Az érték genetikai tesztelése az elhízás előrejelzésében és kezelésében?

Maggie C. Y. Ng

Genomikai és személyre szabott orvostudományi kutatóközpont és Diabéteszkutató Központ, Winston-Salem, Észak-Karolina.

Donald W. Bowden

Biokémiai Tanszék; igazgató, Diabetes Kutatóközpont; és munkatársa, a Wake Forest Orvostudományi Egyetem Genomikai és Személyre szabott Orvostudományi Kutatóközpontja, Winston-Salem, Észak-Karolina.

Absztrakt

Az elhízás egy multifaktoriális betegség, amely a genetikai tényezők és az életmód kölcsönhatásából ered. Az elhízásra erős hatást gyakorló ritka genetikai variációk azonosítása hasznos volt a korán kialakuló vagy szindrómás elhízás személyre szabott terápiájának diagnosztizálásában és tervezésében. A közelmúltban végzett, az egész genomra kiterjedő asszociációs vizsgálatokban azonosított közös változatoknak azonban korlátozott klinikai értéke van.

Az Egyesült Államokban 2009–2010-ben a felnőttek 35,7% -a volt elhízott, amelynek meghatározása szerint testtömeg-indexe (BMI) 30 kg/m 2 vagy annál nagyobb [1]. Ezzel párhuzamosan a gyermekek és serdülők 16,9% -a volt elhízott, ami a Betegségmegelőzési és Megelőzési Központok nemspecifikus BMI-takarmánynövekedési diagramjainak 95. percentilisénél vagy annál magasabbnak tekinthető [2]. Az elhízás annak a következménye, hogy több energiát vesznek fel (ételek és italok fogyasztása révén), mint amennyit ráfordítanak (testmozgás és egyéb tevékenységek). Bár az elhízás növekvő előfordulása nagyrészt az obesogén környezetnek és az olyan életmódbeli tényezőknek tulajdonítható, mint a fizikai aktivitás hiánya, valamint a magas zsír- és cukortartalmú ételek fogyasztása, az egyének eltérőek az elhízásra való hajlamban, ami arra utal, hogy a genetikai hajlam is fontos szerepet játszik. szerep. A családdal és az örökbefogadással kapcsolatos tanulmányok azt sugallják, hogy a BMI populációvariációjának becsült 20–80% -a genetikai hatásoknak (azaz öröklődésnek) köszönhető [3]. Egyre nagyobb az érdeklődés az iránt, hogy a közelmúltban az elhízással társult genetikai változatok hasznosak-e az elhízás kockázatának előrejelzésében és/vagy az elhízás személyre szabott terápiájának kidolgozásában.

Az elhízással összefüggő gének azonosítása

Mind a korai rágcsáló-vizsgálatok, mind az embereken végzett célzott génasszociációs vizsgálatok ritka genetikai mutációkat azonosítottak a korán kialakuló súlyos elhízás kialakulásához. Ezekkel a génmutációkkal kapcsolatos főbb jellemzők (az 1. táblázatban összefoglalva) megtalálhatók az Online Mendelian Inheritance in Man adatbázisban (www.omim.org), amely katalogizálja azokat a betegségeket, amelyek genetikai összetevővel rendelkeznek, és ezeket a betegségeket összekapcsolják a releváns génekkel. A korai kezdetű súlyos elhízáshoz kapcsolódó gének közül több tartozik a leptin-melanokortin útvonalba, beleértve a leptint (LEP), a leptin-receptort (LEPR), a melanokortin-4-receptort (MC4R), a prohormon-konvertáz 1 (PCSK1), a proopiomelanokortin kódoló géneket (POMC), együgyű homológ 1 (Drosophila) (SIM1) és agyi eredetű neurotróf faktor (BDNF). A súlyos elhízás korai életkorban való megjelenése mellett ezeknek a géneknek a mutációhordozói értelmi fogyatékossággal is rendelkeznek, és fejlődési késéseket mutatnak, ami arra utal, hogy kölcsönhatás áll fenn a neuro-fejlődés és az energia homeosztázis hipotalamusz funkciói és a testtömeg között. szabályozás.

