Az inzulinrezisztencia előrejelzői az elhízott serdülőknél

1 Gyermekgyógyászati Osztály, St. Antonius Kórház, Nieuwegein/Utrecht, Postbus 2500, 3430 EM Nieuwegein, Hollandia

2 Klinikai Gyógyszerészeti Osztály, St. Antonius Kórház, Nieuwegein/Utrecht, Postbus 2500, 3430 EM Nieuwegein, Hollandia

Absztrakt

Bevezetés. Az elhízás a metabolikus szindróma (MetS) és a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) kialakulásának kockázati tényezője. Az inzulinrezisztencia (IR) fontos szerepet játszik mindkettőben. A gyermekkori elhízás növekvő gyakoriságával ez a retrospektív tanulmány az IR prediktorainak azonosítását célozta elhízott gyermekeknél/serdülőknél, hogy optimalizálják az IR szűrését. Módszer. A betegek ≥ 2– ≤ 18 éves, elhízott (BMI-SDS> 2,3) betegek voltak. Az IR meghatározása HOMA-IR ≥ 3,4 és MetS volt, ha a következő kritériumok közül ≥3 volt jelen: derékbőség és vérnyomás ≥ 95. életkor, trigliceridek ≥ 1,7 mmol/l, HDL

1. Bemutatkozás

Az elhízás fő egészségügyi probléma, amely egyre nagyobb terhet ró a társadalomra, nemcsak a fejlett és a fejlődő világban tapasztalható növekvő gyakoriság miatt, hanem a fiatalabb korban jelentkező miatt is [1–3]. Ennek következtében a társult szövődmények, például a metabolikus szindróma (MetS), a 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM), a szív- és érrendszeri betegségek, a légzőszervi megbetegedések és a pszichoszociális problémák ma már gyakrabban jelentkeznek gyermekpopulációkban [4, 5].

Az inzulinrezisztencia (IR) az adipociták lipolitikus hatása miatt bekövetkező elhízással jár, ami nagy mennyiségű szabad zsírsavat és az adipokinek szekréciójának károsodását eredményezi, mindkettő részt vesz az inzulinérzékenység modulálásában [6, 7]. Az IR általában a zavart glükóz-anyagcsere első jele. IR esetén megnő a hasnyálmirigy béta sejtjeinek inzulintermelése, ami hiperinsulinémiát okoz [6, 8, 9]. Ennek a kompenzációs válasznak a sikertelensége a glükóz tolerancia (IGT) és végül a T2DM károsodásához vezet [8, 10]. Amellett, hogy a T2DM kockázati tényezője, az IR-t a szív- és érrendszeri betegségek kialakulásának független rizikófaktoraként is elismerték a dyslipidaemia kialakulásának fokozásával [6, 11]. Ezenkívül az IR gyakran társul a MetS-hez, amelynek összetevői a (központi) elhízás, a magas vérnyomás, a magas trigliceridszint, az alacsony HDL és az éhomi plazma-glükóz (FPG) károsodása [8, 12].

Az IR meghatározására szolgáló arany standard az euglikémiás-hiperinsulinémiás clamp vizsgálat. Ezt az invazív módszert rutinszerűen nem alkalmazzák a mindennapi klinikai gyakorlatban; ehelyett helyettesítő intézkedéseket alkalmaznak. A mérési módszerek és a határértékek különböznek egymástól, és egyidejűleg alkalmazzák őket, ami nagy eltéréseket okoz a jelentett prevalencia arányokban [13, 14]. Az inzulinrezisztencia értékelésének homeosztázis-modellje (HOMA-IR) a napi gyakorlatban a leggyakrabban használt módszer [14]. Gyermekpopulációban az IR gyakran fordul elő serdülőknél, mivel pubertás időszakban átmeneti inzulinrezisztencia jelentkezik a növekedési hormon magas keringő szintje miatt [8, 15, 16]; az IR azonban a pubertás előtt is megfigyelhető [8]. Nagyobb az IR előfordulása az elhízással rendelkező serdülőknél, pubertástól függetlenül [17], ami összefüggést mutat az IR és az elhízás között, amint azt fentebb leírtuk [6–8]. A közelmúltban az IR-t egyre gyakrabban figyelik meg elhízott gyermekeknél [18, 19]. Noha ez az elhízás növekvő prevalenciájának következménye lehet fiatalabb korban, a legújabb tanulmányok más kockázati tényezőket is feltételeztek, mint például a koraszülés, az alacsony születési súly, a szoptatás hiánya, valamint a cukorbetegség és az elhízás családi kórtörténete [4, 18–20 ].

