Az intravénás, nyújtott felszabadulású nifedipin javítja az alkoholmentes zsírmáj betegségeket az autofág clearance kiújításával

Add hozzá Mendeley-hez

Absztrakt

Grafikai absztrakt

Letöltés: Nagy felbontású kép letöltése (299 KB)
Letöltés: Teljes méretű kép letöltése

Bevezetés

Az elhízás és a kapcsolódó rendellenességek, beleértve a 2-es típusú cukorbetegséget, a hiperlipidémiát és a szív- és érrendszeri betegségeket, a 21. század legsúlyosabb közegészségügyi kihívásai. Az elhízás prevalenciája drámaian megnőtt, és a felnőtt lakosság több mint egyharmada elhízott az Egyesült Államokban [1]. Az elhízás az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) kockázatához is vezet, amely jelenleg világszerte mind a gyermekek, mind a felnőttek körében a leggyakoribb metabolikus májbetegség [2,3], és májelégtelenséggel és fibrózissal indukálhat alkoholmentes steatohepatitist (NASH) progresszió [4]. Az elhízás számos kezelését tesztelték, például súlycsökkentő műtétet, zsírleszívási műtétet, farmakológiai terápiát és az energiafogyasztás csökkentését [[5], [6], [7]]. Biztonsági aggályaik, lehetséges súlyos mellékhatásaik vagy a hosszú távú hatékonyság hiánya miatt azonban az elhízás és a NAFLD újszerű terápiás megközelítésére van szükség.

Itt beszámolunk arról, hogy a hidrofób NFD beépítése az intravénás beadásra szánt polimer nanokapszulákba NFD tartós felszabadulását eredményezte. Az NFD-vel töltött poli (tejsav-ko-glikolsav) (PLGA), mint gyógyszerbeviteli rendszer (DDS), kifejlesztették a biológiai hozzáférhetőség és a vízoldékonyság fokozása érdekében. Amint az az 1. ábrán látható, az NFD-vel töltött PLGA NP-k (NFD-NP-k) farokvénás injekciója az NFD-t felszabadító nanorészecskék (NP-k) hatékony szállítását és hosszan tartó retencióját mutatta az egér májában. Az NP-kbe kapszulázott NFD tartós felszabadulása gátolja a HFD által indukált vagy telített zsírsavak által indukált ubiquitinált fehérje zárványok felhalmozódását. Az NFD-NP intravénás beadása nemcsak csökkenti a HFD által kiváltott inzulinrezisztenciát és javítja a glükóz toleranciát, hanem enyhíti a HFD által kiváltott máj steatózist is.

Ábrák

Az összes ábra megjelenítése

Szakaszrészletek

Anyagok

A poli (laktid-ko-glikolid) -ot (PLGA, PURASORB PDLG 5002) a Corbion Purac Biomaterials (Gorinchem, Hollandia) szabadon megajándékozta. A PLGA a dl-laktid és a glikolid kopolimerje 50/50 M arányban, belső viszkozitási középpontja 0,2 dl/g. Etil-acetát, poli (vinil-alkohol) (PVA, Mw 15 kDa), etilén-diamin (EDA), fluoreszcein-izotiocianát I-izomer (FITC), N- (3-dimetil-amino-propil) -N′-etil-karbodiimid-hidroklorid (EDC), N-hidroxi-szukcinimid (NHS), a-Tubulin antitest, p62

Az NFD-vel töltött NP-k szintézise és jellemzése

Az NFD sárgás kristályos vegyszer és vízben nem oldódik. Az NFD-t a víz-az olaj-a-vízben (w/o/w) kettős emulziós módszerrel kapszulázták PLGA-NP-kbe annak érdekében, hogy javítsák a stabilitást és meghosszabbítsák az NFD vízben történő felszabadulását (1. ábra). A víz az olajban (W/O) emulzió 10 tömeg% NFD-t tartalmazó belső vízfázist tartalmazott. A SEM képek azt mutatták, hogy az NFD-NP gömb alakú, átlagos átmérője 210 nm (2a. Ábra). Az NFD-NP hidrodinamikai méretét dinamikus fény határozta meg

Vita

A gyógyszerpiacon sok kalciumcsatorna-blokkoló található, és széles körben használják őket gyógyszerként a magas vérnyomás, a mellkasi fájdalom és az aritmia csökkentésére. Egy korábbi tanulmány kimutatta, hogy a verapamil-hidroklorid javítja a glükóz homeosztázist és az inzulinérzékenységet a cukorbetegség BTBR ob/ob modelljében azáltal, hogy megakadályozza a β-sejtvesztést [28]. Az étrend által kiváltott metabolikus szindróma zsírmájában az elhízás kalciumcsatorna-blokkolókkal történő korrekciójának molekuláris mechanizmusa azonban még nem

Következtetés

Összegzésként feltárjuk az NFD-NP hatásait a HFD által kiváltott elhízásra. A vízoldható NFD-NP intravénás beadása az inzulinrezisztencia és a máj steatosis javulását eredményezi hosszú hatású injekcióval, valamint nem toxikus hatással. Az FDA által jóváhagyott NFD egy viszonylag biztonságos gyógyszer, mert már régóta használják. A PLGA megbízható biokompatibilitást mutatott és biztonságos az orvosbiológiai alkalmazások számára is [34,35]. Ezért úgy tűnik, hogy az NFD-NP praktikus a klinikai kutatás szempontjából a jövőben.

Szerzői hozzájárulások

H.-W.P. és D.K.K. megfogalmazta az ötletet és megtervezte a tanulmányt. S.L. és D. H. elvégezte a kísérleteket. J.-E.J. szövettani eljárásokkal segíti. S.L., D.H., J.-E.J., D.K.K. és H.-W.P. elemezte az adatokat. H.-G.K., S.J.J. és J.S. technikai támogatást és javításokat nyújtott a kéziratban. S.L., D.H., D.K.K. és H.-W.P. írta a kéziratot.

Adatelérhetőségi nyilatkozat

Ezen eredmények reprodukálásához szükséges nyers/feldolgozott adatok jelenleg nem oszthatók meg, mivel az adatok szintén egy folyamatban lévő tanulmány részét képezik.

Versenyző pénzügyi érdekek

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő pénzügyi érdekeik.

Elismerés

Köszönjük Hye Won Shinnek, a Konyangi Egyetem Orvostudományi Főiskolájának a kézirat kritikus olvasatáért. Ezt a kutatást a Koreai Nemzeti Kutatási Alapítvány (NRF) támogatásai támogatták, amelyeket a Tudományos és IKT Minisztérium (2015R1A5A1009701) és az Oktatási Minisztérium (NRF-2017R1A6A1A03015713) finanszírozott. Ezt a kutatást a Koreai Egészségügyi és Jóléti Minisztérium (HI17C1238) által finanszírozott koreai egészségügyi technológiai K + F projekt támogatásával is támogatták.