Az escitalopram, a paroxetin és a szertralin összehasonlító áttekintése: mindegyik egyforma?

Connie Sanchez

külső forrás, Lundbeck Research USA Inc., Paramus, New Jersey, USA

Elin H. Reines

b Nemzetközi Klinikai Kutatás, H. Lundbeck A/S, Koppenhága, Dánia

Stuart A. Montgomery

c Imperial College School of Medicine, University of London, London, Egyesült Királyság

Absztrakt

Bevezetés

Az SSRI klasszikus definíciója szerint az 5-HT felvétel gátlására vonatkozó szelektivitást egy adott gyógyszer azon képességéhez viszonyítva határozzuk meg, hogy gátolja a noradrenalin visszavételét, és az SSRI-ket e meghatározás alapján gyakran egy gyógyszerosztálynak nevezik. Van azonban publikált bizonyíték preklinikai in vitro és in vivo farmakológiai vizsgálatokból (pl. Sanchez és Meier, 1997) és klinikai hatékonysági vizsgálatokból (Montgomery et al., 2007; Rao, 2007; Kasper és mtsai, 2009b; Montgomery és más). Moller, 2009), amely támogatná az SSRI-k közötti érdemi különbségeket hatásaikban. Ezenkívül a szakirodalom gyakran a diszciplináris összehasonlításokat is tartalmazza. Ez a cikk áttekinti a három legszélesebb körben felírt SSRI, az eszcitalopram, a paroxetin és a szertralin klinikai, klinikai farmakológiai és nem klinikai tulajdonságai közötti lehetséges különbségeket, és megvitatja a nem klinikai körülmények között kapott és a klinikai vizsgálatokból származó mechanisztikus adatok közötti lehetséges kapcsolatot.

Klinikai hatékonyság és tolerálhatóság

Az ASRI escitalopram és az SSRI szertralin és paroxetin placebokontrollált és/vagy fej-fej összehasonlításának adatait az 1. táblázat sorolja fel és az alábbiakban ismertetjük.

Asztal 1

Az escitalopram, paroxetin és a szertralin hatékonysági és tolerálhatósági profilját összehasonlító klinikai vizsgálatok és metaanalízisek adatainak összefoglalása

paroxetin

Hatásosság: klinikai vizsgálatok escitaloprammal és paroxetinnel

Az escitaloprammal és paroxetinnel végzett 325 beteg relapszus-megelőzési vizsgálata 8 hetes kezdeti kezelést tartalmazott, amelyet 19 hetes fenntartó kezelési periódus és végül 1-2 hetes kúpos abbahagyási időszak követett (Baldwin et al., 2006). Összességében a betegek visszavonása a hatékonyság hiánya miatt (rendszerint relapszusnak nevezik őket) lényegesen ritkábban fordult elő az eszcitalopram kezelésénél, mint a paroxetinnél (Baldwin et al., 2006). Ezenkívül a paroxetin-kezelés magasabb arányú abbahagyási tüneteket mutatott, mint például feszültség, zavartság és hányinger, mint az escitalopram kezelés (Baldwin és mtsai, 2007b).

Súlyos depresszióban szenvedő betegekkel végzett, 24 hetes vizsgálatban az escitalopram 24 hétnél és 8 hétnél hatékonyabb volt, mint a paroxetin, klinikailag releváns szinten, a Montgomery – Åsberg Depresszió Értékelési Skála (MADRS) két pontbeli különbsége, valamint az átutalási elemzés (Boulenger et al., 2006). A magas szorongású betegekkel végzett vizsgálat post-hoc elemzésében, a kovariancia elemzésével, az escitalopram-kezelés kimutatta, hogy a kovariancia elemzésével a Hamilton Anxiety Rating Scale (HAM-A) pontszám 20 (n = 280) értéknél nagyobb (20 = n = 280). a szorongásos tünetek (HAM-A pontszám) és a depressziós tünetek (MADRS pontszám) szignifikánsan nagyobb javulást mutatnak, mint a paroxetin kezelés (Boulenger és mtsai, 2010). Ebben a tanulmányban a paroxetin csoportban a betegek kivonásának aránya szignifikánsan magasabb volt, mint az escitalopram csoportban (Boulenger et al., 2010).