Az elhízott gyermekpopulációban fontos meghatározni az IR prediktorait, mivel ezek szűrővizsgálati eszközként használhatók azok számára, akiknél fennáll a szövődmények kockázata, mint például a MetS és a T2DM. Továbbá, mivel elhízott gyermekeknél és serdülőknél különböző IR-prediktorokat feltételeznek, fontos megkülönböztetni ezt a két korosztályt. Eddig korlátozottak az elhízást mutató gyermekek és serdülők IR-prediktorait összehasonlító vizsgálatok. Ezért a jelenlegi retrospektív vizsgálat célja az IR prediktorainak azonosítása elhízott gyermekek és serdülők csoportjában, az IR szűrés optimalizálása.

2. Módszer

2.1. Tanulmányterv és tárgyak

Ezt a retrospektív keresztmetszeti megfigyelési vizsgálatot a hollandiai Nieuwegein/Utrecht Szent Antonius Kórház Orvosi Etikai Bizottsága hagyta jóvá (W15.038). Az írásbeli beleegyezés iránti igénytől eltekintettek, mivel csak a rutinos klinikai ellátás során nyert adatokat használták fel és elemezték névtelenül. Ez azt jelenti, hogy ehhez a vizsgálathoz nem vettek további vérmintákat. Figyelembe vették azokat a betegeket, akik 2006 és 2014 között ellátogattak a Szent Antonius-kórház gyermekpoliklinikájába az „adiposity” („Diagnose Behandeling Combinatie”, hollandul „DBC” rövidítéssel) DBC kóddal. A felvételi kritériumok a ≥ 2– ≤ 18 éves életkor, az elhízás (BMI-SDS> 2,3), valamint az éhomi plazma glükóz (FPG) és az éhomi plazma inzulin (FPI) rendelkezésre álló laboratóriumi eredményei voltak. A súlyzavarral küzdő betegeket kizárták.

2.2. Mérések

Az (elektronikus) orvosi dokumentumokból a betegek demográfiai adatai és antropometriai mérések, azaz a születési dátum, nem, etnikum, születési idő, születési súly, csecsemőtáplálás, hossz, súly, derék kerülete, vérnyomás és a pubertás stádiuma lekért. Ezenkívül a rutin klinikai ellátás céljából vett vérminták laboratóriumi eredményei FPG, FPI, nagy sűrűségű lipoprotein (HDL), alacsony sűrűségű fehérje (LDL), trigliceridek és összkoleszterin (TC) esetében, valamint az elhízás családtörténete, T2DM, dyslipidaemiát, magas vérnyomást és kardiovaszkuláris betegségeket (CVD) gyűjtöttünk.

Az IR-t az inzulinrezisztencia homeosztatikus modellértékelésével (HOMA-IR) (FPG (mmol/L) × FPI (mU/L)/22,5) [25] használtuk. [25] és HOMA-IR ≥ 3,4 [26]. A MetS-t a következő kritériumok közül legalább 3 jelenléteként határozták meg: derékkörfogat ≥ 95. percentilis az életkor számára [23], szisztolés vérnyomás és/vagy diasztolés vérnyomás ≥ 95. percentilis az életkor számára [24], trigliceridek ≥ 1,7 mmol/l, HDL 1. ábra

