RET receptor tirozin kináz: szerepe a neurodegenerációban, az elhízásban és a rákban

Átrendeződött a transzfekciós (RET) receptor struktúrájában és intracelluláris jelátviteli útjában. A RET extracelluláris doménje négy kadherinszerű ismétlődést és egy ciszteinben gazdag domént tartalmaz. A Ca 2+ -ionok kötődnek a RET extracelluláris kadherin-szerű doménjeihez, amely szükséges az aktiválásához. A RET intracelluláris doménje tipikus kináz domént tartalmaz. A RET-nek három izoformája van (RET9, RET43 és RET51), amelyek karboxi-terminális aminosavukban különböznek. A RET9 és a RET51 evolúciós szempontból erősen konzervált. A RET több tirozin aminosavban foszforilálódik, amikor különböző ligandumok aktiválják. A foszforilezett tirozin-maradékok dokkolóhelyként szolgálnak a különböző adapterfehérjék számára, amelyek a sejtnövekedés, szaporodás, túlélés, differenciálódás vagy étvágyszabályozás szempontjából nélkülözhetetlen downstream jelátviteli utak aktiválását indukálják. A fekete vonal az adapter fehérje megkötését és a downstream jelátviteli utak aktiválását jelzi. A piros vonal a RET régió olyan mutációit jelzi, amelyek felelősek olyan betegségekért, mint a 2A és 2B multiplex endokrin neoplazia (MEN) szindróma és a Hirschsprung betegség (HSCR).

A RET fehérje több aspektusának sematikus ábrázolása. A RET szerepet játszik mind a betegségben, mind a normális állapotban. A RET konstitutív aktiválása mutációkkal humán multiplex endokrin neoplazia (MEN) 2A és 2B szindrómához vezet, míg a RET aktiválódását gátló mutációk Hirschsprung-kórt (HSCR) okozhatnak. A RET ligand alapú aktiválása elengedhetetlen mind a perifériás, mind a központi idegrendszer fejlődéséhez, és az idegrendszeren kívül is. Ezért a RET agonistákkal történő célzása hasznos megközelítés lehet a neurodegeneratív betegségek és az elhízás kezelésében, és a RET antagonisták szerepet játszhatnak a RET-függő rákos megbetegedések kezelésében.