Az epigenetika megértése - és mit jelent az öregedés, a rák és az elhízás szempontjából

Amint a mező felveszi a gőzt, egyre többet hallottunk az epigenetikáról - vagyis arról az elképzelésről, hogy külső tényezők, mint például a környezet, valóban befolyásolhatják génjeink kifejeződését -, és milyen következményei lehetnek az öregedésre és olyan betegségekre, mint a rák. Valójában nincs jobb erőforrás, mint Richard C. Francis epigenetikája: Hogyan alakítja a környezet génjeinket, aki elmagyarázza, hogy az epigenetikus szó „a DNS hosszú távú változásaira utal, amelyek nem magukban foglalják a DNS-szekvencia változását”. Ezek az epigenetikai változások néha lényegében véletlenszerűen fordulnak elő, mint a mutációk. De ahogy Francis írja, az epigenetikai változásokat a környezetünk és a szennyező anyagoknak való kitettség, az étrend és a társadalmi interakciók is előidézhetik. Az epigenetikus folyamatokban az a különös (szemben a genetikai), hogy megfordíthatók. Az alábbiakban Francis áttekint bennünket az epigenetika néhány vonzó következményén, és megmutatja, merre halad az epigenetika kutatásának jövője.

Kérdések és válaszok Richard C. Francis-szel

Mi is pontosan az epigenetika?

A legtömöre véve az epigenetika a kromoszómák hosszú távú változásainak vizsgálata, amelyek nem járnak a genetikai kód megváltoztatásával. Most bontsuk ki egy kicsit ezt a meghatározást. Mindannyiunknak van némi megérzése a genetikai kódról, a négy „betű” (G, C, T, A) variációinak szekvenciájáról, amelyek egy genomot alkotnak. A „betűket” idézőjelbe tettem, mert ez csak rövid módszer négy biokémiai anyag, az úgynevezett „alapok” jelölésére - és amint látni fogjuk, az epigenetika megköveteli a genom metaforájáról mint forgatókönyvről vagy szövegről való elmozdulást egy több anyagi nézet arról, hogy mi a kromoszóma és a gén.

Mindenesetre a genetikai kód csak egy dimenzió a kromoszómának, amelyek valójában háromdimenziós struktúrák. Az epigenetikáról való gondolkodás másik módja e két másik dimenzió tanulmányozása. Ezek az extra dimenziók fontosak a gének viselkedésének szabályozásában, legyen az aktív vagy csendes gén. Többféle epigenetikai folyamat megváltoztatja a kromoszómák háromdimenziós szerkezetét és ezáltal a gén viselkedését.

Fontos megkülönböztetni az epigenetikus génszabályozást az úgynevezett „kert-fajta” génszabályozástól. Példa a kertfajta génszabályozásra akkor fordul elő, amikor éjjel kialszik a lámpa. Néhány másodpercen belül aktiválódnak a retinád bizonyos sejtjeiben lévő gének, az úgynevezett rudak, míg a kúpsejtjeidben lévő gének inaktiválódnak, amikor alkalmazkodsz a sötétséghez. A fordított helyzet akkor fordul elő, amikor visszakapcsolja a lámpákat. Amint ezt a példát szemlélteti, a kertfajta génszabályozás rövid távú génszabályozás. Az epigenetikus génszabályozás viszont hosszú távú, hónapok, évek, sőt életidők skáláján is. Ennek oka, hogy az epigenetikus változások épségben, a sejtosztódás során az anyasejtről a leánysejtre és az adott vonal minden más sejtjére kerülnek. Tehát az epigenetikai változások örökölhetőek sejtszinten.

Túlbecsüljük-e, vagy nem, túlértékeljük-e a DNS szerepét?

Igen! A naiv genetikai determinizmus az alapértelmezett hozzáállás általában az emberek számára. Úgy tűnik, ez a legtermészetesebb módszer például a családtagok hasonlóságainak magyarázatára. Használják a különbségek magyarázatára is, például testvéreknél. Beszéljen arról, hogy mindkettő legyen. A tudósok, akiknek jobban kellene tudniuk, ebben a tekintetben bizonyosan nem ártatlanok. Az elmúlt harminc évben olyan jelentések bombáztak minket, amelyek minden gén felfedezésére alkalmas gént fedeztek fel, a skizofréniától a rákon át a homoszexualitásig. További vizsgálat után számos állítás hamisnak bizonyult, vagy nem magyarázza el teljes mértékben az állapotot. Például a BRCA felfedezése csak csekély számú emlőrákos esetet jelent. És ez általában a szabály; A mai napig azok a gének, amelyek valóban szerepet játszanak az emberi betegségekben, e betegségeknek csak nagyon kis százalékát magyarázzák. Ez arra késztette egyeseket, hogy megkérdőjelezzék az egész „gén” megközelítés hasznosságát; mások bár megduplázták az általam „genetikai sötét anyagnak” nevezett rejtélyes DNS-t, ami végül mindent meg fog magyarázni.

