Az étkezési fehérje korlátozás gátolja a tumor növekedését a prosztata és az emlőrák humán xenograft modelljeiben

Luigi Fontana

1 Orvostudományi Intézet, Washington Egyetem, St. Louis, MO, USA

2 Orvostudományi Tanszék, Salerno Egyetemi Orvostudományi Kar, Salerno, Olaszország

3 CEINGE Biotecnologie Avanzate, Napoli, Olaszország

Remi M. Adelaiye

4 Genitourinary Program, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY

5 Rákpatológiai és Megelőzési Osztály, Roswell Park Rák Intézeti Osztály, Buffalo Egyetem, NY

Antonella L. Rastelli

1 Orvostudományi Intézet, Washington Egyetem, St. Louis, MO, USA

Kiersten Marie Miles

4 Genitourinary Program, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY

Eric Ciamporcero

4 Genitourinary Program, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY

6 Orvostudomány és kísérleti onkológia, Torinói Egyetem, Torino, Olaszország

Valter D. Longo

7 Longevity Institute Gerontológiai Iskola és Biológiai Tudományok Tanszék, University of Southern California, Los Angeles, Kalifornia, USA

Holly Nguyen

8 Urológiai Tanszék, Washingtoni Egyetem Orvosi Központ, USA

Robert Vessella

8 Urológiai Osztály, Washingtoni Egyetem Orvosi Központ, USA

Roberto Pili

4 Genitourinary Program, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY

5 Rákpatológiai és Megelőzési Osztály, Roswell Park Rák Intézeti Osztály, Buffalo Egyetem, NY

Társított adatok

Absztrakt

Cél: Epidemiológiai és kísérleti vizsgálatok adatai szerint az étkezési fehérjebevitel szerepet játszhat a prosztata- és emlőrák gátlásában az IGF/AKT/mTOR útvonal modulálásával. Ebben a tanulmányban a különböző fehérjetartalmú vagy minőségű diéták prosztata- és emlőrákra gyakorolt hatását vizsgáltuk.

Kísérleti tervezés: Hipotézisünk teszteléséhez humán xenograft rák modellek alkalmazásával értékeltük a fehérje étrend korlátozásának gátló hatását a prosztata és az emlőrák növekedésére, a szérum PSA és IGF-1 koncentrációkat, az mTOR aktivitást és az epigenetikus markereket.

Eredmények: Eredményeink a tumor növekedésének 70% -os gátlását mutatták a kasztrátrezisztens LuCaP23.1 prosztatarák modellben és 56% -os gátlást a WHIM16 emlőrák modellben, 7% fehérjetartalmú étrenddel táplálva, összehasonlítva az izokaloros 21% fehérjetartalmú étrenddel . A daganatnövekedés gátlása korrelált a LuCaP23.1 modellben a csökkent szérum PSA és IGF-1 szinttel, az mTORC1 aktivitás lefelé történő szabályozásával, a sejtek proliferációjának csökkenésével, amit a Ki67 festés jelzett, és a prosztatarák progressziójának epigenetikai markereinek csökkenésével, beleértve a hiszton-metil-transzferáz EZH2 és a hozzá tartozó H3K27me3 hisztonjel. Ezenkívül megfigyeltük, hogy az étkezési fehérje minőségének módosulása a fehérje mennyiségétől függetlenül csökkentette a tumor növekedését. A 20% növényi fehérjét tartalmazó étrend 37% -kal gátolta a tumor súlyát, szemben a 20% -os állati tejfehérje-diétával.

Következtetések: Eredményeink azt sugallják, hogy az étkezési fehérjebevitel csökkentése nagyon hatékonyan gátolja a tumor növekedését az emberi xenograft prosztata és az emlőrák modelljeiben, valószínűleg az IGF/AKT/mTOR útvonal gátlásával és az epigenetikai módosításokkal.

BEVEZETÉS

A prosztata (PCa) és az emlő (BC) rák a leggyakrabban diagnosztizált rák a nyugati országokban élő férfiaknál és nőknél [1]. Az alacsony és magas kockázatú területekről vándorló populációk vizsgálata a PCa és a BC arányának meredek emelkedését mutatta [2,3]. Ezenkívül az elmúlt három évtizedben az életkor szerinti standardizált PCa és BC előfordulási gyakorisága és halálozási aránya drámaian megnőtt Japánban és Szingapúrban, két fejlett országban korábban nagyon alacsony prevalencia-arányúnak ítélték [4,5]. Ezek a tanulmányok határozottan azt sugallják, hogy a környezeti tényezők kulcsfontosságú szerepet játszanak a PCa és BC patogenezisében. Feltételezik, hogy a PCa és a BC e megnövekedett előfordulása részben annak tudható be, hogy a hagyományos étrendről a nyugati étrendre radikálisan változik az étrend [2,6], amelyet az állati fehérje és zsírok és a finomított szénhidrátok magas bevitele jellemez.

Epidemiológiai és kísérleti vizsgálatok adatai azt mutatják, hogy a fehérjebevitel az IGF-1 keringő szintjének egyik legfontosabb étrend-szabályozója, amely erőteljes növekedési faktor, amely aktiválja az Akt/mTOR útvonalat [7,8]. Az IGF-1 magas keringési szintje a PCa és a BC fokozott kockázatával jár [9-11]. Sőt, több bizonyíték is kimutatta, hogy a PI3K/AKT/mTOR útvonal aktiválása inzulin/IGF-1 stimuláció és/vagy magas esszenciális aminosavszintek döntő szerepet játszanak a rosszindulatú fenotípus fenntartásában, gátlása pedig egérmodellekben antagonizálja a ráksejtek sokaságának növekedését és mozgékonyságát [12-17].

Ebben a tanulmányban azt értékeltük, hogy a fehérjebevitel csökkenése vagy az izokalórikus étrend aminosav-összetételének módosulása gátolhatja-e a PCa növekedését a LuCaP23.1 androgénérzékeny és kasztrátrezisztens beteg eredetű xenograft modell alkalmazásával. A LuCaP23.1 egy releváns modell a terápiás beavatkozások preklinikai körülmények között történő tanulmányozásához, mivel megőrzi az emberi PCa fő klinikai jellemzőit, beleértve a heterogén növekedést, a prosztata specifikus antigén (PSA) termelést, az androgén-reakciókészséget és a kasztrálással szembeni ellenállást [18]. Ezenkívül a WHIM16 emlőrákos sejtvonal segítségével felmértük, hogy a fehérjebevitel gátolhatja-e a BC növekedését is. Végül megvizsgáltuk, hogy ezek az étrendi manipulációk képesek-e módosítani az IGF-1 termelést, az mTOR aktivitást, a sejtek proliferációját és a PCa progresszió kulcsfontosságú epigenetikai markereit, mint például a metiltranszferáz EZH2 és a hozzá tartozó H3K27me3 hiszton jel [19,20].

EREDMÉNYEK

A fehérje korlátozás gátolja a tumor növekedését az emberi prosztata és az emlőrák modelljeiben

50 mm 2). Amint az az 1E, 1E ábrán látható, ebben a beállításban a 7% -os fehérjetartalmú étrend is jelentősen gátolta a tumor növekedését és

50% (p (1F ábra). 1F). A 4 hónapos vizsgálat során nem volt szignifikáns különbség az átlagos testtömegben a 7% és a 21% fehérjetartalmú étrendcsoport között (ábra (1.C ábra). 1C). Érdekes módon a 7% -os fehérjetartalmú étrend magasabb szénhidráttartalma ellenére sem volt szignifikáns különbség a szérum glükózkoncentrációjában a két csoport között (ábra (D ábra 1D).