Két vizsgálat összesített elemzésében kimutatták, hogy az escitalopram hat hónap elteltével szignifikánsan hatékonyabb és lényegesen kevesebb kivonást kapott, mint a paroxetin (Kasper és mtsai, 2009a). Egy áttekintés megállapította, hogy az escitalopram klinikailag releváns szinten szignifikánsan hatékonyabb volt, mint a citalopram, a paroxetin és a duloxetin, a válaszadók elemzésének szigorú kritériumai alapján, 10% -os vagy két vagy több pont különbség alapján a MADRS-ben (Montgomery and Moller, 2009) . Az escitalopramra adott válaszarány (74%) szintén szignifikánsan magasabb volt az escitalopram esetében, mint ezeknél az összehasonlító gyógyszereknél (63%) (Montgomery és Moller, 2009). Hosszú távú kezelés esetén az escitalopram (n = 394) nagyobb átlagos kezelési különbséget mutatott a kiindulási értékhez képest, mint a paroxetin (n = 383) a MADRS és a Clinical Global Impression (CGI) pontszámokban két vizsgálat post-hoc elemzésében (Kasper et al., 2009a). Ezenkívül a súlyosan depressziós betegek alcsoportjában az escitalopram szignifikánsan nagyobb hatékonyságjavulást mutatott, mint a paroxetin (Kasper et al., 2009a).

Hatásosság: klinikai vizsgálatok eszcitaloprammal és szertralinnal

Egy 8 hetes fej-fej összehasonlító vizsgálatban az escitalopram és a szertralin hasonló hatékonyságot, válaszarányt (75 vs. 70%) és a nemkívánatos események miatt visszavont betegek arányát mutatta (2 vs. 4%) (Ventura et al. ., 2007). Ez a tanulmány azonban alulbecsülhette az eszcitalopram hatékonyságát, mivel a szertralin rugalmas adagolását lehetővé tevő elfogultság miatt alacsony az escitalopram 10 mg/nap alacsony fix dózisa. MDS-ben szenvedő betegek rugalmasan adagolt escitalopram és szertralin placebo-kontrollos vizsgálatában mindkét gyógyszert jól tolerálták, hasonló kezelési válasz (60, illetve 62%) és remissziós arány (46, illetve 46%), mint a placebóval (42). % válasz és 27% remisszió) 8 hetes kezelés után (Alexopoulos et al., 2004).

Hatásosság: klinikai vizsgálatok szertralinnal és paroxetinnel

A folytatásos terápia 24 hetes MDD-vizsgálatában (n = 353 beteg) a szertralin és a paroxetin hasonló nagyon alacsony kiújulási arányt mutatott, amint azt a MADRS, a CGI és a Battelle életminőség kérdőív értékelte (Aberg-Wistedt et al., 2000). Egy másik MDD-vizsgálatban a kiinduláskor legalább mérsékelt depressziós súlyosságú és magas szorongású (n = 108) alcsoport, a paroxetin, a szertralin vagy a fluoxetin 10–16 hétig tartó kezelése hasonló eredményeket hozott, amint azt a Hamilton Depressziós Érték javulásával mértük Skála (HAM-D) pontszámok, válaszreakciók és remisszió (Fava et al., 2000b). A paroxetin és a szertralin hatékonyságát fej-fej vizsgálatban is összehasonlították (a vizsgálatba a fluoxetint is bevonták; n = 284 depressziós beteg) (Fava et al., 2002). 10–16 hetes kezelés után a depresszió és az álmatlanság tüneteinek javulása mindhárom csoportban hasonló volt, a HAM-D-vel mérve (Fava et al., 2002). Meg kell jegyezni, hogy ez a két vizsgálat alulbecsültnek tűnik egy érvényes következtetéshez, és a vizsgálat időtartama nem biztos, hogy ideális akár akut hatások, akár hosszú távú hatékonyság megfigyelésére.

Hatékonyság: metaanalízisek

Általánosságban az egyedi, jól megtervezett és megfelelően hajtott randomizált, kontrollált vizsgálatok eredményeinek elsőbbséget kell élveznie mind tudományos, mind szabályozási környezetben, míg a metaanalízisek mindig post hoc jellegűek, és kisebb súlyúnak tekinthetők. Az antidepresszáns hatékonyságának akkor tekinthető jobbnak, ha két vagy több kettős-vak vizsgálat létezik, ahol az elsődleges hatékonysági mérőszámban szignifikánsan jobb, mint a piacon forgalmazott antidepresszáns, tisztességes összehasonlítás mellett. Az eszcitalopram hét vizsgálattal teljesítette ezt a kritériumot, de sem a szertralin, sem a paroxetin nem támaszkodhatott egyetlen vizsgálatra, ezért nem tekinthető felsőbbrendűnek (Montgomery et al., 2007). Például, amikor összehasonlítottuk az újabb gyógyszerek hatékonyságát, az escitalopram (23,7%) rangsorolását magasabbnak találta, mint a szertralinét (20,3%) (Cipriani et al., 2009).

