Az Epstein-Barr vírus hét súlyos betegséghez kapcsolódott

A Cincinnati Children tudósai által végzett nagy horderejű tanulmány arról számolt be, hogy az Epstein-Barr vírus (EBV) - amely legismertebb a mononukleózis okozásáról - növeli egyes emberek további hét súlyos betegség kialakulásának kockázatát is.

Ezek a betegségek a következők: szisztémás lupus erythematosus (SLE), sclerosis multiplex (MS), reumás ízületi gyulladás (RA), juvenilis idiopátiás ízületi gyulladás (JIA), gyulladásos bélbetegség (IBD), celiakia és 1-es típusú cukorbetegség. Ez a hét betegség együttesen közel 8 millió embert érint az Egyesült Államokban.

A tanulmány eredményei április 12-én jelentek meg a folyóiratban Természetgenetika. A projektet három tudós vezette: John Harley, PhD, a Cincinnati Gyermekek Autoimmun Genomikai és Etiológiai Központjának (CAGE) igazgatója és a Cincinnati VA Medical Center oktatója; Leah Kottyan, PhD, a CAGE immunobiológiai szakértője; és Matthew Weirauch, PhD, a központ számítástechnikai biológusa. Kritikus közreműködéseket Xiaoting Chen PhD és Mario Pujato PhD nyújtott be, mindketten a CAGE-ban.

A tanulmány azt mutatja, hogy az Epstein-Barr vírus által termelt fehérje, az úgynevezett EBNA2, az emberi genom mentén több olyan helyhez kötődik, amelyek e hét betegséghez kapcsolódnak.

Összességében a tanulmány új megvilágításba helyezi, hogy a környezeti tényezők, mint például a vírusos vagy bakteriális fertőzések, a rossz étrend, a szennyezés vagy más veszélyes expozíció, kölcsönhatásba léphetnek-e az emberi genetikai tervvel, és milyen következményekkel járhatnak betegségekre.

"Most, 10 évvel ezelőtt nem elérhető genomi módszerekkel, úgy tűnik, hogy a vírus által előállított komponensek kölcsönhatásba lépnek az emberi DNS-sel azokon a helyeken, ahol a betegségek genetikai kockázata megnő" - mondja Harley. - És nemcsak a lupusra, hanem mindezekre a betegségekre is.

E tanulmány teljes hatásának feltárása évekig tarthat. Íme néhány kezdeti következmény:

Új aggodalom a „csókos betegség” miatt

Az EBV feltűnően gyakori vírus. Az Egyesült Államokban és más fejlett országokban a lakosság több mint 90 százaléka megfertőződik 20 éves életkor szerint. Kevésbé fejlett országokban az emberek 90 százaléka 2 évesen megfertőződik. Miután megfertőzött, a vírus egész életében megmarad az emberekben.

A mononukleózis, amely hetekig tartó rendkívüli fáradtságot okoz, a leggyakoribb betegség, amelyet az EBV okoz. Monót évekkel ezelőtt becenevén "csókos betegségnek" nevezték, mivel a vírus elsősorban a nyállal való érintkezés útján terjed.

Az évek során a tudósok az EBV-t néhány más ritka betegséghez kapcsolták, beleértve a nyirokrendszer bizonyos rákos megbetegedéseit. Harley, aki karrierje nagy részét a lupus tanulmányozásának szentelte, évekkel ezelőtt megtalálta a lehetséges kapcsolatokat a lupus és az EBV között. Ez a munka magában foglalja az immunrendszer által a lupushoz vezető vírusra adott válaszként alkalmazott mechanizmusok javaslatát, és azt mutatja, hogy a lupusban szenvedő gyermekek szinte mindig EBV-fertőzöttek.

A mai tanulmány súlyt ad ezeknek a lupus-leleteknek, és további hat jól ismert betegséggel bővíti a listát.

