Gyógyszerterv fejlesztés és terápia

Áttekintés a cikk 2. kötetének 3. kiadása

Kulvinder Kochar Kaur, 1

Ellenőrizze a Captchát

Sajnáljuk a kellemetlenséget: intézkedéseket teszünk annak érdekében, hogy megakadályozzuk a csaló űrlapok beküldését az extrakciók és az oldalfeltérképezők által. Kérjük, írja be a megfelelő Captcha szót az e-mail azonosító megtekintéséhez.

1 Emberi Szaporodás Tanszék, Nemzeti Orvostudományi Egyetem, India
2 Neurológus osztály, Nemzeti Orvostudományi Egyetem, India

Levelezés: Kulvinder Kochar Kaur, Emberi Szaporodás Tanszék, Nemzeti Orvostudományi Egyetem, India, Tel 91-181-9501358180

Beérkezett: 2018. április 30. | Megjelent: 2018. május 23

Idézet: Kaur KK, Allahbadia G, Singh M. Az elhízás kezelésében való beavatkozás meglévő és várható útjai újszerű módon - áttekintés. MOJ Drug Des Develop Ther. 2018; 2 (3): 94-104. DOI: 10.15406/mojddt.2018.02.00035

Kulcsszavak: elhízás elleni gyógyszerek, orlisztát, liraglutid, rimonabant, qsymia, lorcarserin, peptiderg jelátviteli utak

SM, metabolikus szindróma; DM, diabetes mellitus; BAT, barna zsírszövet

Az elhízás incidenciája a fejlett országokban gyorsan növekedett, ezzel párhuzamosan a fejlődő országokban, például Indiában és Kínában, ahol a legnagyobb a népesség száma. 1 Ezért a hatékony terápia iránti igény fontos a kapcsolódó betegségek miatt, mint a metabolikus szindróma (MS), a 2-es típusú cukorbetegség (DM), a hiperlipidémia, valamint a kapcsolódó CVS-morbiditás és mortalitás. Korábbi áttekintéseinkben az elhízás orvosi kezelésére kiterjedten, 2,3, valamint a barna zsírszövet célzása (BAT) alkalmazása mellett a rendelkezésre álló új terápiákra terjedt ki. 4‒6 Itt tovább frissítjük az orvosi kezelés javításának megértése terén elért előrelépéseket, bár mindeddig nincs hatékony állandó orvosi terápia, ellentétben a súlycsökkenés bariatéri műtét által elért stabil és tartós hatásaival.

Elhízás elleni gyógyszerek

Az elhízás farmakoterápiájának különféle lehetőségei vannak. Az elhízás elleni gyógyszerek használata engedélyezett azoknál a betegeknél, akiknek a testtömege> 30 kg/m 2 vagy a BMI> 27 kg/m 2, egy vagy több kombinációval vagy ajánlással, például magas vérnyomás vagy 2DM típusú. Az életmód módosításával kombinálva a gyógyszeres terápia 3–5 kg-mal javíthatja a fogyást a placebóhoz képest. Bár ez mérsékelt veszteség, talán farmakoterápiás alkalmazással adható hozzá azoknál a betegeknél, akik fennsíkot találnak a fogyásban egyedül az életmód megváltoztatásával. Fontos, hogy ehhez a hosszú távú terápiára szükség van, mivel az ennek a gyógyszeres kezelésnek tulajdonított súlycsökkenés helyreáll, amikor a gyógyszer abbahagyják.

Visszavont gyógyszerek

Számos elhízás elleni gyógyszert vezettek be, de annak ellenére, hogy ígéretet tettek, sokat kellett visszavonni. A szerotonin-felszabadító szer, a fenfluramin-index, a fenfluramin erőteljesebb elhízás elleni gyógyszer volt, amelyet e gyógyszerek alkalmazása után fel kellett venni a forgalomból a szívbetegség megnövekedett szívbetegségének bejelentése miatt. A szibutramint, amely szintén befolyásolja az 5HT rendszert, emelte a BP-t és a pulzusszámot, a CVS-események és a stroke magas előfordulási gyakorisága miatt fennálló kapcsolat miatt vissza kellett vonni. 8 Hasonlóképpen, azt a rimonabantot is el kellett távolítani, amelynek súlya kisebb súlyú, mint kannabinoid receptor antagonista, súlyos pszichiátriai rendellenességek, köztük öngyilkossági hajlam miatt. 9‒11 Az új elmélet szerint a gyógyszeres terápiára egész életen át szükség van, és hasznos lehet a testsúly fenntartásában. A tolerancia kialakulhat, és a súlygyarapodás akkor is bekövetkezhet, ha folytatja a gyógyszeres kezelést. Az intermittáló adagolást a tolerancia megelőzésének lehetséges stratégiájaként vizsgálják a hosszú távú kezelés során.

