Az emberi anyatej és a gasztrointesztinális eredetű immunrendszer

BEVEZETÉS

Az élet első 6 hónapjában ajánlott kizárólag anyatejjel etetni 3, és egyedi összetevőket és tápanyagokat biztosít, ami optimális táplálkozáshoz, növekedéshez és fejlődéshez vezet az újszülöttnél. 4 Az emberi anyatej előnyeit és az egészségesebb csecsemőkkel való kapcsolatát az elmúlt néhány ezer évben szakaszosan megjegyezték. 5 1934-ben Grulee és munkatársai 6 kimutatták, hogy a tápszerrel táplált csecsemőknél magasabb a morbiditás és a halálozás, mint a szoptatott csecsemőknél. Újabban az anyatej a nekrotizáló enterocolitis (NEC), 7 gasztroenteritis, 8 súlyos légúti megbetegedés, 9 középfülgyulladás, 10–14 és húgyúti fertőzések csökkent előfordulási gyakoriságával társult. Az emberi tej egyedülálló és dinamikus összetétele nemcsak optimális tápanyagokat szolgáltat, hanem rengeteg bioaktív tényezővel is hozzájárul, 16 amelyek támogatják és fokozzák az újszülött hiányos immunológiai rendszerét.

Ebben a cikkben áttekintjük az anyatej kiválasztott tényezőit, és azt, hogy vagy egyedül cselekednek-e a veleszületett védelem biztosítása érdekében, vagy hogyan növelik a GI veleszületett immunfunkcióját. Először a bélrendszeren belüli veleszületett immunitás átfogó és rövid áttekintését nyújtjuk. Ezután az emberi anyatejben jelen lévő egyes alkotórészeket és a mechanizmusok sokféleségét, amelyek révén hatásukat kifejtik és védelmet nyújtanak az újszülött számára.

A GI SZERZŐDÉS BEMUTATÓ IMMUN RENDSZERE

A bél komplex immunrendszere 2 tág kategóriába sorolható: veleszületett és adaptív immunitás. Bár a veleszületett kar, amint a neve is mutatja, születésétől fogva jelen van, és helyi szinten azonnali védelemre képes, a bél adaptív immunrendszere kezdetben naiv, és időre van szüksége a megfelelő válasz és memória létrehozásához. Bár nagy hangsúlyt fektetünk a bélben a veleszületett immunitás összetevőire, fontos megjegyezni, hogy ez a rendszer nem elszigetelten működik. Az összegyűjtött információk kommunikálnak az adaptív immunrendszerrel, lehetővé téve a kettőnek, hogy együtt működjenek, hogy optimális védelmet nyújtsanak a gazdának. A bél veleszületett védekező rendszere 3 fő komponensre bontható: a szekretált nyálka réteg a bél lumenében, egyetlen bél hámsejt (IEC) réteg és az alatta lévő lamina propria.

Nyálka réteg

Az antimikrobiális peptidek (AMP-k), amelyek a veleszületett immunrendszer kémiai reakciójának kritikus elemei, felszabadulnak a belek nyálka rétegében. Ezeket a kicsi (20–40 aminosav hosszú) peptideket a Paneth-sejt választja ki, egy piramis alakú oszlopos exokrin sejt, amely a Lieberkühni kripták tövében található, és néhány órán belül reagálni tudnak a fenyegetésre. Az AMP-k Paneth sejtek általi folyamatos felszabadulása fenntartja a bél kriptájának viszonylag steril környezetét, ahol a bélhám őssejtjei találhatók. Amikor gyulladásos mediátorok stimulálják, az AMP-k is kiválasztódnak a lumenbe, hogy elősegítsék a nyálkahártya védelmét. 23 Mikrobicid hatással bírnak a kórokozók széles körével, köztük sok gram-negatív és gram-pozitív baktériummal, gombával, protozoonal és vírussal szemben. 18 Kimutatták, hogy a Paneth-sejtek diszfunkciója a patogén Escherichia coli csökkent clearance-ét eredményezi. 25 Számos AMP van jelen az újszülött belében. A legfontosabb és bőségesebbek közül az α-defenzin, a β-defenzin, a lizozim és az LL-37 (a katelicidin család tagja).