Az 1–3. Táblázat az érintett IR és anélküli gyermekek és serdülők demográfiai, antropometriai mérési és laboratóriumi eredményeit mutatja be. Az IR-ben szenvedő gyermekek és serdülők egyaránt szignifikánsan idősebbek és magasabbak voltak, nagyobb súlyuk és magasabb BMI-SDS volt (1. és 2. táblázat). Ezenkívül mind a gyermekek, mind a serdülők trigliceridszintje szignifikánsan magasabb volt, és alacsonyabb volt a HDL-szintjük (3. táblázat). A MetS-t lényegesen többet diagnosztizálták IR-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, míg egyik résztvevőnél sem diagnosztizálták T2DM-t (2. táblázat). Az IR-ben szenvedő gyermekek elsősorban lányok voltak (

); emellett szignifikánsan több koraszülést és magasabb Tanner stádiumokat figyeltek meg az IR csoportban (1. és 2. táblázat). Nem figyeltek meg különbségeket a vérnyomásban, a derék kerületében és a családtörténetben. IR-ben szenvedő serdülőknél lényegesen gyakrabban figyeltek meg elhízott derék kerületet (2. táblázat). Szintén szignifikánsan több diszlipidémiás családtagjuk volt ((első fokú 32 (15,2%) szemben 22 (10,3%), második fokozat (60 (28,4%) és 42 (19,7%))),

)). Továbbá a szisztolés vérnyomás szignifikánsan magasabb volt (2. táblázat). Nem találtunk különbséget a T2DM, az elhízás, a magas vérnyomás és a CVD családtörténetében.

párosítatlan értékek t-teszt (normálisan elosztott adatok), Mann – Whitney U teszt (nem paraméteres adatok) és χ 2 teszt (kategorikus adatok). P félkövér betűvel szedett értékek az 1. táblázatban jelentősek

párosítatlan értékek t-teszt (normálisan elosztott adatok), Mann – Whitney U teszt (nem paraméteres adatok) és χ 2 teszt (kategorikus adatok). P vastag betűvel szedett értékek a 2. táblázatban jelentősek

párosítatlan értékek t-teszt (normálisan elosztott adatok) és Mann – Whitney U teszt (nem paraméteres adatok). P félkövérrel szedett értékek a 3. táblázatban jelentősek

A többváltozós logisztikai regressziós modell azt mutatta, hogy a születési idő, a Tanner stádium és a BMI-SDS összefüggésben van az IR fejlődésével a gyermekeknél. Serdülőknél a BMI-SDS és a derék kerülete összefüggött az IR-vel (4. táblázat).

Kor, nem és etnikai hovatartozás. P vastag betűvel szedett értékek a 4. táblázatban jelentősek

RR és 95% CI a BMI-SDS, a Tanner stádium, a születési idő, a születési súly, a szoptatás és a derék kerülete (független változók) és az IR (függő változó) között.

4. Megbeszélés

Az elhízás egyre inkább elterjedt fiatalabb korban, és a kapcsolódó szövődmények, például a MetS és a T2DM is [1–3]. Mivel az IR összefügg az elhízással és a MetS és a T2DM ismert kockázati tényezőjével, az IR prediktorainak felismerése elengedhetetlen az optimális szűréshez. Különböző prediktorokat figyeltek meg elhízott gyermekeknél és serdülőknél. A BMI-SDS gyermekekkel és serdülőkkel társult IR-hez. Ezenkívül a koraszülés és a Tanner stádium összefüggött az IR-vel a gyermekeknél, a derék kerülete pedig az IR-vel társult serdülőknél.

A pubertás IR-fejlődésre gyakorolt hatása sokat vitatott téma. A keresztmetszeti vizsgálatok kimutatták, hogy az IR prevalenciája növekszik a pubertás kezdetén, a Tanner 3. szakaszában csúcsosodik, és a pubertás végére visszatér a pubertás előtti szintre, függetlenül az elhízás jelenlététől [10, 15, 16]. Ismeretes, hogy az átmeneti fiziológiai IR extra stresszt vált ki a hasnyálmirigy béta sejtjeiben, ami a pubertást kockázatos periódusgá teszi a MetS és/vagy T2DM fejlődésében, különösen azoknál, akik elhízottak [10].