ASZTAL 1

A monogén elhízáshoz kapcsolódó gének és a velük összefüggő tulajdonságok a genomszéles asszociációs vizsgálatokban (GWAS)

Gén szimbólumGén név Fenotípus Társult tulajdonságok

BDNF	Agyi eredetű neurotróf faktor	Wilms-daganat, aniridia, genitourináris anomáliák, mentális retardáció és elhízás (WAGRO) szindróma	Elhízás, BMI, súly
KOSÁR	Kokain- és amfetamin-szabályozott átirat	Súlyos elhízás
LEP	Leptin	Morbid elhízás a leptinhiány miatt
LEPR	Leptin receptor	Súlyos elhízás a leptin receptor hiánya miatt	A C-reaktív fehérje szérumszintje, a leptin receptor szérumszintje
MC4R	Melanokortin-4 receptor	Korán jelentkező súlyos elhízás	Elhízás, BMI, derék kerülete, magasság, HDL-koleszterin szérumszint
NTRK2	Neurotróf tirozin-kináz, 2. típusú receptor	Korán jelentkező súlyos elhízás, hyperphagia, fejlődés késése
PCSK1	Proprotein konvertáz szubtilizin/kexin 1-es típusú gén vagy prohormon konvertáz 1	Korán jelentkező súlyos elhízás	BMI, szérum proinsulin szint, éhomi szérum glükóz szint (kölcsönhatás a BMI-vel)
POMC	Proopiomelanocortin	Korán jelentkező súlyos elhízás, mellékvese-elégtelenség, vörös haj	Elhízás, magasság
PPARG	A peroxiszóma proliferátor által aktivált gamma receptor	Súlyos elhízás, inzulinrezisztencia, lipodystrophia	2-es típusú cukorbetegség, éhomi szérum inzulinszint (interakció a BMI-vel), az 1-es típusú plazminogén aktivátor gátló plazmaszintje
SIM1	Együgyű homológ 1 (Drosophila)	Korán jelentkező súlyos elhízás, Prader-Willi-szindróma

Jegyzet. BMI, testtömeg-index; HDL, nagy sűrűségű lipoprotein.

Az elhízás általános formáihoz hozzájáruló genetikai variánsok azonosítását elsősorban a közelmúltban végzett, a genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatok (GWAS) eredményei jelentették. A HapMap Projekt [4, 5] és a legutóbbi 1000 Genom Projekt [6] több tízmillió genetikai változatot azonosított, beleértve az egy nukleotid polimorfizmusokat (SNP) és a kópiaszám variációkat, és ezek a tanulmányok a kromoszóma szerkezetének mintázatát hozták létre különféle változatokban. populációk. A GWAS-ban ezeknek a genetikai variánsoknak millióit több tízezer egyedben vagy közvetlenül genotipizálták, vagy a HapMap és az 1000 Genomes adatok felhasználásával a kromoszómaszerkezet ismert mintáiból következtettek; A GWAS így képes volt tesztelni a genetikai variánsok és az elhízással kapcsolatos különféle tulajdonságok közötti összefüggéseket. A mai napig legalább 58 lokusz társult különféle zsírbetegség-mérésekkel, beleértve a BMI-t, a derék-csípő arányt, a testzsír százalékát, a szubkután és a zsigeri zsírt; ezek az asszociációk elsősorban európai származású egyéneknél jöttek létre [7–9].

Ezen genetikai lokuszok közül az első, amelyet azonosítani kell, még mindig a legerősebben kapcsolódik az adipozitáshoz; az FTO gén 1 intronjában található a 16q12 kromoszómán [10]. A kockázati allél minden példánya az elhízás 1,2-szeresével megnövekedett kockázatával és a BMI 0,39 kg/m 2 növekedésével jár az általános populációban [11]. A hatás erősebbnek tűnik (esélyhányados = 1,67) azoknál az egyéneknél, akiknél korai kezdetű extrém elhízás van [12]. Az FTO kockázati allélek és a BMI asszociációja sok populációban, köztük az ázsiaiaknál [13] és az afroamerikaiaknál [14], széles körben replikálódik. Az Fto fehérje expressziójának túlzott expressziója vagy leütése egerekben megváltoztatja az élelmiszer-bevitelt, az energiafelhasználást, a testtömeget és a zsírtömeget [15-17]. Homozigóta Arg316Gln mutációt azonosítottak egy olyan családban, amelyben 9 egyénnél növekedési retardációval és fejlődési késéssel jellemzett polimformációs szindróma volt [18], ami arra utal, hogy az FTO szerepet játszik a központi idegrendszer és a szív- és érrendszer fejlődésében.