A szoros csomópontok (TJ) szabályozzák a paracelluláris permeabilitást és fenntartják a szövetrészek elválasztását azáltal, hogy lezárják a 27, 28 sejtközi teret, és ezek a hámgát elengedhetetlen elemei. A TJ-k működésének megbomlása és ezt követően a bél immungátja szerepet játszik az idiopátiás gyulladásos bélbetegség, 29,30 fertőző enteritis és NEC patogenezisében. 31 A fehérjék három típusa alkotja a TJ-ket: okklúdinok, claudinok és a junkcionális adhéziós molekulák. Bár az okkludinfehérjékről nem sokat tudni, ismert, hogy a claudinfehérjék családja szabályozza a hámon áthaladó ionok méretét, erejét és specifitását. 23 A TJ-k mellett adherens csomópontok vannak a hámsejtek laterális oldalán, és megkönnyítik a sejtek közötti jelátvitelt.

Lamina Propria

A lamina proprián belül előforduló veleszületett és adaptív immunfunkciók átfogó áttekintése meghaladja a cikk kereteit. Ezenkívül a bélhez kapcsolódó limfoid szövetek közé tartoznak a Peyer-foltok, az izolált limfoid tüszők és az M-sejtek, amelyekről ebben az áttekintésben nem foglalkozunk. Az intraepithelialis T-sejtes limfocitákat a közelmúltban szintén fontos, veleszületett immunsejtként ismerik el, amely kritikus fontosságú a gazda-mikrobiális homeosztázis szempontjából és megvédi a bélet a sérülésektől. 32 A lamina propria sok veleszületett immunsejtet tartalmaz; ezeknek a sejteknek a funkcióját a folyamatban lévő állat- és emberkutatások során tisztázzák. E sejtek között vannak makrofágok és dendritikus sejtek; szerepük az antigénfelvétel és -transzport, a T-sejtek differenciálódásának indukálása, az immunglobulin termelés stimulálása (IgA) és a szövetek helyreállítása. A makrofágok és a dendritikus sejtek szintén fontosak a kommenzális mikrobiotával szembeni tolerancia fenntartásában. 33 A lamina propriában jelen lévő különböző T-sejtes és B-sejtes limfociták mellett nemrégiben veleszületett limfoid sejtpopulációkat írtak le, köztük természetes gyilkos sejteket, amelyek állítólag fontos szerepet játszanak a gyulladásos és szabályozó citokinek előállításában. 34

A veleszületett immunrendszernek minden bizonnyal vannak más komponensei, amelyeket itt nem tárgyalunk, de ezek fontosak. Egyszerű példa a gyomor savas és bakteriocid környezete, amely nemcsak az emésztést segíti elő, hanem csökkenti a distalis bélbe jutó életképes kórokozók számát is. Ennek a közegnek a megzavarása betegséghez vezethet. Több tanulmány összefüggést tárt fel a gyomorsav-szekréciót gátló hisztamin 2-blokkolók, valamint a NEC és a későn megjelenő szepszis között. 35–38

BEMENETT IMMUNITÁS ÉS EMBERI TEJ

Az emberi csecsemők bizonyos fejlődési immunhiányokkal születnek. A fagocita funkciója és válaszai éretlenek és nem megfelelőek. Az antitest termelés korlátozott és késleltetett, és a szérum IgA szintje jóval alacsonyabb, mint a felnőtteké. A komplementkaszkád klasszikus és alternatív útja egyaránt csökkent teljesítményt mutat. A tápláló összetevők mellett az emberi anyatej bevitele számos antipatogén és gyulladáscsökkentő bioaktív tényezőt eredményez 40, amelyek passzív védelmet nyújtanak az újszülött számára, és serkentik a gazdaszervezet bélvédelmének érését. Ez a tényező különösen fontos a koraszülöttek esetében, akiknél az immunvédelem éretlenebb, mint a koraszülötteké. Az idő előtt szülő anyák teje nagyobb mennyiségben tartalmaz fagocitákat és szekréciós immunglobulin A-t (sIgA). Az anyatej képes az immunrendszer fejlődésének közvetlen modulálására, 44 mivel a szoptatott csecsemőknél alacsonyabb az allergiás betegségek 45 és az autoimmun betegségek, például a Crohn-kór és az inzulinfüggő diabetes mellitus előfordulása. 47 Ezek a kollektív tulajdonságok teszik az anyatejet az újszülött védő tápanyagainak biztosításának színvonalává. 48