A jelenlegi vizsgálatban csak az gyermekeknél figyeltek meg összefüggést az IR és a Tanner stádium között. Ez arra utal, hogy a gyermekek IR-jét a serdülőkorúak befolyásolják, szemben a serdülőkkel. Ezenkívül a pubertás korai megjelenése fokozott kardiometabolikus kockázattal jár, legalábbis a lányoknál [27]. Ez hangsúlyozza, hogy elengedhetetlen az IR-szűrés a korai pubertáskorú gyermekeknél. A gyermekek és serdülőkorúak serdülőkorával való összefüggésében megfigyelt különbség magyarázata a serdülőkorúak elhízásának mértéke lehet, mivel az elhízás hozzájárul az IR fejlődéséhez [6, 7, 16, 28]. A jelenlegi tanulmányban az elhízás mértéke, különösen a derék kerülete, mint a serdülőkori zsíreloszlás mértéke, elhomályosíthatja a pubertással való összefüggést. Ez megmagyarázhatja, hogy a Tanner stádium miért nem jelzi előre az IR-t serdülőknél, és ezért serdülőkorban a serdülőkorban történő szűrés indokolt.

A derék kerületének fontosságát az elhízás meghatározásában a BMI-SDS helyett a legújabb irodalom is hangsúlyozza [8, 23, 29, 30]. A vizsgált populációban, csak serdülőknél, derék kerülete társult IR-vel. Ez hangsúlyozza a derék kerületének mérésének fontosságát a rutin klinikai ellátás során. Miért nem társul a derék kerülete az IR-hez a gyermekeknél, a különböző zsíreloszlásnak lehet a hatása [16, 28]. Goran és mtsai. feltételezve, hogy a hasi zsírtömegnek az inzulinérzékenységre gyakorolt fő hatásainak hiánya kisgyermekeknél a szubkután hasi zsír viszonylag alacsony szintjével magyarázható [15]. Adataink alapján a derék kerülete nem lehet a legmegfelelőbb módszer az elhízás meghatározására a gyermekeknél, amint azt a legutóbbi szakirodalom tárgyalja. Ezért gyermekeknél a BMI-SDS-t kell használni az elhízás meghatározására.

Azt a megfigyelést, hogy az IR a koraszüléshez társult, amelyet a koraszülés és a megváltozott inzulin homeosztázis közötti összefüggést leíró vizsgálatok támasztanak alá, az IR fokozott kockázata bizonyítja gyermekkorban és fiatal felnőttkorban [18, 31–33]. Ezért a koraszülött gyermekek hosszú távú nyomon követése során különös figyelmet kell fordítani az IR-re. Serdülőknél nem figyeltek meg szignifikáns összefüggést az IR és a koraszülött test között, bár tendenciát mutattak. Esetleg más tényezők lehetnek nagyobb hatással, vagy a hiányzó adatok befolyásolták az eredményeket.

Gyermekeknél a lányoknak lényegesen jobban diagnosztizálták az IR-t. Ez összhangban van a legújabb irodalommal; emellett az elhízás nélküli lányoknál magasabb az IR előfordulása [13]. Ez az eredmény azzal magyarázható, hogy a lányoknál a pubertás fejlődése korábban kezdődik. Serdülőknél nem figyeltek meg nemi különbséget, valószínűleg azért, mert az elhízás mértéke elhomályosította a pubertás hatását, ahogyan azt korábban leírtuk.