Bíztató megjegyezni, hogy a GWAS-lokuszok egy része olyan géneket tartalmaz, amelyekről korábban beszámoltak arról, hogy monogén elhízással járnak együtt, beleértve a LEPR, az MC4R, a PCSK1, a POMC-t és a peroxiszóma-proliferátorral aktivált receptor gamma gént, a PPARG-t (1. táblázat). Ez arra utal, hogy a betegségre való hajlam széles spektrumú; Ezen gének nagyon behatoló ritka variánsainak hordozása az elhízás súlyos formáihoz vezet, míg a gyakori változatok hajlamosítják az embert az elhízás gyakoribb formáira. További GWAS lokuszok - ideértve az 1. neuronális növekedésszabályozót (NEGR1), a neurexin 3 (NRXN3) és az SH2B adapterfehérjét (SH2B1) - az agyban fejeződnek ki, ami arra utal, hogy szerepet játszhatnak az energia homeosztázis neurológiai szabályozásában.

Ezzel szemben a gének és a megfelelő oksági genetikai variánsok sok lókuszban, különösen az új, nem egyértelműek. A kapcsolódó genetikai variánsok gyakran nem kódoló vagy nongenikus régiókban találhatók, és valószínűleg nem önmagukban okoznak okot; Inkább összefüggésben vannak az azonosítatlan ok-okozati változatokkal (vagyis azok közvetlen közelében). Különböző ősökkel és így eltérő genetikai felépítésű populációkon végzett vizsgálatok közös és egyedi genetikai érzékenységet mutattak ki, különböző hatásokkal; ezek a tanulmányok segíthetnek finomítani az oksági genetikai változatok helyét [19]. A korábban jelentett SNP-k elemzése az FTO-nál és az MC4R-nél következetes asszociációkat eredményezett kelet-ázsiaiak, dél-ázsiaiak, pima-indiánok, spanyolok és afro-amerikaiak körében. Az Európából származó BMI-változatok körülbelül fele nominálisan szignifikáns (P 2 [11]. A legkevesebb kockázati allélt hordozó személyek BMI-je átlagosan 2,73 kg/m 2 alacsonyabb, mint azoké, akiknél a legnagyobb a kockázati szám allélek [11].

Csak néhány korlátozott tanulmány vizsgálta a genetika és az életmód kölcsönhatását, valamint azt, hogy ez a kölcsönhatás hogyan befolyásolja a kockázat előrejelzését és a terápiás hatásokat [25]. Nutrigén vizsgálatok kimutatták, hogy a PPARG gén Pro12Ala genetikai variánsa kölcsönhatásba lép a zsírbevitel és az elhízás kérdésével, a szabad zsírsavak pedig ennek a transzkripciós faktornak a természetes agonistái. A mediterrán étrend a 12Ala allélhordozókban a megnövekedett súly hatásának megfordulásával jár együtt; ezt a megfordulást nem figyelték meg a hagyományos alacsony zsírtartalmú étrendnél [26]. Más vizsgálatok kimutatták, hogy a genetikai kockázatnak kisebb hatása van a fizikailag aktív egyéneknél, mint az egészségtelen életmódú embereknél [27–29]. A genetikai kockázati változatok súlygyarapodásra gyakorolt hatásának tanulmányozása a bariatrikus műtétet követően ellentmondásos eredményeket hozott; azoknak, akiknek nagyobb a kockázata a genetikai változatoknak, a műtét után alacsonyabb fogyás lehet vagy nem [30, 31]. Hosszú távú nyomonkövetési vizsgálatokra lesz szükség a genetikai interakció és a terápiás eredmények értékeléséhez.

Összességében a genetikai felfedezés és a technológiák fejlődése javította az elhízás biológiai alapjainak megértését. A korai diagnózis és a személyre szabott beavatkozás megkönnyítése érdekében ajánlott az elhízás korai vagy szindrómás formájú betegek és családjaik genetikai vizsgálata. A klinikai genetikusoknak és az orvosoknak együtt kell működniük, hogy megmagyarázzák a betegek elhízási kockázatát és figyelemmel kísérjék egészségüket. Az eddig azonosított közös genetikai variánsok összesítve az elhízáshoz való genetikai hozzájárulásnak csak kis hányadát magyarázzák az általános populációban, és ezek a variánsok különbözõ populációkban különbözõ hatást fejtenek ki. Ez korlátozza a kockázat előrejelzésének értékét a hagyományos klinikai prediktorokhoz képest, amelyek könnyen és olcsón mérhetők. A jövőben további genetikai változatok azonosítása és az életmóddal való kölcsönhatás megértése javítja ezen változatok klinikai alkalmazhatóságát a kockázat előrejelzésében és a személyre szabott terápiában. Összességében az életmód módosítása - beleértve az egészséges táplálkozást és a fizikai aktivitást - továbbra is a súlykontroll sikerének kulcsa, függetlenül az egyén genetikai profiljától.