az 1989-es testtömeg-index szerint *

Rövidítések: szórás (SD).

Az értékeket átlagokban (szórás) vagy százalékokban fejezzük ki.

A BMI 18 éves korban, összehasonlítva a 20–24,9 kg/m 2 BMI-vel rendelkező nőkkel, a felnőttkorban később kialakuló CD életkor-korrigált HR-je 1,01 (95% CI, 0,54–1,91) volt a túlsúlyos nőknél (25–25 Elhízott nőknél (BMI ≥ 30 kg/m 2) 29,9 kg/m 2) és 2,48 (95% CI, 1,24–4,98) (2. táblázat). Ez a kockázatbecslés nem változott szignifikánsan a CD ismert és lehetséges kockázati tényezőinek kiigazítása után, beleértve a fizikai aktivitást, a dohányzást, az appendectomiát, valamint az orális fogamzásgátlók, NSAID-ok és a menopauzás hormonterápia alkalmazását (többváltozós-korrigált HR = 2,33, 95% CI 1,15– Elhízott nők esetében 4,69). Az elemzések során, amelyekben vagy a BMI-t vizsgáltuk kiindulási alapon 1989-ben, vagy a legfrissebb frissített BMI-t minden kétéves követési intervallum előtt, hasonló eredményeket figyeltünk meg. A kiindulási BMI-t használva, összehasonlítva a 20–24,9 kg/m 2 BMI-vel rendelkező nőkkel, a CD többváltozós korrigált HR-je túlsúlyosak esetében 0,88 (95% CI, 0,56–1,39), elhízottak esetében 1,58 (95% CI, 1,01–2,47). nők. Hasonlóan a friss BMI-vel, összehasonlítva a 20–24,9 kg/m 2 BMI-vel rendelkező nőkkel, a CD többváltozós korrigált HR-je 1,04 (95% CI, 0,68–1,59) volt a túlsúlyosnál és 1,48 (95% CI, 0,98–2,23). elhízott nők számára.

2. táblázat

Testtömeg-index és a Crohn-betegség kockázata (1989–2009) *

Ezzel szemben nem figyeltünk meg összefüggést a 18 éves BMI, a kiindulási BMI és a friss BMI és az UC kockázata között (3. táblázat). Azoknál a nőknél, akiknek 18 éves korukban a BMI értéke 20–24,9 kg/m 2, az elhízott nőknél az UC többváltozós korrigált HR-je 1,17 volt (95% CI, 0,54–2,52). Hasonlóképpen, összehasonlítva a 20–24,9 kg/m 2 BMI-vel rendelkező nőkkel, az elhízott nőknél az UC multivariáltan korrigált HR-je 0,99 (95% CI, 0,64–1,53) volt a kiindulási BMI és 0,85 (95% CI, 0,58–1,23) ) a frissített BMI-hez.

3. táblázat

Testtömeg-index és a fekélyes vastagbélgyulladás kockázata (1989–2009) *

4. táblázat

Súlyváltozás és a fekélyes vastagbélgyulladás és a Crohn-betegség kockázata (1989–2009) *

Értékeltük a hasi elhízás, valamint a CD és UC kockázata közötti összefüggést (5. táblázat és 2. kiegészítő táblázat). A WHR legalacsonyabb kvartilisében szereplő nőkhöz képest a CD többváltozóssal igazított HR-je a második kvartilis nőknél 1,15 (95% CI, 0,53–2,49) volt, a nőknél 1,54 (95% CI, 0,79–3,01). harmadik kvartilis, és 1,58 (0,78–3,21) a legmagasabb kvartilis nőknél, bár ez a tendencia nem érte el a statisztikai szignifikanciát (Ptrend = 0,14). ez a tendencia nem érte el a statisztikai szignifikanciát (Ptrend = 0,14). Ezzel szemben a WHR nem volt összefüggésben az UC kockázatával. A WHR legalacsonyabb kvartilisében levõ nõkhöz képest a legmagasabb kvintilisben résztvevõk UC többváltozóssal igazított HR-je 1,44 volt (95% CI, 0,80–2,59, Ptrend = 0,37).