Az elhízás a MetS és a T2DM jól ismert kockázati tényezője [12]. A MetS-t gyakran diagnosztizálták IR-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. A T2DM-et még nem diagnosztizálták a vizsgált populációban; sok résztvevőnek azonban már volt IGT-je. Ezek a megfigyelések aggasztóak, mivel ismert, hogy az elhízott gyermekek és serdülők 70% -ig veszélyeztetik az elhízást felnőttkorban [34]. A hasi zsírhoz magasabb szisztolés vérnyomás társul [35]. Az IR-ben szenvedő serdülőknél megfigyelt magas szisztolés vérnyomást valószínűleg a szubkután zsírtömeg szintje befolyásolja, mivel az elhízott derék kerületet gyakrabban mértük IR-ben szenvedő serdülőknél. Ez megmagyarázhatja azt is, hogy miért nem figyelték meg gyermekeknél ezt a különbséget. Magasabb trigliceridszintet és alacsonyabb HDL-szintet figyeltek meg IR-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Az IR-vel való összefüggés és a lipidprofil változásai összhangban vannak az irodalommal, bár a gyermekek és serdülők között nem történt eltérés [30, 34]. Az IR-rel való összefüggés alapján megtörténik a trigliceridek beépítése az IR meghatározásába [36, 37]; a hozzáadott érték azonban még nem bizonyított [13].

Ez a tanulmány szisztematikusan megvizsgálta az IR prediktorait Hollandiában elhízott gyermekek és serdülők nagy csoportjában. A BMI-SDS-re és az IR kialakulásának más ismert kockázati tényezőire összpontosítottunk. Figyelembe kell venni azonban a retrospektív keresztmetszeti megfigyelési tanulmány tervezésének bizonyos korlátozásait. Először is meg kell említeni a plazma inzulin mérésének intraindividuális változását. Az intraindividuális változást az inzulin pulzáló kiválasztása okozza, amelyet a vérminta ideje és a beteg állapota befolyásol, különösen stresszes és/vagy aktív. A plazma inzulin koncentrációjának és ennek következtében a HOMA-IR legfeljebb 12% -os változását írták le [26, 38]. Ezért ennek minimalizálása érdekében standardizált körülmények között kétszer kell elvégezni az inzulinmérés intraindividuális variációit. Az összes éheztetett vérmintát a gyermeknapi klinikán vettük, kora reggel vena defektus segítségével, egy éjszakai éhgyomorra. Noha inzulin méréseket végeztek, a kórházi protokoll szerint az intraindividuális variációk befolyásolhatták az IR előfordulását.

Másodszor, a HOMA-IR egységes határértéke az IR diagnosztizálására a teljes vizsgálati populációban befolyásolhatja az IR prevalenciáját. Mivel az alkalmazott határérték a 95. percentilis átlagértékén alapult két hasonló életkorú, normál testsúlyú gyermeknél végzett vizsgálatban, úgy gondoljuk, hogy a HOMA-IR egységes határértéke indokolt volt [26, 39, 40]. Végül, a retrospektív vizsgálatok következtében hiányos adatok állnak rendelkezésre. A jelenlegi vizsgálatban hiányos adatokat figyeltek meg a kórelőzményről (pl. Terhesség, újszülöttek és a testtömeg növekedése az első életévben) és a mozgásszegény életmódról. A hiányos adatok befolyásolhatták a tanulmány eredményeit. Ezért a prospektív vizsgálatok során a kórtörténetre és a mozgásszegény életmódra vonatkozó adatok kötelezőek annak tanulmányozásához, hogy az elhízott gyermekek és serdülők milyen hatással vannak az IR kockázati tényezőire.

5. Következtetések

A jelenlegi vizsgálatban az IR különböző prediktorait figyelték meg gyermekeknél és serdülőknél. A BMI-SDS gyermekeknél és serdülőknél összefüggött az IR-vel, a koraszülés és a Tanner stádium az IR-vel társult, a derék kerülete pedig az IS-vel. Ezek a prediktorok felhasználhatók az infravörös szűrés optimalizálására gyermekpopulációkban. A jövőbeni prospektív tanulmányokban meg kell vizsgálni a kórtörténet és a mozgásszegény életmód hatását az elhízott gyermekek és serdülők IR-kockázati tényezőire.

Összeférhetetlenség

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek összeférhetetlenségük.