Még mindig használatos gyógyszerek

Az elhízás kezdeti gyógyszere az amfetamin-származékok, mint a fentermin, a dezoxi-efedrin és a dietil-propion. Ezek a gyógyszerek központi hatású szimpatomimetikumok, amelyek nem kívánatos hatással vannak a központi idegrendszerre, például izgatottság, hallucinációk, kontrollálatlan mozgások, szédülés, alvási nehézségek, ingerlékenység, hányinger, hányás. 12 Ezekkel a szerekkel szemben a tolerancia nagyon gyorsan fejlődik. Mint ilyenek csak 12 hét kezelésre engedélyezettek. Mivel a megnövekedett HR káros hatás lehet, önmagában ez a gyógyszercsoport nem optimális az elhízott betegek számára.

A qsymia szerepe (fen/top)

Felülvizsgáltuk annak okát, hogy a Qsymia TM (kombinált azonnali felszabadulású phentermine (PHEN) hidro-klorid és a késleltetett felszabadulású topiramát gyöngyök (TPM) kombinációja révén, a hatóanyag-leadású kapszula júliusban jóváhagyásra került és 2012 szeptemberében került forgalomba, de az Európai Gyógyszerügynökség ( EMA) elutasította a PHEN/TPM forgalomba hozatali engedélyét a hosszú távú kardiovaszkuláris és központi idegi mellékhatások miatt, a csak migrénes betegek profilaxisában alkalmazott TPM teratogén potenciálja és a folytatás lehetősége mellett olyan betegeknél, akiknél ez a kombináció nem ajánlott ). Nagyon részletesen áttekintve, különféle próbákkal együtt. Az FDA jóváhagyta és Qsymia márkanéven forgalmazta. 13,14

Az iorcaserin szerepe

Lorcaserinről úgy gondolják, hogy agonistaként működik a hipotalamusz POMC neuronjain elhelyezkedő központi szerotonin 2C (5HT2C) alcsoport receptorainál. Az 5HT2C receptorok agonistájaként úgy gondolják, hogy csökkenti az élelmiszer-bevitelt és növeli az étvágycsökkentéssel és a fogyással kapcsolatos jóllakottságot, mivel szerotonerg tulajdonságú gyógyszer, Belviq márkanévvel. 15 Az FDA eredetileg elutasította a tumor nyolc veszteségével kapcsolatos aggodalmak miatt. Az Ln hasonló a hatásmechanizmusában a fenfluraminhoz és a dexfluraminhoz, kivéve, hogy mentes a szív vagy a szívbillentyű mellékhatásaitól. 3US próbát tettek közzé Ln ‒ Blossom, BLOOM, BLOOM ‒ DM. 2,15 Annak ellenére, hogy az FDA korábban elutasította a daganatok növekedésétől való félelem miatt a korai tanulmányokban, végül jóváhagyta. Ennek ellenére a kábítószer-végrehajtási igazgatás 2013-tól az IV. Menetrend szerinti gyógyszerként kerül forgalomba. A pszichiátriai rendellenességek és az alularis betegségek kialakulása mellett a daganatnövekedés kockázata miatt az Arena Pharman visszavonta a forgalmazási jogokat az Európából származó kutatók által. . Becsült 2200 $/év költsége drága választás az elhízás elleni szerként.

Az orlisztát szerepe

Az Orlistat az elhízás kezelésére általánosan használt gyógyszer, amelyet az FDA jóváhagyott. Ezt az EMEA is jóváhagyta, és Európában is elérhető. Az orlisztát gátolja a hasnyálmirigy lipázt, => a bél csökkent zsírfelvételét. 16 Mivel nincs központi hatása az étvágyra és az energiafelhasználásra, a fogyásra gyakorolt hatása viszonylag szerény. Mégis jelentős hatással van a CVS kockázatának csökkentésére azáltal, hogy csökkenti a plazma lipidszintjét, a glükózt, a zsírmáj betegségét és a szisztémás vérnyomást. 18,19 Emellett nem központilag működik, és kevesebb mellékhatása van, szemben más elhízás elleni gyógyszerekkel. Ezek a mellékhatások főként GIT tünetek, például dyspepsia, puffadás, hasi fájdalom és hasmenés, de csökkenthetők alacsony zsírtartalmú étrend fogyasztásával (1. táblázat). 20

Fogyás elleni gyógyszerek

Drog

Adagolás

Jelenlegi állapot

Szimfomimetikumok Noradrenerg szerek (amfetaminnal kapcsolatos gyógyszerek

25mg étkezés előtt, 75mg lassú felszabadulás reggel

8mg étkezés előtt, 15vagy 37,5mg reggel

35mg étkezés előtt, naponta 105mg lassú felszabadulású forma

25‒50mg napi 1-3x reggel

Noradrenerg és szerotonerg szerek

klinikai vizsgálatban

Lipázinhibitorok

hosszú távon használatban van

Kannabinoid receptor antagonisták

Kombinációs ügynökök

3,75 mg/23 mg (alacsony), 7,5 mg/46 mg (közepes), 15/92 (magas) EQUIP, EQUATE, CONQ