Elviselhetőség: eszcitalopram, paroxetin és szertralin

A randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatok átfogó irodalmi kutatása azt mutatta, hogy a betegek körülbelül 60% -a legalább egy mellékhatást tapasztalt antidepresszáns kezelés alatt. Összességében az újabb generációs antidepresszánsok hasonló tolerálhatósági profilokkal rendelkeztek, a nemkívánatos események típusai általában hasmenést, szédülést, szájszárazságot, fáradtságot, fejfájást, émelygést, szexuális diszfunkciót, izzadást, remegést és súlygyarapodást jelentettek (Cipriani et al., 2010 ). Amint azt egy metaanalízis végezte el, amely 117 randomizált, kontrollált vizsgálatot vizsgált, 25 928 résztvevő és 12 újabb generációs antidepresszáns bevonásával, az escitalopram és a szertralin a tolerálhatóság jobb profilját mutatta, a betegeknél lényegesen kevesebb volt a kezelés abbahagyása, mint más antidepresszánsokkal, köztük a paroxetinnel (Cipriani et al., 2009). Ezenkívül egy metaanalízis jelentősen magasabb gyakorisággal mutatta ki a kezelés során kialakuló szexuális diszfunkciót a szertralin esetében (∼80%), mint az escitalopram esetében (∼40%) (Serretti és Chiesa, 2009). Ez egyetért azzal, hogy egy legutóbbi áttekintés szerint az escitalopram kumulatív valószínűsége a négy legjobb kezelés közé tartozik az elfogadhatóság szempontjából: escitalopram (27,6%), szertralin (21,3%) és paroxetin (0,2%) (Cipriani et al., 2009).

A többi SSRI-vel összehasonlítva a fej-fej mellett végzett vizsgálatok áttekintése során a paroxetin-kezelésnél nagyobb gyakorisággal jelezték a mellékhatásokat, beleértve a szedációt, a székrekedést, a szexuális diszfunkciót, a szüneteltetési szindrómát, a súlygyarapodást és a veleszületett rendellenességeket (Marks et al., 2008). A tolerálhatóság áttekintése randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatokból származó adatok alapján, mintegy 4000, rövid és hosszú távú kezelésben részesülő beteg bevonásával azt mutatta, hogy a paroxetin a szexuális diszfunkcióval kapcsolatos nemkívánatos események, valamint több abbahagyási tünet jelentősen nagyobb gyakoriságával társult, mint escitalopram (Baldwin et al., 2007b). Általában ezek a megállapítások összhangban vannak a paroxetin általános profiljának legutóbbi felülvizsgálatával (Gibiino és Serretti, 2012).

A sertralinnal vagy paroxetinnel kezelt MDD-s betegek (n = 284) fej-fej összehasonlító vizsgálata alapján a paroxetin-csoport szignifikánsan nagyobb súlygyarapodást mutatott (a 7% -nál nagyobb súlynövekedéssel rendelkező betegek arányában mérve) a kiindulási értéktől), mint a szertralin-csoport (Fava et al., 2000a). Öt MDD-vel, szociális szorongásos rendellenességgel és generalizált szorongásos betegséggel foglalkozó vizsgálat összesített elemzése azt mutatta, hogy az escitalopram-kezelés abbahagyása lényegesen alacsonyabb abbahagyási tüneteket eredményezett, mint a paroxetin és a venlafaxin XR az MDD-ben (P 2. táblázat. Általában a három antidepresszáns jó felszívódási, eloszlási és clearance-profilokat eredményeznek terápiás dózisaikkal. Az eszcitalopramot 10 és 20 mg klinikai dózisban engedélyezik (bizonyos alcsoportokban 5 mg-ot vagy kezdő adagként), és orálisan 5 órán belül eléri a Tmax-ot. % fehérjéhez kötődik, és 1-2 héten belül eléri az egyensúlyi koncentrációt a vérben (Sogaard és mtsai, 2005; Rao, 2007; Spina és mtsai, 2012). A paroxetint 12,5, 25, 37,5 klinikai dózisban hagyják jóvá. és naponta 50 mg, és szájon át 6–10 óra alatt eléri a Tmax-ot, 95% -ban fehérjéhez kötődik, és két héten belül eléri az egyensúlyi koncentrációt a vérben (Hiemke és Hartter, 2000; Bourin és mtsai, 2001) A szertralin az magasabb klinikai dózisokban, azaz napi 50 mg-nál, napi 200 mg-ig, bizonyos alcsoportoknál engedélyezve, és szájon át szedve a szertralin 5–9 óra alatt éri el a Tmax-ot, erősen fehérjéhez kötődik (99%), és a a vér 1 héten belül (Hiemke és Hartter, 2000; MacQueen és mtsai, 2001; DeVane és mtsai., 2002). Gyakran a szertralinnal vagy paroxetinnel történő kezelést az orvosnak titrálnia kell az optimális dózis elérése érdekében.

