Az időszakos böjt disszociálja az étrend korlátozásának jótékony hatásait a glükóz anyagcseréjére és a kalóriabevitel okozta idegsejtekkel szembeni ellenálló képességre

Szerkesztette Anthony Cerami, The Kenneth S. Warren Intézet, Kitchawan, NY, és jóváhagyta 2003. március 25-én (felülvizsgálatra beérkezett 2002. október 18-án)

Absztrakt

Az étrendi korlátozásnak számos egészségügyi előnye van, többek között megnövekedett inzulinérzékenység, stresszállóság, csökkent morbiditás és megnövekedett élettartam. A mechanizmus továbbra sem ismert, de feltételezték, hogy a kalóriabevitel hosszú távú csökkentésére van szükség ezen előnyök elérése érdekében. Beszámolunk arról, hogy amikor a C57BL/6 egereket szakaszos éhomi (alternatív napos éhgyomorra) étrend-korlátozó rendben tartják, akkor az általános táplálékfelvétel nem csökken, és testtömegük megmarad. Mindazonáltal az időszakos éhgyomor olyan jótékony hatásokat eredményezett, amelyek teljesítették vagy meghaladták a kalóriakorlátozottságot, ideértve a csökkent szérum glükóz- és inzulinszintet, valamint az agy neuronjainak fokozott ellenállását az excitotoxikus stresszel szemben. Az időszakos koplalás ezért kedvező hatással van ezekben az egerekben a kalóriabeviteltől független glükózszabályozásra és a sérülésekkel szembeni neuronrezisztenciára.

A kalóriabevitel korlátozása miatt a korlátozott populáció súlya kisebb, mint az AL-táplált csoporté. Valójában a súlycsökkentés általában kissé meghaladja az élelmiszer-korlátozás mértékét, így a testtömeg-grammra jutó táplálékfogyasztás következetesen valamivel magasabb az LDF-állatoknál, mint az AL-vel táplált társaiknál (11). A patkányok és egerek rendszerint fogynak, ha IF kezelési rend szerint tartják fenn őket, bár egyes törzsek, például a C57BL/6 egerek, alig vagy egyáltalán nem fogyhatnak (12). A jelentések szerint mind az IF, mind az LDF paradigmák drámai élettartam-növekedést eredményeznek az AL-vel táplált állatokkal összehasonlítva (13), de a hatásaik hasonlóságait és különbségeit illetően keveset tudni.

Ésszerűnek tűnik feltételezni, hogy a DR mind az LDF, mind az IF paradigmája egy közös mechanizmus révén meghosszabbítja az élettartamot. Hogy betekintést nyerjünk az alapmechanizmus természetébe, összehasonlítottuk az LDF- és IF-diéták hatásait számos olyan paraméteren, amelyekről feltételezik, hogy szerepet játszanak a DR védőhatásaiban, beleértve a testtömeget, az étel bevitelét és az éhomi szérum inzulin szintjét, glükóz és inzulinszerű növekedési faktor 1 (IGF-1). Ezenkívül a legutóbbi vizsgálatok kimutatták, hogy az IF-kezelési mód szerint fenntartott patkányok és egerek az agyukban fokozottan ellenállnak az idegsejteknek az emberi neurológiai rendellenességek, köztük az epilepsziás rohamok és a stroke patogenezisében releváns inzultusokkal szemben (6, 8, 14). Ezért kísérletet végeztünk annak megállapítására, hogy az LDF és IF diéták hasonló jótékony hatást gyakorolnak-e az agy idegsejtjeire.

Anyagok és metódusok

Állatok, testtömeg és táplálékfelvétel mérés.

Vérvétel és elemzések.