A bél mikrobiális környezete

A csecsemőbél kolonizációja több mint 400 kommensális baktériumfajtával megalapozza az egészséges mikrobiómát, amely hozzájárul az immun homeosztázishoz, szimbiotikus kapcsolatot létesítve a kolonizáló baktériumok és az alapul szolgáló hámsejtek és a lamina propria között. 49,50 A gátfunkciót, a mucin és az IgA szekrécióját, a gyulladást és a homeosztatikus folyamatokat, például a szaporodást és az apoptózist, befolyásolják ezek a hasznos baktériumok. 51–56 Úgy gondolják, hogy a bél immunrendszerére gyakorolt hatásukat nagyrészt az IEC-ken jelen lévő TLR-ek közvetítik, amelyek képesek megkülönböztetni a kommenzális baktériumokat és a káros kórokozókat. 57 A normális kolonizáció a születéskor hüvelyi szüléssel kezdődik, amikor a csecsemőt anyai hüvelyi és vastagbélbaktériumok érik. Ezt a folyamatot az anyatej kizárólagos étrendje követi, amely olyan tényezőket tartalmaz, amelyek elősegítik a kommenzális baktériumok szaporodását. Különböző különbségeket mutattak ki a szoptatott és a palackban táplált csecsemők bélflórájában. 58

Az oligoszacharidok nem emészthető cukrok, amelyek megtalálhatók az anyatejben, és úgy vélik, hogy felelősek a védő baktériumok szaporodásának elősegítéséért a vastagbélben. A tej hozzávetőlegesen 1% -át és a kalóriatartalom 10% -át teszik ki, 59 bár a jelenlévő mennyiség naponta változik, a laktáció időtartamától és a csecsemő terhességi korától függően. 60 Nem magas tápanyag jelenléte ilyen magas koncentrációban ahhoz a hipotézishez vezetett, hogy a glikánok, beleértve az oligoszacharidokat is, szerepet játszanak a betegségekkel szembeni védelemben. Mivel az emészthetetlenek, az oligoszacharidok áthaladnak a vékonybélben és a vastagbélbe jutnak. Itt rövid láncú zsírsavakat állítanak elő erjesztéssel, kedvező környezetet teremtve a probiotikus baktériumfajok, például a bifidobaktériumok és a laktobacillusok szaporodásához. Ez a tényező a bélben stabil ökoszisztémához és a bél gazdaszervezetének fokozásához vezet. Az sIgA-termelő plazmasejtek stimulálása a bélben ezeknek a kommensális baktériumoknak a példa erre a szimbiotikus kapcsolatra. 61 Ezenkívül a glikánok gátolhatják a kórokozók bélsejtekhez való kötődését ligandumként, különféle baktériumokhoz, toxinokhoz és vírusokhoz kötődve. 62

Válogatott bioaktív fehérjék az anyatejben, antipatogén aktivitással

Laktoferrin

Ez a multifunkcionális, vaskötő glikoprotein számos fertőzésellenes tulajdonsággal rendelkezik, amelyek a veleszületett immunrendszer részeként működnek, és az érett emberi anyatejben 1-3 g/l koncentrációban és a kolosztrumban 7 g/l koncentrációban vannak jelen. 67 Természetesen a legtöbb exokrin folyadékban is előfordul, például könnyekben, nyálban, epében és hasnyálmirigy váladékban. Egy nemrégiben végzett, nagyon alacsony születési súlyú csecsemőkön végzett tanulmány kimutatta, hogy a szarvasmarha-laktoferrin (LF), amely majdnem homológ az emberi LF-mel, akár önmagában, akár LGG-vel kombinálva, csökkentheti a baktériumok és az invazív gombás fertőzések. 68,69 vírusellenes tulajdonságot mutattak ki a vírusok széles körével is, ideértve az emberi immunhiányos vírust, a citomegalovírust, a herpes simplex vírust, a hepatitis B és C, az adenovírust és a rotavírust. 70