óvatosan használja

Szerotonerg szerek

továbbra is használatos, grIV kategória

GLP1R agonisták

GLP: Glükagagon koagonista

csak állatkísérletek

Mc4 R agonisták autonóm mellékhatása

Megfigyelő gyógyszerek

Klinikai vizsgálatokra van szükség

csak állatkísérletek

Állatkísérletek, Cyt R&D dev

Csak állatkísérletek

Asztal 1 Ezek a mellékhatások főként GIT tünetek, például dyspepsia, puffadás, hasi fájdalom és hasmenés, de csökkenthetők alacsony zsírtartalmú étrend fogyasztásával

A tesofenzin szerepe

A tesofenzin (NS2330) és aktív metabolitja (NS2360) gátolja a noradrenalin, a dopamin és az 5HT neurotranszmitterek preszinaptikus újrafelvételét, és közvetetten serkenti a kolinerg rendszert is. Fő hatásmechanizmusa az étvágyérzetek csökkentése és a jóllakottság fokozása volt a fogyás korai szakaszában, emellett valószínűleg megnövekedett pihenőenergia-ráfordítást okoz. Ez a szibutramin család szimpatomimetikája, amelyet eredetileg az Alzheimer-kór és a parkinsonizmus kezelése során vizsgáltak. A tesofenzin befejezte az 1. és 2. fázisú vizsgálatokat. Astrup és munkatársai két vizsgálat eredményét mutatták be, amelyek azt mutatták, hogy a> = 5 kg-ot elérő pt-k aránya (49% 59%, 87% és 91% volt a 0,25, 0,5 és 1 mg csoportokban, szemben a kontrollok 29% -ával. A csökkentés jóval több volt, mint amit bármelyik létező gyógyszerrel elértek, legalábbis a kezdeti fázisban az étvágycsökkentés sokkal nagyobb volt. 21 Neuroresearch kezdeményezte a 3. fázisú vizsgálatokat, 0,5 és 0,25 mg dózisokkal a súlyos káros hatások helyett. csak egyet támogatott az FDA és az EMA. 6000 beteg vizsgálatát tervezték. A leggyakoribb mellékhatások a megnövekedett HR, a magas vérnyomás és a hangulatváltozások nagyobb gyakorisága.

A glukagonszerű peptid 1 receptor (GLP1R) agonisták szerepe

A receptorral kölcsönhatásba lépő 140 protein szerepe (RIP140)

A receptorral kölcsönhatásba lépő 140 fehérje (RIP140), más néven NCOR2, egy maghormon együttes represszor, amely szabályozza a zsír felhalmozódását. Olyan nukleáris receptorokkal szabályoz, mint az ösztrogén, a pajzsmirigyhormon és a retinsav receptorok a C terminális receptor kölcsönhatású doménjein (RID) keresztül. Állványfehérjeként szolgál a hiszton-dezacetiláz-komplexek és a kromatin-átalakító faktorok toborzásához. 26,27 A globális RIP140 kieséssel rendelkező egerek soványak és ellenállnak a magas zsírtartalmú DIO-nak és a zsírsav májbetegségnek. A RIP140 elhallgattatása állatmodellekben hosszan tartó fogyást, a DIO-val szembeni ellenállást és az RIP140-vel szembeni megnövekedett anyagcsere-sebességet okoz a Cyt R&D Company az elhízás és a T2DM kezelésére. 28,29

Az SMRT szerepe (a retinoid és a pajzsmirigyhormon csendesítő közvetítője)

Az SMRT egy másik nukleáris hormon társrepresszor. Az SMRT és a nukleáris hormon receptorok közötti molekuláris kölcsönhatások megszakadása => fokozott zsírszint és csökkent MR génmanipulált egerekben. 30 Ezek a tanulmányok azt sugallják, hogy a nukleáris hormon receptorok közötti molekuláris kölcsönhatás megcélzása, majd a kofaktorok szabályozása => új terápiák kifejlesztése, amelyek szabályozhatják az elhízást.

A Mc4 receptor agonisták szerepe

Az aktivált béta/delta receptorok peroxiszóma proliferátorának szerepe (PPARβ/δ

A PPAR β/δ a metabolikus szindróma farmakoterápiájának potenciális célpontjaként jelenik meg. Úgy tűnik, hogy ennek a magreceptornak az aktiválása javítja az inzulinérzékenységet és a plazma lipidprofilt anélkül, hogy súlygyarapodást okozna. A TZD gyógyszerek alkalmazásának korlátai között szerepel a sóvisszatartás, a szívelégtelenség és az oszteoporózis kockázata, különösen idős nőknél.