És hol illeszkedik az epigenetika a természetbe, illetve táplálja a vitát?

Ideális esetben az epigenetika fontos szerepet játszik a vita teljes eldöntésében. Az a tény, hogy a dichotómia azóta fennáll, hogy Francis Galton először megfogalmazta a 19. században, botrányos, tekintettel arra, amit most tudunk fejlődésünkről a zigótától a felnőttkorig. Egyszerűen nem produktív módszer a környezeti tényezők és a DNS e tekintetben kifejtett hatásaival kapcsolatos kérdések keretbe foglalására. Néha a kérdés megválaszolásának legjobb módja az, ha figyelmen kívül hagyja, mert rosszul van megfogalmazva. Csak ezután lehet előrelépni. Az epigenetika egyik hazavihető üzenete az, hogy a DNS-ünkre éppúgy hatunk, mint cselekvésre, annyi hatásra, mint okra. Mint ilyen, nincs mód annak értékelésére, hogy egy DNS-darab milyen hatással van a fejlődésre, függetlenül attól a környezettől, amelyben található, kezdve a sejtkörnyezettől és kifelé haladva egészen a szociokulturális környezetig.

Az Epigenetics című könyvében az elhízás és a súlygyarapodás epigenetikai összetevőiről ír. Meg tudná magyarázni, hogy az epigenetikai változások hogyan befolyásolhatják súlyunkat, és az epigenetika miként adhatja meg az elhízás megközelítését?

Az elhízás növekedése az elmúlt ötven évben valóban példa nélküli az emberi történelemben. Ez a növekedés nyilvánvalóan nem genetikai változások eredménye, de az elhízásnak látszólag örökletes összetevője van. Transzgenerációs úton terjed át a családokban, ami felkeltette az „elhízási gének” keresését. Ez a keresés nem bizonyult különösebben eredményesnek. Ma már tudjuk, hogy az epigenómában a pre- és perinatalis változások fontos szerepet játszanak az elhízásban. A túl sok és a túl kevés kalória ebben az ablakban mind az elhízáshoz, mind a kapcsolódó betegségekhez, például a szívbetegséghez és a 2-es típusú cukorbetegséghez társul, amelyek ma már a gének epigenetikai változásaira vezethetők vissza, amelyek meghatározzák a termosztát kalóriatartalmának szintjét. Nevezzük „kalosztátnak”. Ezért az elhízás mind a gazdagság, mind a szegénység betegsége.

A szegénységgel kapcsolatos transzgenerációs elhízást először azoknál a gyermekeknél figyelték fel, akik a holland éhínséget a méhben élték meg a második világháború alatt. Lényegében epigenetikusan felkészültek arra, hogy az alacsony kalóriatartalmú világba szülessenek; ehelyett a háború végén tápanyagokban gazdag környezetet éltek át, amely általában elhízottabbá tette őket, mint az éhínséget nem tapasztalt kohorszuk. Ebben az esetben a kalosztát magasra lett állítva, hogy ellensúlyozza a méhen belüli rossz táplálkozást. Meglepő módon gyermekeik is hajlamosabbak voltak az elhízásra. Ez igaz a szegénységgel összefüggő elhízás sok esetére, különösen akkor, ha a gyermekkori kalóriák McDonalds-ból vagy kapcsolódó forrásokból származnak.

A túl sok jó dolog epigenetikusan programozott elhízáshoz is vezet. Ez igaz a jóléthez kapcsolódó elhízásra. Ebben az esetben a gyermek kalosztátja is epigenetikailag túl magasra van állítva, jóval meghaladva a túléléshez szükséges mértéket, egyszerűen azért, mert a túl sok kalóriát tartja normának a kalosztát.