29 hetes korukban az összes egeret 14 órán keresztül éheztették a vér elvétele előtt. A vért intraorbitális vérzéssel izoflurán érzéstelenítéssel távolítottuk el, és a szérumot izoláltuk. Előzetes vizsgálatok során azt tapasztaltuk, hogy az éheztetett egerek vérmintáinak glükózkoncentrációi, amelyek közvetlenül az izoflurán inhalációs érzéstelenítésnek vetik alá magukat (az érzéstelenítő hatásának kitettségétől számított 1 percen belül), lényegében megegyeznek a leölt éhomi egerek vérmintáinak glükózkoncentrációival a ketrecükből való kivételtől számított 10 másodpercen belül lefejezés nélkül. A glükóz és az inzulin koncentrációit glükóz-oxidáz (15) és RIA (16) módszerrel határoztuk meg. Az IGF-1 koncentrációkat enzim immunszorbens vizsgálati készlet (Diagnostic Systems Laboratories, Webster, TX) alkalmazásával határoztuk meg, a β-hidroxi-butirát koncentrációkat pedig olyan vizsgálattal határoztuk meg, amely a β-hidroxi-butirát oxidációját acetoacetáttá méri, a Sigma. Statisztikai összehasonlításokat egyfaktoros ANOVA alkalmazásával végeztünk; ha szignifikáns, páronkénti összehasonlításokat végeztünk kétfarkú t teszt alkalmazásával, egyenlőtlen varianciát feltételezve.

Excitotoxin beadása és a neuron károsodásának meghatározása.

Eredmények és vita

Az IF és az LDF hatása a szérum glükóz, inzulin, IGF-1 és β-hidroxi-butirát szintre. A glükóz (a), az inzulin (b), az IGF-1 (c) és a β-hidroxi-butirát (d) szérumkoncentrációit mennyiségileg meghatároztuk olyan egerekben, amelyeket 20 hétig tartottak fenn a jelzett etetési rend szerint. Az értékek csoportonként nyolc egérben végzett meghatározások átlaga és SEM-je. Az AL-táplált csoport statisztikai összehasonlítását *, a PF csoportjával †: * és † jelzi, P ≤ 0,05; ** és ††, P ≤ 0,01; *** és †††, P ≤ 0,001.

A koplalásról ismert, hogy megnövekedett ketontestek termelődését eredményezi, amelyek energiaforrásként használhatók (23, 24), és amelyekről ismert, hogy bizonyos védőhatásokat nyújtanak, ideértve a neuroprotekciót és az epilepsziás rohamokkal szembeni ellenállást (25–27). Ezért megmértük a β-hidroxi-butirát szérumszintjét egy éjszakai böjt után egerekben, amelyeket AL-, LDF- és IF-étrenden tartottak. Az IF-étrenden lévő egerek kétszeresen növelték a p-hidroxi-butirát éhomi éhomi koncentrációját az AL-val etetett egerekhez képest (2d. Ábra). Ezzel szemben az egerek β-hidroxi-butirát-koncentrációja az LDF-diétán csökkent az AL-val etetett egerekhez képest.

Az IF jobb, mint a kalóriakorlátozás, ha megvédi a hippokampusz idegsejtjeit az excitotoxikus sérülésektől. Azokat az egereket, amelyeket 20 hétig tartottak a jelzett étrenden, a KA excitotoxin intrahippocampalis injekciójának vetették alá; PBS-t injektáltunk minden egér kontralaterális hippocampusába. Az egereket 24 órával később leöltük, a koronális agymetszeteket krezil-ibolyával festettük, és a sértetlen idegsejtek számát meghatároztuk a hippocampus CA3 és CA1 régióiban. Az értékek csoportonként nyolc egérben végzett meghatározások átlaga és SD-je. (a) Reprezentatív képek, amelyek krezil-ibolyával festett idegsejteket mutatnak az egyes étrendcsoportok egereinek KA- és PBS-injektált hippokampusaiban. b) A PBS-sel vagy KA-val injektált hippocampi-ban bekövetkezett károk meghatározása *, P * R.M.A. és Z.G. egyformán járult hozzá ehhez a munkához.

Address † Jelenlegi cím: Windward Islands Research Institute és St. George's University, University Center, Grenada, Nyugat-India.

Jelenlegi cím: Merck and Company, Inc., Rahway, NJ 07065.

↵ § Kihez kell címezni a levelezést: Nemzeti Öregedési Intézet, GRC 4F01, 5600 Nathan Shock Drive, Baltimore, MD 21224. E-mail: mattsonmgrc.nia.nih.gov .

Ezt a dokumentumot közvetlenül (II. Szám) nyújtották be a PNAS irodához.