Az elhízás mint az emlőrák altípusainak kockázati tényezője: prospektív kohorszvizsgálat eredményei

Absztrakt

Háttér

Korábbi epidemiológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy az elhízás és az emlőrák kockázata közötti összefüggések nemcsak a menopauza állapotától és az exogén hormonok használatától függhetnek, hanem a tumor altípusa szerint is eltérhetnek. Itt értékeltük, hogy az elhízás különbözik-e az emlőrák altípusok kockázatától, amelyet 6 immunohisztokémiai marker (ER, PR, HER2, Ki67, Bcl-2 és p53, külön-külön és együttesen) határoz meg, az prospektív EPIC-Németország tanulmányban (n = 27,012).

Mód

657 előforduló emlőrákos formalin-fixált és paraffinba ágyazott (FFPE) tumorszövetet használtunk hisztopatológiai elemzésekhez. A BMI és az emlőrák kockázata közötti altípusok közötti összefüggéseket multivariábilis Cox regressziós modellekkel értékelték menopauzális állapot és hormonterápia (HT) felhasználás szerint.

Eredmények

A HT-t nem használók posztmenopauzában nem használói között a magasabb BMI szignifikánsan a kevésbé agresszív, azaz ER +, PR +, HER2-, Ki67low, Bcl-2 + és p53- daganatok megnövekedett kockázatával járt (HR/5 kg/m 2: 1,44 [ 1,10, 1,90], o = 0,009), de nem agresszívebb tumor altípusok kockázatával. A HT posztmenopauzában szenvedő felhasználói között a BMI szignifikánsan fordítottan társult kevésbé agresszív daganatokhoz (HR/5 kg/m 2: 0,68 [0,50, 0,94], o = 0,018). Végül a pre- és perimenopauzás nők körében a Cox regressziós modellek nem mutattak ki szignifikáns lineáris összefüggéseket a BMI és a tumor bármely altípusának kockázata között, bár a BMI-tercilis elemzések szignifikánsan alacsonyabb kockázatot mutattak a kevésbé agresszív daganatok esetében a legmagasabb tercilis nőknél (HR: 0,55 [0,33, 0,93]).

Következtetés

Eredményeink összességében azt sugallják, hogy az elhízás összefügg az alacsonyabb agresszivitású melldaganatok kockázatával, amely megállapítás megköveteli az összesített prospektív adatok nagyobb léptékű elemzésében.

Háttér

Korábbi epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy az etiológiai tényezők és a rák kockázata közötti összefüggés differenciált a molekuláris tumor altípusok között [1, 2]. Az antropometriai tényezők és az emlőrák kockázata közötti összefüggéseket illetően bizonyítékok utalnak arra, hogy a testtömeg-index (BMI) által mért elhízás a posztmenopauzás nőknél inkább az ösztrogén receptor pozitív (ER +), mint az ER- emlődaganatok kockázatát növeli [ 3,4,5]. Továbbá felvetették, hogy az elhízás lassabban szaporodó daganatokhoz kapcsolódik, amelyet a Ki67 fehérje alacsony expressziója határoz meg a tumorsejtekben [5]. Így az elhízás és az emlőrák összekapcsolásának mechanizmusai, különösen a megváltozott ösztrogén és az inzulinszerű növekedési faktor 1 (IGF-1) jelátvitel [6], összességében kevésbé agresszív, különálló molekulaprofillal rendelkező tumorokat vezethetnek. Annak ellenére azonban, hogy a személyre szabott orvoslás és a megelőzés javításához szükség van a kockázati tényezőknek a tumor altípusokkal való összefüggéseinek jobb megértésére [1], prospektív adatok az antropometriai paraméterek és az emlőrák altípusonkénti kockázatainak kapcsolatáról a hormonreceptor által meghatározottakon túl az állapot ritka [2].

Jelen tanulmány célja az elhízás és az emlőrák kockázata közötti összefüggések vizsgálata finomabb daganat altípusok között. Erre a célra hat jól bevált immunhisztokémiai markert (ER, PR, HER2, Ki67, Bcl-2 és p53) értékeltünk az emlőrákos esetek daganatmintáiban a prospektív európai rák- és táplálkozási prospektív vizsgálatban (EPIC) - Németországi tanulmány . Feltételeztük, hogy az elhízás különösen összefügg kevésbé agresszív daganatok (azaz ER +, PR +, HER2-, Ki67low-, Bcl-2 +- és p53- daganatok) kialakulásával.

Mód

Vizsgálati populáció

Az EPIC egy több központú prospektív kohorszvizsgálat, amely több mint 500 000 résztvevővel rendelkezik szerte Európában. Németországban a Heidelberg és Potsdam városában található tanulmányi központokban 1994 és 1998 között 53 088 résztvevőt (30 270 nő) vettek fel a 35 és 65 év közötti korosztályban [7, 8]. A kiinduláskor képzett személyzet végzett antropometrikus méréseket, és adatokat kapott az étrendről, a fizikai aktivitásról, a dohányzásról, az alkoholfogyasztásról, a gyógyszerek használatáról, a reproduktív tényezőkről és a társadalmi-gazdasági helyzetről [7].