Nehéz, de nem lehetetlen a kalosztát visszaállítása életmódbeli változtatásokkal. Azok az emberek, akik sokat fogynak - mint a legnagyobb vesztes című tévéműsorban - viszonylag rövid időn belül hajlamosak visszahízni, mivel a kalosztát diktálja. De sok epigenetikai módosítás (epimutáció) visszafordítható, ellentétben a mutációkkal. Sok jelenlegi kutatás foglalkozik a kalóriaszabályozással kapcsolatos legfontosabb gének epigenetikai változásainak visszafordításával. Tévedés lenne azonban az elhízás génjeinek kutatóit követni az elhízás epigenetikai magyarázatának esetleges túlértékelésében. Alul a probléma továbbra is túl sok kalória (túl evés) és túl kevés kalória (inaktivitás).

Az epigenetikus változások a rákkal is összefüggenek - lehetséges, hogy egyes rákokat epigenetikus folyamatok okoznak, és milyen következményekkel jár az életképes rákkezelés?

A rák hagyományos nézetét szomatikus mutációelméletnek (SMT) nevezik, amely szerint a rák egyetlen sejtben lévő onkogén vagy tumorszuppresszor gén mutációjával kezdődik. A rák minden szakaszát az adott sejtvonal egy másik mutációja okozza, amely metasztázisban végződik. Ez egy mutáció első elmélet. Az SMT-t több fronton is megkérdőjelezték, az egyik az epigenetika.

Köztudott, hogy a rákos sejtek jellegzetes epigenetikai változásokat mutatnak. Az egyik a metilezés néven ismert folyamatra vonatkozik. Általában a metilezés elnyomja egy gén aktivitását. Tehát nem meglepő, hogy az onkogének általában demetilálódnak a rákos sejtekben (és ezáltal aktiválódnak), míg a daganatelnyomó gének metilezettek (és ezért deaktiválódnak). Egy másik jellemző epigenetikus változás a fehérjéket érinti, úgynevezett hisztonok, amelyek körülveszik a DNS-t és szabályozzák a génaktivitást azáltal, hogy mennyire szorosan kötődnek a DNS-hez. A hisztonok metilezhetők is, ami elnyomja a génaktivitást; számos más epigenetikai változásnak is alávetik őket, beleértve az úgynevezett acetilezést. A rákos sejtekben található hisztonok általában nem rendelkeznek normális acetilezéssel; dezacitálják. Végül a rákos sejtek kromoszóma-töréseknek és átrendeződéseknek vannak kitéve, különösen a későbbi szakaszokban. Ez is az epigenetikus kontroll lebontását jelenti, mivel az epigenetikus folyamatok fenntartják a kromoszómák integritását.

Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy sok rák esetében az epigenetikus változások az elsődlegesek, a végső oka annak, hogy a sejtek lemennek a sínekről. Ezenkívül ezek a sejtek epigenetikusan megmenthetők az őket kiváltó epigenetikus folyamatok megfordításával, annak ellenére, hogy a mutációt elősegítő rák változatlan marad. Ez nagyszerű hír, mert potenciálisan az epigenetikus terápiák pontosabban megcélozhatók lehetnek az érintett sejtekre, sokkal kevesebb mellékhatással, mint a jelenlegi terápiák, például a sugárzás és a kemoterápia, amelyek mind sok egészséges, nem célsejtet elpusztítanak. Az FDA számos epigenetikus terápiát jóváhagyott, de a technológia még nem rendelkezik specifikus sejtek megcélzására. Ez az epigenetikus rákterápiák következő határa.

Említette, hogy nagy az esély arra, hogy az autizmusnak is van epigenetikus összetevője. Milyen kutatások állnak ennek hátterében, és folynak-e?

Túl korai minden bizalommal azt mondani, hogy van kapcsolat az autizmus és az epigenetika között. Aktív kutatási területté vált, és örvendetes kiegészítője az autizmus gének keresésének, amely ismét szerény sikert aratott. Az autizmus etiológiája valószínűleg összetett és mindenképpen fontos környezeti szerepe van, bár jelenleg csak utalások vannak a környezeti szereplőkre.

Mindenesetre, függetlenül attól, hogy a környezeti tényezők relevánsak-e a korai fejlődés során, elvárhatjuk, hogy epigenetikus folyamatokon keresztül fejtsék ki hatásukat. Jelenleg az epigenetikai kutatások nagy része az úgynevezett lenyomatozott gének felé irányul. A genomi lenyomat egy olyan epigenetikus folyamat, amelynek során az egyik szülőtől örökölt gén kópiát (allélt) epigenetikusan elnémítják; tehát csak a másik szülő allélja fejeződik ki. Az emberi genom körülbelül 1% -a lenyomva van. Aránytalan mennyiségű emberi fejlődési rendellenességet okoznak az imprinting folyamat kudarcai, amelyekben mindkét allél kifejeződik. Az autizmus spektrumzavar tüneteiben számos gén bejelölésének sikertelensége szerepel.