5. táblázat

A derék és a csípő arányának, valamint a fekélyes vastagbélgyulladás és a Crohn-betegség kockázatának mérése (1993–2009) *

≤ 0,73	0,74–0,76	0,77–0,82	≥ 0,83
Személy-éves követés	189,993	147,055	208,551	165,080
Crohn-betegség
Esetek száma	14	12.	23	18.
Korhoz igazított HR (95% CI)	1.00	1,13 (0,52–2,44)	1,51 (0,78–2,94)	1,51 (0,75–3,04)	0,17
Többváltozós korrigált HR (95% CI) §	1.00	1,15 (0,53–2,49)	1,54 (0,79–3,01)	1,58 (0,78–3,21)	0,14
Colitis ulcerosa
Esetek száma	21	21	23	25
Korhoz igazított HR (95% CI)	1.00	1,34 (0,73–2,46)	1,05 (0,58–1,90)	1,39 (0,78–2,50)	0,42
Többváltozós korrigált HR (95% CI) §	1.00	1,37 (0,74–2,52)	1,07 (0,59–1,95)	1,44 (0,80–2,59)	0,37

Végül feltártuk a serdülőkori test habitus, valamint a CD és UC kockázata közötti összefüggést. A vékony/karcsú test habitusú nőknél 20 évesen a túlsúlyos/elhízott habitusú nőknél a CD többváltozós korrigált HR-je 1,63 volt (95% CI, 1,07–2,50). Ezzel szemben nem figyeltünk meg összefüggést a 20 éves korban tapasztalt test habitus és az UC kockázata között. A vékony/karcsú test habitusú nőknél 20 évesen a túlsúlyos/elhízott habitusú nőknél az UC többváltozóssal igazított HR-je 0,90 volt (95% CI, 0,58–1,39).

VITA

Az amerikai nők nagy leendő kohorszában azt tapasztaltuk, hogy a BMI által mért elhízás a CD megnövekedett kockázatával jár. A 18. életév óta tapasztalt magasabb súlygyarapodás, valamint a túlsúlyra és az elhízásra jellemző test habitus a CD megnövekedett kockázatával is összefüggésben volt. A WHR-vel mért központi elhízás a statisztikailag nem szignifikánsan megnövekedett CD-kockázathoz is társult. Ezzel szemben nem tapasztaltunk összefüggést az UC zsírosságának és kockázatának ezen mértékei között.

Számos bizonyíték azt sugallja, hogy az adipozitás és a CD közötti kapcsolat biológiailag valószínű. Először ismert, hogy az adipocita eredetű mediátorok, mint például a leptin, a TNF-a és az IL-6, kiemelkedő gyulladásgátló mediátorok. Másodszor, a kúszó zsír vagy a zsírburkolás már régóta elismert tényező a CD-aktivitás markereként, és szoros összefüggésben van az izmok hipertrófiájával, a fibrózissal és a szigorítással. Harmadszor, az elhízás a széklet kalprotektinnel mért megnövekedett bélgyulladással jár. 3 Negyedszer, az elhízás a bél mikrobiómájának változásaihoz kapcsolódik, 23–27, amelyek viszont valószínűleg kulcsfontosságú szerepet játszanak a CD patogenezisében. Végül, a túlzott zsírosság a megnövekedett bélpermeabilitás markereihez kapcsolódik, amelyek kulcsszerepet játszhatnak a CD kialakulásában. 28 Ezenkívül a kúszó zsír specifikus megállapítása a CD-ben és a zsírszövet kulcsfontosságú szerepe a veleszületett immunitásban szintén megmagyarázhatja az elhízás mértékének és a CD kockázatának egyedülálló összefüggését, de nem az UC-t. 29.

Összefoglalva, az amerikai nők nagy leendő kohorszában azt tapasztaltuk, hogy a BMI és a test habitus által mért elhízás, különösen korai felnőttkorban, valamint a BMI 18 éves életkora óta bekövetkező változása a CD kockázatával jár, de nem UC. Jövőbeni tanulmányok indokolják annak pontos mechanizmusát, amely révén az elhízás befolyásolhatja a CD kialakulását.