Az emlőrák előfordulási eseteiről vagy önállóan számoltak be a nyomon követés során, vagy pedig a ráknyilvántartásokból származtak. Mindegyik esetet egy vizsgálati orvos validálta a beteg kezelőorvosai és kórházai által adott információk felhasználásával. Összességében 1095 primer emlőrák fordult elő 2010. december 31-ig, a jelen elemzések lezárási dátumáig. A rák elterjedt eseteinek kizárása után (n = 1669), az egyének elveszítették a nyomon követést (n = 947), tisztázatlan emlőrák státuszú egyének (n = 23), hiányzó kovariáns információkkal rendelkező egyének (n = 181), és tumorblokk nélküli események (n = 438) az EPIC-Németország kohorszból a jelen elemzéshez tartozó vizsgálati populáció 27 012 nőt tartalmazott (1. kiegészítő fájl: S1 ábra).

Laboratóriumi módszerek

Eredmények

A vizsgált populáció jellemzői

A jelen elemzés analitikai kohorsza 27 012 nőt tartalmazott, akiknek medián kiindulási kora 48,4 év (tartomány: 35,2–65,2) év volt, és a medián BMI 24,7 volt (lásd az 1. táblázatot és az 1. kiegészítő fájlt: S1 ábra). Összességében a nők 40,8% -a volt posztmenopauzás a kiinduláskor. A posztmenopauzás nők körében 46,0% számolt be HT használatáról. Az átlagos követési idő 13,0 (± 3,1) év volt. A medián életkor a diagnózis felállításakor a 657 emlőrákos eset között 60,2 (tartomány: 38,9–78,6) év volt.

A tumor stádiumai és fokozatai a diagnózis felállításakor a következők voltak; In situ: 7,0%, I. szakasz: 38,7%, II. Szakasz: 41,0%, III. Szakasz: 11,3%, IV. Szakasz: 2,0%; I. fokozat: 12,4%, II. Fokozat: 56,8%, III. Fokozat: 30,8% (2. kiegészítő fájl: S1. Táblázat). Az invazív daganatok 70,5% -a nem speciális típusú karcinóma (NST), 18,3% lobularis carcinoma és 11,1% egyéb; az in situ tumorok 67,4% -a ductalis carcinoma, 13,0% -a lobularis carcinoma és 19,6% -a egyéb volt (2. kiegészítő fájl: S3. táblázat). A kedvezőbb prognózist mutató altípusok aránya 84,8% volt az ER +, 70,7% a PR +, 87,5% a HER2-, 83,1% a Ki67low, 66,0% a Bcl-2 + és 80,1% a p53- esetében. A luminalis A (ER + és/vagy PR +, HER2- és Ki67low), B luminalis (ER + és/vagy PR +, HER2- és Ki67high), Her2 + és tripla negatív (ER-, PR- és HER2-) daganatok gyakorisága 68,6, 8,4, 9,7 és 13,3%.

Az emlőrákos esetek felügyelet nélküli hierarchikus klaszterezésének eredményeit az IHC festési profilok szerint az 1. ábra mutatja. A hierarchikus klaszterezéssel azonosított három fő klaszter a következőképpen jellemezhető: Az 1. klaszter (az összes eset 42,7% -a) alacsony agresszivitásra utaló egyedi markerek profilja (minden esetben ER +, PR +, HER2-, Ki67low, Bcl-2 + és p53-). A 2. klaszter (az összes eset 19,0% -a) ER- és ER + tumorokat tartalmaz, amelyek Bcl-2 negatívak. A 3. klaszter (az összes eset 38,3% -a) főleg olyan ER + tumorokat tartalmaz, amelyek az 1. klaszter ER + tumoraitól eltérően legalább egy magasabb agresszivitásra utaló kritériumot mutatnak (azaz p53 pozitivitás, Bcl-2 negativitás, magas Ki67 expresszió vagy HER2 pozitivitás).

A daganat kombinált altípusainak gyakorisága a hierarchikus klaszterezésből származik, az első három klasztert a dendrogramban jelölve; a fénysávok a pozitivitást jelzik (vagy a Ki67 esetén magas proliferációs aktivitást mutatnak)

BMI és az emlőrák kockázata tumor altípusonként

A HT-t nem kezelő, posztmenopauzában nem használók között a BMI közvetlen összefüggésben volt az emlődaganat összesített magasabb kockázatával (HR/5 kg/m 2: 1,27 [95% CI: 1,07, 1,50], o = 0,005), míg a HT-felhasználók között szignifikáns inverz összefüggést figyeltünk meg (HR: 0,80 [0,66, 0,98], o = 0,024) (2. táblázat). A BMI nem volt szignifikánsan összefüggésben az összes emlőrák kockázatával a pre- és perimenopauzás nőknél (HR: 0,98 [0,85, 1,12], o = 0,72).