2. táblázat

Az escitalopram, a paroxetin és a szertralin farmakokinetikai és farmakodinamikai tulajdonságai

A gyógyszer-gyógyszer interakciók szempontjai klinikailag releváns különbségeket nyújtanak az escitalopram, a paroxetin és a szertralin között (Hiemke és Hartter, 2000). A három citokróm P450 (CYP) izoenzim, a CYP1A2, a CYP2D6 és a CYP3A4 felelős a legtöbb gyógyszer metabolizmusáért; így a három CYP bármelyikénél gátló aktivitású gyógyszerek hajlamosak lehetnek a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokra. Az eszcitaloprámot legalább két CYP enzim, a CYP3A4 és a CYP2C19 (és kisebb mértékben a CYP2D6) metabolizálja párhuzamosan, és más CYP enzimekkel vagy a P-glikoproteinnel szemben kevés gátló hatása van (Rao, 2007), így alacsony a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások. Amint a 2. táblázat mutatja, a paroxetin a CYP2D6 erős gátlója, és az SSRI okozza leginkább a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásokat (Richelson, 2001). A szertralin gátolhatja a CYP2C9/19 és a CYP2D6-ot, de kisebb mértékben, mint a paroxetin, és ennélfogva kisebb a valószínűsége a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások kialakulásának (Richelson, 2001). Tehát az eszcitalopram ebből a szempontból jobb lehet a paroxetinnél és a szertralinnál.

A klinikai hatékonysággal és tolerálhatósággal kapcsolatos farmakológiai mechanizmusok

Az eszcitalopram, a paroxetin és a szertralin terápiás hatásait közvetítő elsődleges cél a SERT, és mindhárom gyógyszer nagyon magas affinitással rendelkezik a SERT-nél (3. táblázat). A paroxetin a legmagasabb affinitással rendelkezik a SERT-ben, míg az escitalopram szelektivitása a legmagasabb (azaz> 1000-szeres a nagy számú receptorhoz és a neurotranszmitter transzporteréhez képest), összehasonlítva a paroxetin (> 200-szoros) és a szertralin (> 60- hajtogatás). A fent említett klinikai képalkotó vizsgálatokban mind a három antidepresszáns embernél a SERT-hez kötődik terápiás dózisukban, ~ 80% -os foglaltsággal.

3. táblázat

Az escitalopram, a paroxetin és a szertralin in vitro farmakológiai profiljai

A klinikai vizsgálati adatok, fej-fej összehasonlítások és metaanalízisek alapján, valamint az irodalmi áttekintésekben leírtak szerint az escitalopram és a depresszió szertralin-kezelésének hatékonysága magasabb, mint a paroxetiné, és az adatok azt is mutatják, hogy az eszcitaloprám magasabb hatékonysággal jár, mint a paroxetin más SSRI-kkel. Az escitalopram hatékonysága legalább részben a SERT alloszterikus helyein kifejtett hatásainak tulajdonítható (Chen et al., 2005a, 2005b; Sanchez, 2006; Nutt és Feetam, 2010; Zhong et al., 2009, 2012a, 2012b ). A SERT-nek kétféle kötődési helye van, az orthosteric kötőhely (más néven elsődleges hely), amelyhez az escitalopram és más SSRI-k kötődnek, ami gátolja annak felvételi funkcióját, és egy vagy több alloszterikus hely (Chen és mtsai., 2005a, 2005b; Sanchez, 2006). Számos tanulmány vezetett az escitalopram alloszterikus mechanizmusának alapos jellemzéséhez (Wennogle és Meyerson, 1982; Plenge és Mellerup, 1997; Chen és mtsai, 2005a, 2005b), bár más vegyületekről is beszámoltak arról, hogy alloszterikus aktivitással rendelkeznek az SERT, de kevésbé jól jellemezhetők (Nandi et al., 2004; Nightingale et al., 2005; Boos et al., 2006).