Lizozim

Ez az antibakteriális enzim viszonylag magas koncentrációban van jelen az anyatejben. Önállóan képes lebontani a baktériumokat azáltal, hogy hasítja a β, 1-4 glikozid kötéseket sejtfalaikba. 78 Amint azt korábban említettük, a lizozim aktivitása növelhető az LF-hez való kapcsolata révén. Képességeinek ilyen kiterjesztése akkor valósul meg, amikor az LF megszakítja a gram-negatív baktériumok, például a Salmonella typhimurium és az E coli külső membránját. A lizozim ezután bejuthat a baktériumokba és elpusztíthatja azokat. 72

Kazeinek

Ez a nagymértékben glikozilezett fehérjék családja az emberi tejben lévő fehérje körülbelül 40% -át teszi ki, és immunológiai aktivitással rendelkezik az újszülöttben. A β-kazein az anyatejben található domináns kazein. Kimutatták, hogy a β-kazein szintetikus peptidje stimulálja a MUC2 gének expresszióját, és növeli a serlegsejtek és a Paneth-sejtek számát a patkánykölyök modell vékonybélében. 79 Amint arról korábban már volt szó, a MUC2 a vénabél nyálka rétegében a legelterjedtebb mucin, és több mechanizmus révén nyújt védelmet. A κ-kazein egy kisebb kazein alegység az anyatejben. 80 Receptoranalógként működhet, megakadályozva a baktériumok tapadását a nyálkahártya hámjában 81 és gátolva a Helicobacter pylori kötődését az emberi gyomornyálkahártyához in vitro. 82

Az emberi tejben található citokinek és kemokinek

Kimutatták, hogy az immunreguláló citokinek TGF-β családja részt vesz a sebgyógyulásban, a gyulladás gátlásában a proinflammatorikus citokinek termelésének csökkentésével, valamint a limfociták, természetes gyilkos sejtek, dendritikus sejtek, makrofágok és granulociták szabályozásával. 90 Az újszülötteknél a TGF-β expressziója csökkent, 91 de az anyatej elegendő mennyiségben biztosítja a nagyon szükséges citokint. Az exogén kiegészítés jelentős hatással lehet a kialakuló nyálkahártya immunrendszerre, az orális toleranciára és a szabályozó T-sejtekre gyakorolt hatása révén. Azoknál az anyáknál szoptatott csecsemőknél, akiknek az anyatejben megemelkedik a TGF-β szintje, csökkent a zihálás és az atópiás dermatitis kockázata gyermekkorban. 93,94 A veleszületett immunrendszerrel közvetlen kapcsolatban a TGF-β a bélben az IgA helyi termelését is elindíthatja, további védelmet nyújtva. 95

A GI epithelium fejlesztése és javítása

Egyéb aktív összetevők az anyatejben

Leukociták

A korai laktáció során az emberi tej nagy mennyiségben tartalmaz makrofágokat (a teljes sejtek 80% -áig), és egy csecsemő naponta akár 1010 anyai leukocitát is elfogyaszthat. Az anyatej fagocitáinak, amelyekről feltételezik, hogy az anyai perifériás vér monocitáiból származnak, egyedülálló funkcionális jellemzők vannak. Egy tanulmány kimutatta, hogy az anyatej-komponensek fagocitózisa után a fagociták képesek voltak spontán granulocita-makrofág kolóniastimuláló faktor előállítására és dendritikus sejtekké differenciálódásra. 101 Feltételezik, hogy ezek a sejtek sokkal több olyan funkcióval rendelkeznek, amelyekről még nem tudunk.