Az egyes markerek által meghatározott emlődaganat altípusok elemzésében a BMI szignifikánsan pozitívan társult az ER +, PR +, HER2-, Ki67low, Bcl-2 + és p53- daganatok kockázatával a HT posztmenopauzában nem használói körében (2. kiegészítő fájl: S6. Táblázat) ). Ezzel szemben nem figyeltek meg szignifikáns összefüggést az ER-, PR-, HER2 +, Ki67high, Bcl-2- és p53 + daganatokkal. A HT posztmenopauzában szenvedő felhasználóit illetően a Cox regressziós elemzések szignifikáns inverz összefüggéseket mutattak az ER +, HER2-, Ki67low, Bcl-2 + és p53- daganatok kockázatával, valamint a PR + emlőrákkal való inverz összefüggés nem szignifikáns tendenciájával (További 2. fájl: S7. táblázat). Ismételten nem volt szignifikáns összefüggés az ER-, PR-, HER2 +, Ki67high, Bcl-2- és p53 + daganatok kockázatával. A pre- és perimenopauzás nők körében a BMI nem volt szignifikánsan társítva az egyes markerek által meghatározott tumortípusok kockázatával (2. kiegészítő fájl: S8. Táblázat). Az egyes markerek által meghatározott BMI és a daganat altípusok kockázatainak eredményei hasonlóak voltak az in situ esetek kizárása után (lásd a 2. kiegészítő fájlt: S9., S10. És S11. Táblázat).

A daganat altípusok kockázatával való összefüggések iránya nagyon hasonló volt, amikor a derék és a csípő kerületét az elhízás antropometriai mutatójaként használták a BMI helyett, míg a derék-csípő arány és az emlőrák kockázata közötti összefüggések gyengébbek és nem szignifikánsak (az adatok nem Látható). Kockázati asszociációk a premenopauzás nők körében csak nagyon hasonlóak voltak, mint a bemutatott egyesületek peri- és premenopauzás nők (az adatokat nem közöljük). Fontos, hogy az antropometriai tényezők és az emlőrák kockázata közötti összefüggések formális heterogenitását nem figyelték meg a daganat altípusai között, akár hierarchikus klaszterezésből származnak, akár egyedi IHC markerek határozzák meg.

Vita

Itt a BMI és az emlőrák kockázata közötti összefüggéseket vizsgáltuk daganat altípusok szerint, amelyeket hat immunohisztokémiai marker jellemzett. A posztmenopauzás nők körében, akik a felvétel idején nem alkalmaztak HT-t, a magasabb BMI szignifikánsan társult a kevésbé agresszív daganatok megnövekedett kockázatával, akár az egyes markerek (ER +, PR +, HER2-, Ki67low, Bcl-2 +, p53- ) vagy ezeknek a hierarchikus klaszteranalízisből (1. klaszter) származó kombinációi. Ezzel szemben nem figyeltünk meg szignifikáns összefüggést a BMI és az agresszívebb daganatok kockázata között, függetlenül attól, hogy az altípus-osztályozás egyetlen markereken vagy markerkombinációkon alapult-e (2. és 3. klaszter). A HT-felhasználók körében a magasabb BMI lineárisan a kevésbé agresszív (hormonreceptor-pozitív, HER-, Ki67low-, Bcl-2 + vagy 1. klaszter) daganatok relatív kockázatának csökkenésével járt, míg az agresszívebb daganatokkal nem volt szignifikáns összefüggés. Az egyedi markerek által végzett elemzések nem mutattak ki szignifikáns összefüggést a pre- és perimenopausás nők között, míg az 1. klaszter daganatok kockázata alacsonyabb volt a nőknél a legmagasabb BMI-tercilisben, mint a legalacsonyabb.

A HT-t nem postmenopauzában használók körében tett megállapításaink jobb prognózist javasolhatnak elhízott emlőrákos betegeknél, mivel valószínűbb, hogy kevésbé agresszív daganattípusaik vannak, mint a sovány betegeknél. Az emlőrákos betegek kohorszainak prospektív elemzése azonban egyértelműen kimutatta, hogy az emlőrák-specifikus túlélést negatívan befolyásolja az elhízás, függetlenül a daganat menopauza állapotától vagy hormonreceptor-állapotától [35, 36]. Ezeket a paradox megfigyeléseket az elhízott betegeknél a rákellenes gyógyszerek, különösen az aromatáz inhibitorok alacsonyabb hatékonyságával és a normál testsúlyú betegek kezelésének jobb megfelelésével lehet magyarázni [37]; Ennek ellenére további vizsgálatokra van szükség annak a paradoxonnak a feloldásához, hogy az elhízás miért kapcsolódhat a kevésbé agresszív emlődaganatok fokozott kockázatához, ugyanakkor rosszabb prognózissal járhat, függetlenül a tumor altípustól.