Az epesavak, az FXR és a bariatrikus műtét metabolikus hatásai

1 Temple Egyetem Orvostudományi Kar, Philadelphia, PA 19140, USA

2 Penn Állami Orvostudományi Főiskola, Hershey, PA 17033, USA

3 Geisinger Clinic, Danville, PA 17822, USA

Absztrakt

A túlsúly és az elhízás a cukorbetegség és a kapcsolódó anyagcsere-betegségek fő kockázati tényezőit jelentik. Az elhízás krónikus és progresszív gyulladásos válasszal jár, amely az inzulinrezisztencia és a 2-es típusú cukorbetegség (T2D) mellitus kialakulásához vezet, bár a gyulladásos folyamat közvetítésének pontos mechanizmusa továbbra sem ismert. Az elhízás kezelésének leghatékonyabb beavatkozása, a bariatrikus műtét a glükóz normalizálásához és a T2D remissziójához vezet. A klinikai vizsgálatok és az állatmodellek közelmúltjában végzett munka alátámasztja az epesavakat (BA), mint ezeknek a hatásoknak a legfontosabb közvetítőjét. A BA-k elsősorban a farnesoid X receptor (FXR) transzkripciós faktoron keresztül vesznek részt a lipid- és glükóz homeosztázisban. A BA-k részt vesznek a gyulladásban, elhízásban és a lipid anyagcserében részt vevő gének szabályozásában is. Itt áttekintjük a BA-k újszerű szerepét a bariatrikus műtétekben, valamint a BA-k és az immunrendszer, az elhízás, a fogyás és a lipid anyagcsere génjeinek kereszteződését.

1. Bemutatkozás

2. Bariatrikus sebészet

Az elhízás és a T2D megfelelő orvosi terápiájának hiánya a bariatrikus műtét alkalmazásához vezetett, amely a leghatékonyabb terápia jelentős és tartós súlycsökkenés kiváltására extrém elhízásban szenvedő betegeknél (BMI> 40 kg/m 2) [10–14 ]. A bariatrikus műtétek több típusa, beleértve a gyakran elvégzett Roux-en-Y gyomor bypass (RYGB) és hüvelyes gastrectomia (SG) műveleteket is, a beavatkozástól számított óráktól számított napokig, jóval a testsúly előtt, a dysglykaemia, az inzulinrezisztencia és a T2D megszűnését okozza. veszteség történt [15]. Ez a bariatrikus műtétek növekvő használatához vezetett, és ahhoz a felfogáshoz, hogy „a bariatriás műtét bizonyult a leghatékonyabb kezelésnek az elhízás és a T2DM számára, mind a nagy, jól egyeztethető klinikai vizsgálatokban, mind az RCT-kben” [16]. Például egyközpontú, nem vak, randomizált, kontrollos vizsgálatban 60 (30–60 év közötti) beteget kezeltek, akiknek BMI-értéke> 35 kg/m 2, legalább 5 éves T2D-anamnézissel és hemoglobin A1c> 7 %, akiket véletlenszerűen osztottak be hagyományos orvosi kezelésre vagy RYGB-n estek át, az orvosi terápiás csoportban egyetlen beteg sem érte el az éhomi vércukorszintként definiált T2D remissziót 1. ábra

Az epesavak nemcsak a bélben felszívódó lipid felszívódásban működnek, hanem a bevitt tápanyagok iránti szélesebb körű fiziológiai reakcióban is szerepet játszanak, amely magában foglalja a glükóz anyagcserét is [39]. Ez összhangban van a zsírsavak trigliceridekként történő tárolásának anabolikus igényével, amelyhez glükózból származó glicerin-3-foszfát gerinc szükséges [40, 41]. Az epesavak tehát úgy tűnik, hogy részt vesznek a glükóz anyagcseréjének szabályozásában az FXR által szabályozott utak modulációján keresztül. Az FXR -/- egerek perifériás inzulinrezisztenciát mutatnak, csökkent a glükóz elhelyezkedése, csökkent a zsírszövet és a vázizom inzulin jelátvitele, és fordítva, az FXR GW4064 agonista általi aktiválása inzulinrezisztens ob/ob egerekben csökkentette a hiperinsulinémiát és javította a glükóz toleranciát [ 42].

4. Anyagcsere és a komplement alternatív útja

Az elhízásban az epesav anyagcserével összefüggésben nem szabályozott gyulladásos utak egyike a komplementrendszer, az oldható fehérjék és membránreceptorok komplex hálózata, amely nagyrészt ismert az immunitásban betöltött szerepükről. A rendszert aktiválhatjuk az immunvédelem biztosítása érdekében a proteolitikus lépések lépésenkénti sorozatával a citolitikus komplexek előállításához. Az energia-anyagcserében azonban a szubsztitikus szerepek vannak a komplement rendszer számára [43]. A fertőzések elleni komplement aktiválása energiaigényes folyamat; így az energiafenntartásban kettős szerepek alakulhatnak ki az immunitás és az anyagcsere koordinált szabályozásának részeként az energiaigények kezelésére [44]. A 3. komplementerkomponens (C3) kulcsfontosságú komplementmolekula, mivel viszonylag nagy koncentrációban létezik a vérben, nem reaktív natív formában, de három elsődleges aktivációs útvonalon mobilizálható, a klasszikus, az alternatív és a lektin, hogy több downstream molekula képződjön és komplexek [45, 46]. Számos C3-ból származó termék, beleértve a C3a-t és annak megfelelő desArg formáját, nem szükséges a baktériumokat lizáló membrán támadási komplexek előállításához.