A SERT-tel végzett kötési kísérletek során az eszcitalopram alloszterikus aktivitását az jellemzi, hogy meghosszabbítja saját disszociációs kinetikáját (Chen és mtsai, 2005a, 2005b; Sanchez, 2006). Az ortoszterikus és az alloszterikus kötőhelyekhez való kötődés révén az escitalopram az 5-HT felvételének teljesebb és tartósabb gátlását váltja ki, ami in vivo magasabb extracelluláris 5-HT szintekhez vezet, és gyorsabb 5-HT1A autoreceptor deszenzitizációhoz vezet, ahogyan azt korábban felülvizsgáltuk (Sanchez et al., 2004, 2006). Ennek a mechanizmusnak a további tisztázása magában foglalja az in vitro és az in vivo vizsgálatokat, amelyek bizonyítják, hogy a SERT specifikus mutációi megzavarják az escitalopram alloszterikus hatását, és hogy az R-citalopram, a citalopram kevésbé aktív enantiomerje (a citalopram antidepresszáns is), gátolja az eszcitalopram hatékonyságát (Zhong et al., 2012a, 2012b). Ez az escitalopram az egyetlen olyan SERT-rel kapcsolatos antidepresszáns, amely kettős alloszterikus és királis előnyöket mutat (El Mansari et al., 2007; Nutt és Feetam, 2010; Zhong et al., 2012a, 2012b). Így annak ellenére, hogy az eszcitalopram az SSRI citaloprámból származik, ASRI-nek nevezik (Lam et al., 2009; Zhong et al., 2012a, 2012b), és ezeket a molekuláris kölcsönhatásokat az 1. ábra mutatja be. Amint azt a 3. táblázat megjegyzi, a paroxetin is alloszterikus, de alloszterikus hatása gyengébb (Chen et al., 2005b; Sanchez, 2006). Összehasonlításképpen: a szertralin és sok más antidepresszáns (pl. Fluoxetin, duloxetin és venlafaxin) nem rendelkezik alloszterikus aktivitással a SERT-ben (1b. Ábra) (Chen et al., 2005a, 2005b).

Feltételezett modell, amely azt mutatja, hogy az escitalopram, a paroxetin és a szertralin kölcsönhatásba lépnek a primer (ortoszterikus) és az alloszterikus kötőhelyekkel a SERT-ben, ami az extracelluláris 5-HT szint differenciális növekedéséhez vezet. Mindegyik ábrán a SERT a szerotonerg idegsejteken helyezkedik el, és elsődleges és alloszterikus kötőhelyekkel rendelkezik. (a) Gátló gyógyszerek hiányában a SERT ellátja transzport funkcióját, amely eltávolítja az extracelluláris 5-HT-t; (b) Az SSRI-k, mint például a szertralin, nem képesek megkötődni az alloszterikus helyhez, és ezért az extracelluláris 5-HT szintek növelésében kifejtett hatásuk csak az elsődleges helyen keresztül közvetített; (c) Az ASRI-k, például az escitalopram, mind az elsődleges, mind az alloszterikus helyhez kötődnek. Az alloszterikus helyhez való kötődés fokozza az elsődleges helyhez való kötődésüket, ami az extracelluláris 5-HT szint markánsabb növekedését eredményezi, és potenciálisan SERT-kölcsönhatásban lévő fehérjéken (SIP) keresztül jelez (Sanchez et al., 2004; Zhong és mtsai, 2012a, 2012b) . ASRI, alloszterikus szerotonin újrafelvétel gátló; SERT, szerotonin transzporter; SSRI, szelektív szerotonin újrafelvétel gátló. A rajz Zhong és mtsai korábban publikált diagramjain alapul. (2012a), engedélyével.

Farmakológiai mechanizmusok a SERT gátlásán és feltételezett funkcionális relevancián túl

Bár úgy gondolják, hogy az escitalopram, a paroxetin és a szertralin terápiás hatásait a SERT-en végzett tevékenységük közvetíti, néhány mellékhatás a többi transzporternél és receptornál is elérhető célhatásukkal magyarázható (Richelson, 2001, 2003). Az escitalopram, a paroxetin és a szertralin aktivitása ezen célok némelyikénél, mint például az adrenerg α1, hisztamin H1 és kolinerg muszkarin M1 receptorok, valamint a dopamin (DA) transzporter (DAT), a 3. táblázatban találhatók. .