A CDDO ‒ imidazolid inhibitor szerepe

Az adipogenezis másik gátlója a preklinikai vizsgálatokban a CDDO ‒ Imidzolid (CDDO ‒ Im). A CDDO ‒ Im aktiválja a nukleáris faktort (eritroid származék 2), mint például a 2 ‒ Nrf2 útvonalat, és fokozott mitokondriális biogenezist, csökkent adipogenezist és fokozott energia-anyagcserét eredményez. Kimutatták, hogy ez a gyógyszer csökkenti a teljes testtömeget és a testzsírt, és csökkenti a máj lipidfelhalmozódását a rágcsálókban. Az elhízás kezelésének új célpontjai a Peptiderg Signaling Pathway, amely elősegíti az éhség és jóllakottság jelzését a GIT-ből, amelyet a GLP1, a kolecisztokinin (CCK), az YY peptid (PYY) és a ghrelin közvetít, valamint a leptin és annak homeosztatikus mechanizmusa. felfelé vezető utakkal van burkolat az elhízás gyógyszeres kifejlődéséhez a hipotalamusz útvonal segítségével (1. ábra).

1.ábra Folyamatábra a túlsúly és az elhízás értékelésére és kezelésére.

A ghrelin szerepe

Az YY (PYY) peptid szerepe

Az NPY-receptorok szerepe, mint az elhízás elleni gyógyszerek fejlesztésének lehetséges célpontjai A PYY-vel ellentétben a kapcsolódó 36-aminosav-NPY elsősorban az agyban fejeződik ki, és főleg az Y1-receptorokat aktiválja, ami az adenilát-cikláz és a cAMP-generáció gátlását eredményezi, és ezáltal orexigén hatásokat fejt ki. 64 - 66 Meglepő, hogy az NPY deléció önmagában nem csökkenti jelentősen az egerek táplálkozását és testtömegét. 67 Az oby/NP egerek, amelyeknek hiánya van az NPY-ben, kevésbé elhízottak és kevésbé súlyosan érintik a DM-t. 68 Ez a megállapítás ahhoz a postulációhoz vezetett, hogy a neuromodulátorok fő szerepe a minimális testsúly fenntartása, szemben a testtömeg beállításával. Az Y1 receptor közvetíti a teljes testtömeg növekedését és a teljes zsírfelhalmozódást hiperfágia nélkül. 69 Perifériás hatásaival összhangban in vitro elősegíti a patkány 3T ‒ L1 preadipocita proliferációját. 70 Az Y1 receptorok farmakológiai gátlása az Y1 antagonisták központi adagolásával azonban a rágcsálók etetésének jelentős gyengülését eredményezi, ami mind perifériás, mind központi hatásokra utal. 71 Érdekes módon a gén nem kódoló régiójában található Y1 receptor polimorfizmusok alacsonyabb éhomi plazma trigliceridekkel és magasabb plazma HDL koncentrációkkal társultak. 72

Wnt és alacsony sűrűségű lipoproteinek receptorral kapcsolatos fehérje 6 (LRP6)

2. ábra 126. hivatkozás ‒ A peptiderg utak vázlatos diagramja a bél zsírszövet hormonjai és a központi idegrendszer étvágyszabályozásának kölcsönhatásában.

Dyrk1 fehérjecsalád ‒ új célpontok a gyógyszerfejlesztés szempontjából

3. ábra 126 sz. Jóvoltából A PPAR gamma (PPARG) transzkripció kenő és nem kanonikus regulációjának vázlatos diagramja zsírosságban.

4. ábra 126. hivatkozás: l A leptin, a ghrelin, az NPY és a Dyrk1A (és esetleg B) kölcsönhatásának sematikus diagramja a FOXO1 és az élelmiszer-bevitel központi szabályozásában. Az R102C mutáció ezen utakra gyakorolt hatása piros színnel látható.

A dyrk1B szerepe truncalis elhízásban

Kölcsönhatás a leptin, az NPY, a dyrk fehérjecsalád között

Az Mnb és Dyrk 1A és B íves magban kifejezetten expresszálódnak. Mind a Dyrk 1A, mind a B promóterében CREB-kötő motívumok találhatók. Így az NPY stimuláló hatásai hasonlóan befolyásolhatják a Dyrk1B expressziót és a FOXO1 aktivációt. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a Dyrk1B potenciálisan szerepet játszik az étvágyszabályozásban. Azt, hogy a Dyrk1B mutációk és/vagy a túlzott expresszió növeli-e a táplálékfelvételt és a súlygyarapodást, jelenleg vizsgálják.

Az autofágia diszfunkciójának szerepe az elhízásban

A szerző kijelenti, hogy nincs összeférhetetlenség.