A C3 potenciális metabolikus szerepét először a lipodystrophia alacsony komplementszintjének megállapítása javasolta [47]. Az adipocitákról ismert, hogy termelnek és szekretálnak C3-at, valamint alternatív útaktivációs komponenseket, B és D faktort, más néven adipszineket [48]. A C3 szérumszintje tehát növekszik a zsírtömeg növekedésével és csökken a súlycsökkenéssel [49], és szerepet játszik a T2D-ben [50]. Az alternatív aktivációs útvonalon a C3 spontán átalakul a plazmában aktiváltvá

amely a B faktorral kombinálódik

[51]. Ezután az Adipsin hasítja a kötött B faktort a generáláshoz

. egy aktív konvertáz, amely a C3-at hasítja C3a előállítására. A C3a átmehet az N-terminális arginin plazma karboxipeptidáz B-vel (CpB) C3adesArg termelésére, más néven Acilation Stimulating Protein (ASP). Az ASP nagy affinitással kötődik a C5a-like-2 receptorhoz (C5L2 vagy GPR77) [52], és kimutatták, hogy stimulálja a triglicerid szintézist és a glükóz transzportot in vitro [41, 53, 54]. A C5L2 -/- egereknél magasabb a glükóz és az inzulin plazmaszintje, az inzulinrezisztencia gének fokozottabb expresszióval rendelkeznek a zsírszövetben [55], és a glükóz tolerancia tesztje során igen inzulinrezisztensek [56]. A C5L2 knockout egér eredményeinek megfelelően az ASP adagolása diéta által kiváltott elhízott egereknél jelentősen javította a glükóz toleranciát [40].

5. Az FXR és a Complement Alternative Pathway

Széles körben jellemezték a C3 epesavak általi szabályozását FXR-kötő motívumok révén [57]. Ezért a MotifMap segítségével kerestük azokat a géneket, amelyek a teljes C3-ASP konverziós utat alkotják az FXR motívumokhoz [58, 59]. A C3, B faktor, Adipsin, CpB és C5L2 gének mindegyike rendelkezik előre jelzett FXR kötőhelyekkel (1. táblázat). Megfigyeltük azt is, hogy a C5L2 promoter tartalmazott egy V-maf musculoaponeurotic fibrosarcoma onkogén homológ A (MAFA) motívumot, amely kulcsszerepet játszik az inzulin gén transzkripciójának glükóz általi indukciójának szorosan szabályozott mechanizmusában [60], ami arra utal, hogy a C5L2 is szabályozott glükóz által. További bizonyíték, amely a glükóz metabolizmusában ezt az utat magában foglalja, az a megfigyelés, miszerint az adipszin -/- knockout egerek rontják a glükóz anyagcserét az étrend által kiváltott elhízásban [61], amelyről a közelmúltban kimutatták, hogy szerepet játszik a hasnyálmirigy inzulin szekréciójában. β sejtek [62].

Ezek az adatok alátámasztják azt az utat (3. ábra), amelyben feltételezzük, hogy a C3 alternatív aktivációs utat az epesavak szabályozzák, hogy ASP-t állítsanak elő, amely a C5L2-hez kötődik a glükóz metabolizmus modulálásához, összhangban az egerek inzulinrezisztenciát eredményező C5L2 génjének kiiktatásával.

6. FXR és fogyás és elhízás gének

7. FXR által szabályozott lipid gének

A műtétet követő első évben a betegek többségében csökken a triglicerid (TRIG) szint és a nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin (HDL-C) szintje, jelentős korrelációval a változás mértéke között. Mi is hasonlót végeztünk in silico keressen FXR motívumokat a TRIG GWAS gének [79], valamint a saját lipid GWAS lokuszok [80] nemrégiben készített összeállításában a METTL21C, APOC3, MAP3K12, METTL13, PLA2G6, PEPD, LPL, METTL6, MAP3K15, METTL7A azonosítására, MAP3K14 és PINX1 (4. ábra). Az epesavak általi szabályozás bizonyítékokkal rendelkezik az LPL esetében [81]. Érdekes, hogy a 72 gén közül az LPL egyike azoknak a 10-nek, amelyek a GWAS által mind a TRIG-hez, mind a HDL-hez társultak. Tekintettel a TRIG és HDL javulásának összefüggésére, amelyet a bariatrikus műtétet követően találtunk, az LPL vezető jelölt, mint FXR által közvetített mechanizmus, amely a magas TRIG és az alacsony HDL által jellemzett metabolikus szindrómához kapcsolódó diszlipidémia javulásának hátterében áll [82].

8. Összefoglalás

A bariatrikus műtétnek összetett hatása van [20], és ezért valószínűleg több molekuláris mechanizmus is érintett. Az FXR-en keresztüli epesav-jelzés közös mechanizmus lehet ezekben a hatásokban, bár külön utakon keresztül működik.

Érdekkonfliktus

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő érdekeik.

A szerzők közreműködése

Olivier F. Noel elvégezte a genetikai elemzést és segített a cikk elkészítésében. Christopher D. Still, George Argyropoulos és Michael Edwards részt vett a tanulmány megtervezésében, és segítettek a cikk elkészítésében. Glenn S. Gerhard megtervezte és megtervezte a tanulmányt, és elkészítette a cikket. Az összes szerző elolvasta és jóváhagyta a záró dolgozatát.

Elismerés

Ezt a munkát az Országos Egészségügyi Intézet R01 DK088231 támogatta.