Trigliceridek

Az emberi tejben található zsír vagy triglicerid kulcsfontosságú alkotóelem a csecsemők táplálkozásában és növekedésében. Van egy további funkciója is. Amikor a triglicerid belép a gyomorba, a nyelvi és a gyomor lipázai emésztik. Ez a folyamat szabad zsírsavakat és monoglicerideket szabadít fel. Ezek a termékek a gyomor veleszületett immunrendszerének részeként működnek, és azonnali védelmet nyújtanak az újszülöttnek, különféle vírusokra kifejtett lítikus hatásuk, valamint bizonyos antibakteriális, sőt protozoozális aktivitás révén, különösen a Giardia ellen (1. táblázat). 39,66,102

Asztal 1

Az emberi anyatejben jelen lévő kiválasztott komponensek, amelyek a GI veleszületett immunrendszerének részeként működnek

A Breast MilkActionReference komponense

Oligoszacharidok (vagy prebiotikumok)	Elősegítik a kommenzális baktériumok szaporodását Közvetlenül megköti a patogén baktériumokat és vírusokat	62
Szekréciós IgA	Bevonja a káros és kommenzális baktériumokat, megakadályozva a hámgát behatolását	63
LF	Megköti a vasat a bélben, és korlátozza annak hozzáférhetőségét a mikroorganizmusok számára Laktoferricint termel, ha pepszinnek teszik ki Megköti a receptorokat, megzavarva a kórokozó kötődését az epitheliális gáton Az IEC-k terjedésének és differenciálódásának ösztönzése Csökkenti a gyulladásos citokin termelést Indukálja az IEC szaporodását és differenciálódását	48,71,73,76,77
Lizozim	Lebontja a baktérium sejtfalait	78
Kazein fehérjék	Növelje a serlegsejtek, a Paneth-sejtek számát és a MUC2-gének expresszióját Receptoranalógként működhet	79,81
IL-10	Csökkenti a bél gyulladását	83.
TGF-β	Serkenti az sIgA helyi termelését a bélben Többféle immunsejt szabályozása	95
EGAA	Növeli a serleg sejtsűrűségét és a MUC2 termelést az ileumban Normalizálja a TJ fehérjék expresszióját	98,100
Szabad zsírsavak és monogliceridek	Vírusellenes, antibakteriális és protozoális hatás a gyomorban	39,66,102

ÖSSZEFOGLALÁS

Az újszülött bél számos változás előtt áll, beleértve az alkalmazkodást egy steril méhen belüli környezetből abba, amelyben a sokféle mikrobiális populáció meghaladja a 10–1 emberi sejteket. A homeosztázis fenntartása érdekében meg kell védenie a gazdát a potenciális káros és fertőző ingerektől, és el kell tolerálnia a különféle az egész bélet kolonizáló kommenzális mikrobák. A bélnek emellett fontos emésztési és felszívódási funkciókat kell ellátnia. Az emberi anyatej sok olyan komponenst tartalmaz, amely segíti az újszülöttek bélműködését és fejlődését. Az újszülöttek bélimmunitásának megértése és az anyatej-összetevők hogyan befolyásolják annak fejlődését és működését, az aktív vizsgálat területei. Jövőbeni vizsgálatokra van szükség ezen a területen az újszülöttek bélsérülésének és fertőzésének megelőzésére és kezelésére irányuló célzott stratégiák kidolgozásához, különösen rendkívül alacsony születési súlyú és koraszülötteknél.

FŐBB PONTOK

Az újszülöttek csecsemők születésük után fogékony immunológiai állapotban vannak, éretlen adaptív immunrendszerük van, így a védelem érdekében a veleszületett immunrendszerükre támaszkodnak.

A gasztrointesztinális veleszületett immunrendszer sok komponensből áll. A gyomor savas környezete és a vékonybél nyákrétege kezdeti gátat képez. A bélhámsejtek fizikai gátat hoznak létre, és részt vesznek az alatta lévő szövet felé történő jelzésben. A lamina propria gazdag immunsejtekben és nagyban hozzájárul a bél védekezéséhez.

A csecsemők optimális táplálkozása mellett az emberi anyatej rengeteg bioaktív tényezővel rendelkezik, amelyek a gyomor-bél traktus veleszületett immunrendszerének részeként működnek. Néhány tényező belső tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek a védelmi rendszer részeként működnek, míg mások fokozzák a gyomor-bél traktus képességét a gazdaszervezet védelmére.