Tudjuk, hogy az endokrin rendellenességek rettenetesek számunkra, de meg tudnád magyarázni, miért károsak epigenetikai szempontból?

Az endokrin rendellenességek szintetikus vegyi anyagok, amelyek utánozzák az emberi hormonokat, különösen az ösztrogént. Sokféle változatban léteznek, és a környezet mindenütt jelen lévő részévé, ökológiai és egészségügyi katasztrófává válnak. Az ösztrogén utánzók különösen károsak a férfiak szexuális fejlődésére. A halaknál a hímek nősténysé válhatnak. A békáknál letartóztatják a férfiak ivarérettségét; és a hozzánk hasonló emlősökben kóros spermium-fejlődést és meddőséget okoznak.

A fent leírt gének beütése különösen sérülékeny az endokrin rendszert károsító anyagokkal szemben, és a hatások nemzedékeken át terjedhetnek. Egy fontos, egereken végzett vizsgálat során kimutatták, hogy a gombaölő szer, a vinklozolin, amely erős endokrin rendellenességet okoz, mindenféle problémát okoz, beleértve a spermiumhibákat is a kitett nőstény egerek utódaiban. A legriasztóbb azonban az volt, hogy a következő három generáció is terméketlen volt, bár soha nem voltak kitéve a vinklozolinnak. Azoknak a vegyi anyagoknak a hatása, amelyeknek ki vagyunk téve, nem korlátozódhatnak önmagunkra, hanem gyermekeinkre, gyermekeink gyermekeire, sőt gyermekeink gyermekeire is. Ez az epigenetikus öröklés lidérces formája.

Az epigenetikus hatások a sejtek (és mi) öregedésével nőnek. És az epigenetikai folyamatok megfordíthatók ... Ebből következik tehát, hogy egyes öregedési folyamatokat epigenetikusan meg lehet fordítani?

Az öregedés az epigenetikai kutatások virágzó területe, és máris megdöbbentő eredményeket hozott. Az epigenetikus folyamatok számos módon befolyásolják az öregedést. Talán a legalapvetőbb, hogy az öregedéssel fokozatosan csökken a DNS-helyreállítás. DNS-ünket folyamatosan veszélyezteti a különféle környezeti tényezők, köztudottan a sugárzás. A sejtosztódás során bekövetkező véletlenszerű hibák szintén fontosak. Fiatal korunkban a sérült DNS helyreállítása robusztus; ahogy öregszünk, nem annyira. A DNS-helyreállítás folyamata epigenetikus szabályozás alatt áll, és ez az epigenetikai javítás az életkor előrehaladtával fokozatosan csökken.

Az is köztudott, hogy a kromoszómák végein lévő kupakok, az úgynevezett telomerek, az egyes sejtosztódásokkal lerövidülnek, amíg el nem érik a kritikus küszöböt, ekkor a sejt öregedővé válik, és már nem tud osztódni. Az öregedéssel egyre több sejt éri el ezt a pontot, amely a rákkal és számos egyéb betegséggel társul. A legújabb epigenetikai kutatások kimutatták, hogy ez a telomer rövidülés epigenetikai irányítás alatt áll, a dolgok középpontjában a hisztonok állnak.

De az öregedő epigenetika talán legizgalmasabb területe az epigenetikus óra fogalma, amelyet felfedezője után Horvarth órájának hívnak. Ennek lényege, hogy szoros összefüggés van a genom egészére kiterjedő metiláció mennyisége és a mortalitás között. A genom nagy része metilálódik fiatal korunkban, de az életkor előrehaladtával a metiláció állandó óraszerűen csökken. A metilezés, a visszahívás, általában elhallgattatja a géneket. Az életkor előrehaladtával úgy tűnik, hogy egyre több olyan gén van, amelyet el kell némítani, így nem vagyunk hajlamosak mindenféle betegségre. Az epigenómban levő metiláció mennyiségének kiolvasása alapján a tudósok lenyűgöző pontossággal képesek megjósolni az egyén életkorát.