"Ez a felfedezés valószínűleg elég alapos ahhoz, hogy sok más tudóst ösztönözzen a világ minden tájáról, hogy átgondolják ezt a vírust ezekben a rendellenességekben" - mondja Harley. "Ennek következtében, és feltételezve, hogy mások is megismételhetik eredményeinket, ez terápiákhoz, megelőzési módokhoz és a betegség megelőzésének módjaihoz vezethet, amelyek ma még nem léteznek." Eddig nem létezik olyan oltóanyag, amely megakadályozná az EBV-fertőzést.

"Azt hiszem, valóban erős indoklással álltunk elő arra, hogy az embereket nagyobb erőfeszítésekre ösztönözzük" - mondja Kottyan. "Néhány EBV-oltóanyag fejlesztés alatt áll. Úgy gondolom, hogy ez a tanulmány arra ösztönözheti őket, hogy gyorsabban és újraterhelt erőfeszítésekkel haladjanak előre."

Hogyan rabolja el az EBV immunrendszerünket

Amikor vírusos és bakteriális fertőzések támadnak, testünk arra reagál, hogy immunrendszerünk B-sejtjeire utasítja az antitestek beindítását a betolakodók elleni harcra. Amikor azonban EBV-fertőzések fordulnak elő, valami szokatlan történik.

Az EBV vírus maguk is behatolnak a B sejtekbe, újraprogramozzák őket, és átveszik a funkcióik irányítását. A Cincinnati Gyermekek kutatócsoportja új támpontot fedezett fel arról, hogy a vírus hogyan csinálja ezt a folyamatot, amely apró fehérjéket foglal magában, az úgynevezett transzkripciós faktorokat.

Testünkben mintegy 1600 ismert transzkripciós tényező működik a genomunkon belül. Minden sejt felhasználja ezek egy részhalmazát, hogy azzá váljon, amilyen, és reagáljon a környezetére. Ezek a fehérjék folyamatosan mozognak a DNS szálai mentén, be- és kikapcsolva a specifikus géneket, hogy a sejtek a várt módon működjenek.

Amikor azonban a transzkripciós tényezők megváltoztatják, amit csinálnak, a sejt normál funkciói is megváltozhatnak, és ez betegséghez vezethet. A Cincinnati Gyermekek csapata gyanítja, hogy az EBV-ből származó EBNA2 transzkripciós faktor segít megváltoztatni a fertőzött B-sejtek működését és a test reakcióját a fertőzött sejtekre.

Az új tanulmány azt mutatja, hogy hét látszólag nem összefüggő betegségállapotban közös a rendellenes transzkripciós faktorok közös halmaza, mindegyiket befolyásolja az Epstein-Barr vírus EBNA2 fehérje. Amikor ezek az EBNA2-hez kapcsolódó transzkripciós faktorok csoportjai a genetikai kód egy részéhez kötődnek, úgy tűnik, hogy a lupus kockázata nő. Amikor ugyanazok az átírási faktorok a kód egy másik részén landolnak, úgy tűnik, hogy a sclerosis multiplex kockázata növekszik. Stb.

"Normális esetben az emberi gén expressziót szabályozó transzkripciós tényezőkről embernek gondolkodunk" - mondja Kottyan. "De ebben az esetben, amikor ez a vírus megfertőzi a sejteket, a vírus saját transzkripciós faktorokat állít elő, és azok, akik lupus kockázati változatoknál (és más betegségek variánsainál) ülnek az emberi genomon, és gyanítjuk, hogy ez növeli a betegség."

Új vezetések jelennek meg a kezelés javítása érdekében

Továbbra sem világos, hogy a tanulmányban felsorolt hét betegség közül hány esetben lehet nyomon követni a korábbi EBV-fertőzést. Megbízhatóbb becsléshez több genomiális elemzésre lesz szükség, amelyben sokkal több ilyen betegségben szenvedő beteg vesz részt.

"A vírus hatása valószínűleg eltér a betegségek között" - mondja Harley. "Például lupusban és SM-ben a vírus az esetek nagy százalékát teheti ki. Nincs tudomásunk arról, hogy a vírus milyen arányban lehet fontos a többi EBNA2-hez kapcsolódó betegségben."