Természetesen ma már sok epigenetikai kutatás irányul e korhoz kapcsolódó epigenetikai folyamatok megfordítására. Úgy tűnik, hogy a legígéretesebb a genom egészére kiterjedő metiláció életkorral összefüggő csökkenésének megfordítása. De mivel ezt csak nemrég fedezték fel, ez a kutatás gyerekcipőben jár. Legalábbis az étrendi beavatkozások hasznosnak bizonyulhatnak, mivel egyes ételek és kiegészítők, például a folsav, ismert módon elősegítik a metilezést. Más epigenetikai kutatások a telomér méretének életkorral összefüggő csökkenésének megfordítására irányulnak. A DNS-helyreállítás epigenetikája összetettsége miatt keményebb diónak bizonyult.

Érdekel bennünket az a felfogás is, hogy szülőként befolyásolhatjuk gyermekeink epigenetikai (és általános) egészségét, ez egy másik téma, amelyet az Epigenetics témában érint. Mesélnél még többet?

Egyes epigenetikai hatások nemcsak az életeket, hanem a generációkat is lefedik. Két példát már leírtam: az endokrin rendszert károsító, vinklozolin hatása az egerek nemi fejlődésére; valamint az elhízás, a szívbetegségek és a cukorbetegség gyakoribb előfordulása azoknál a nőknél, akik méhben tapasztalták a holland éhínséget. A könyvem megjelenése óta számos más példáról számoltak be. Itt hosszasan megvitatom az egerek stresszreakciójában bekövetkező epigenetikai változások transzgenerációs transzmisszióját, amelyet az anya rossz szülői gondozása okoz. Emberben bizonyíték van arra, hogy az elhanyagolt és bántalmazott (anyai és apai) gyermekeknél is megváltozott a stresszválasz, ami hajlamos fenntartani az elhanyagolást és a bántalmazást mindkét nemnél több generáción keresztül.

De a transzgenerációs epigenetikai hatások csak kisebb része képviseli a valódi epigenetikus öröklődést. A holland éhínség hatásai például nem példák az epigenetikus öröklődésre, csupán egy transzgenerációs epigenetikai hatásra. Ahhoz, hogy valódi epigenetikus öröklődésnek számítson, az epigenetikus jelet vagy epimutációt épen át kell adni egyik generációról a másikra. Ez valójában meglehetősen gyakori a növényekben, gombákban és néhány állatban, de a hozzánk hasonló emlősökben nem. Vannak példák öröklődő epimutációkra egerekben és néhány szuggesztív bizonyíték az emberre. Egy nemrégiben készült jelentés a vastagbélrák egy bizonyos formájára való hajlam epigenetikus öröklődését javasolta.

Egészen a közelmúltig sok olyan tulajdonságot feltételeztek, amely genetikai jellegű. Ma már tudjuk, hogy sok a transzgenerációs epigenetikai hatásokból ered, ha nem is az igazi epigenetikus öröklés.

Bár az epigenetikával kapcsolatos, ma létező kutatások lenyűgözőek, úgy tűnik, hosszú utat kell még megtenni. Mi történjen annak érdekében, hogy több válaszunk legyen - idő, erőforrások, finanszírozás?

Jelenleg az epigenetika tanulmányozása nagy lendülettel bír. De a régi őrgenetikusok ellenállása is kifejezett. Sokan epigenetikus hype-ra panaszkodnak. Az biztos, hogy felesleges hype volt. Néhány, az epigenetikának szentelt webhely szemét. De tény, hogy az epigenetikának nincs szüksége hype-ra. A rák, az öregedés és a stressz megértését - az aktív kutatás három területét megnevezve - az epigenetikából nyert ismeretek már nagyban javították. És akkor ott van a rejtély a fejlődésbiológia középpontjában: Hogyan fejlődik egy generikus embrionális őssejtek golyója 200-nál több sejttípussal rendelkező egyedgé, a vérsejtektől a szőrsejteken át az idegsejtekig, amelyek mindegyike genetikailag azonos? Ami az őssejteket különlegessé teszi, az epigenetikus. És mi különbözteti meg a neuronokat a vérsejtektől, az szintén epigenetikus.

Az epigenetikai kutatások túlmutattak a csecsemő szakaszán, de jóval kevesebbek a serdülőkortól. Mint ilyen, sokkal-sokkal többet várhatunk az epigenetikai kutatásoktól a nem túl távoli jövőben.