Az EBV-fertőzésekhez kapcsolódó specifikus transzkripciós tényezők áttöréses azonosítása azonban új tanulmányi vonalakat nyit meg, amelyek felgyorsíthatják a kúrák megtalálására irányuló erőfeszítéseket.

"Ugyanez a karaktercsoport gazember több immunrendszerrel összefüggő betegségben" - mondja Weirauch. "Különböző módon játsszák ezt a szerepet, és a genom különböző helyein végzik, de ugyanazok a baljós karakterek. Tehát, ha terápiákat tudnánk kifejleszteni, hogy megakadályozzuk őket ebben, akkor ez több betegséget is segítene."

Számos olyan vegyület - néhány kísérleti, néhány más betegség esetén gyógyszerként jóváhagyva - már ismert, hogy képes blokkolni a cikkben felsorolt, magas kockázatú transzkripciós faktorok egy részét, mondja Weirauch. A Cincinnati Gyermekek csapatai mélyebben tanulmányozták ezeknek a vegyületeknek a vizsgálatát.

A megállapítások messze túlmutatnak az EBV-n

Míg az EBV-vel kapcsolatos megállapítások több mint 60 emberi fehérjét érintettek, amelyek hét betegséghez kapcsolódtak, a Cincinnati Gyermekek kutatócsoportja már hatalmas következő lépést tett. Ugyanazokat az analitikai technikákat alkalmazták az 1600 ismert transzkripciós faktor és a több mint 200 betegséggel összefüggő ismert génvariánsok közötti kapcsolatok kiküszöbölésére.

Ennek a hatalmas keresztanalízisnek az eredményei megjelennek a mai tanulmányban is. 94 érdekes körülményt dokumentáltak.

"Vizsgálatunk számos más betegség, köztük az emlőrák potenciális vezetőit tárta fel" - mondja Harley. "Mindezeket nem tudjuk nyomon követni, de reméljük, hogy más tudósok is megteszik."

Miután évtizedes kutatásokat szentelt a lupus okainak felkutatására, Harley szerint ez a tanulmány jelenti karrierje legfontosabb felfedezését. "Majdnem 500 cikk társszerzője voltam. Ez fontosabb, mint az összes többi együttvéve. Ez az orvosi kutatói karrier alapköve" - mondja.

A felfedezések mögött szoftvereket kell nyilvánosságra hozni

Ezeknek az átírási tényezőknek a felderítése és tevékenységeinek nyomon követése több évig tartott laboratóriumi és számítási szakértők tucatjainak bevonásával.

A projekthez hatalmas genetikai adatok összegyűjtésére volt szükség, majd elemezni kellett a vírus aktivitását befolyásoló minden genetikai változást. Ehhez két új algoritmus létrehozására volt szükség, a RELI és a MARIO néven, amelyeket Weirauch és munkatársai fejlesztettek ki a Cincinnati Gyermekeknél.

Mind a szoftvereszközöket, mind a kapcsolódó webhelyeket nyilvánosan hozzáférhetővé teszik.

"Nagy erőfeszítéseket teszünk azért, hogy ne csak a számítógépes kódot tegyük elérhetővé, hanem az összes adatot és az összes eredményt" - mondja Weirauch. "Úgy gondoljuk, hogy ez egy érdekes megközelítés, amely számos betegségre kihatással lehet, ezért felvesszük a kapcsolatot a különféle betegségekkel foglalkozó szakértőkkel, megosztjuk az eredményeket, és megnézzük, hogy szeretnének-e együttműködni azok nyomon követése érdekében."

Több információ: John B. Harley és munkatársai: A transzkripciós faktorok a betegség lokuszain keresztül működnek, az EBNA2 pedig autoimmunitásban vesz részt, Természetgenetika (2018). DOI: 10.1038/s41588-018-0102-3