Az ösztrogénhiány növeli a vérnyomást és a hipotalamusz-noradrenalin-dózisot középkorú spontán hipertóniás patkányokban

Sejtbiológiai (N.P., J.M.W.) és élettani és biofizikai (C.-C.W.) tanszékektől, Alabamai Egyetem, Birmingham, Ala; és Anatómiai és Élettani Tanszék, Meharry Medical College (J.T.C.), Nashville, Tenn.

Ön a cikk legfrissebb verzióját nézi. Előző verziók:

Absztrakt

A magas vérnyomás jelentősen hozzájárul az idő előtti halálhoz a népesség leggyorsabban növekvő szegmensében, azaz a 65 év feletti felnőtteknél. 1 A magas vérnyomás előfordulása ebben a korcsoportban körülbelül 60%. 2–4 Továbbá a hipertóniás betegek 30-50% -a NaCl-érzékeny, azaz jelentős (> 10%) vérnyomásemelkedést mutat, ha magas NaCl diétára (200–250 mEq Na +/d 7 napig). A NaCl-érzékeny hipertóniás betegek, ellentétben a normotenzív és NaCl-rezisztens hipertóniás alanyokkal, nem képesek elnyomni a plazma noradrenalin (NE) diétáját magas NaCl tartalmú étrend bevitele után. 5,6 Ezek és más vizsgálatok azt sugallják, hogy a szimpatikus idegrendszer jelentősen hozzájárul az öregedő emberek NaCl-érzékeny magas vérnyomásához. 7,8

Számos bizonyíték azt jelzi, hogy a férfiakhoz képest a premenopauzás nőknél alacsonyabb a magas vérnyomás. A menopauza után ez a relatív védelem elveszettnek tűnik, és a nőknél a magas vérnyomás (beleértve a sóérzékeny magas vérnyomást is) gyorsan emelkedik. 9,10 Úgy tűnik, hogy ez a növekedés az ösztrogén menopauzás veszteségével függ össze. Spontán hipertóniás patkányokon (SHR) végzett vizsgálataink azt mutatják, hogy a fiatal nőstény SHR-nek (az életkorhoz illeszkedő hím SHR-hez képest) alacsonyabb az artériás nyomása és csökkentett hipertóniás válasza az étrendi NaCl feleslegére. 11 A legtöbb endogén ösztrogén ovariectomiával történő eliminációja nem okoz jelentős változást az artériás nyomásban, és csak a NaCl-szenzitív hipertóniában szerény változást okoz. Mind az endogén, mind az étrendi ösztrogének (fitoösztrogének a szója alapú rágcsáló chow-ban) egyidejű eltávolítása az alapszint artériás nyomásának kismértékű emelkedéséhez és a magas NaCl-étrendre vonatkozó magas vérnyomás-válasz nagyon nagy növekedéséhez vezet. 11.

Továbbá a férfi SHR-ben a magas NaCl-diéta aktiválja a szimpatikus idegrendszert, és ezáltal növeli az artériás nyomást. 12,13 Az étrendi NaCl-feleslegre adott válaszban a nemek közötti alapvető különbség az, hogy a férfi (de nem nő) SHR-ben a magas NaCl-diéta csökkenti a noradrenalin felszabadulását egy fontos szimpáto-gátló magban, az elülső hipotalamusz-magban (AHN). 12 Jelen tanulmány tovább vizsgálja azt a hipotézist, miszerint női SHR-ben az ösztrogénvesztés lehetővé teszi, hogy az étrendi NaCl-felesleg csökkentse a noradrenalin (NE) felszabadulását az AHN-ben, és ezáltal fokozott NaCl-érzékeny magas vérnyomáshoz vezet. Különösen arra vagyunk kíváncsiak, hogy megértsük, hogyan védi az ösztrogén a nőstényeket a perimenopauzális időszakban, mert tanulmányok kimutatták, hogy ebben az időszakban az ösztrogénkezelés jelentősen csökkentheti a későbbi kardiovaszkuláris eseményeket. 14 Vizsgálataink azt mutatják, hogy a női SHR 8 hónapos kor körül kezdi abbahagyni az ösztrikus kerékpározást, és ettől kezdve a plazma ösztrogénszintje állandó, a diestroszra jellemző. Ebben a korban a szív- és érrendszerüket hipertónia és a kapcsolódó keringő tényezők okozta kihívásnak vetették alá. Így ebben a vizsgálatban középkorú SHR-t használtunk, hogy jobban modellezzük az ösztrogén hatásait egy perimenopauzális emberi.

Mód

A kísérleteket tudatos, szabadon mozgó női SHR-ben hajtották végre (Harlan Sprague-Dawley, Inc., Indianapolis, Ind). Tíz hónapos korban a patkányokat (pentobarbitális érzéstelenítés alatt) petefészek-eltávolítás vagy álműtét útján és beültették (a szélső régió bőre alá) egy szilasztikus csővel, amelyet vagy ösztradiollal töltöttek (ösztradiollal kezeltek), vagy nem töltöttek be (vivőanyag-kontroll). és egy éjszakán át 0,01 mol/l foszfáttal pufferolt sóoldatban inkubáljuk. 15 A Silastic kapszulákat 25 naponta cserélték újonnan töltött implantátumokra. A patkányokat ezután olyan étrendre helyezték, amelyben nem voltak fitoösztrogének (AIN76A, Teklad), amelyek 8% NaCl-ot (magas NaCl-tartalmú étrend) vagy 0,6% NaCl-t (bazális NaCl-étrend; n = 8/csoport) tartalmaztak. Az állatokat 12/12 órás világos/sötét ciklusban (fény 06:00 és 18:00 között) állandó hőmérsékleten (24 ± 1 ° C) és páratartalomban (60 ± 5%) tartottuk, majd 3 patkányok ketrecben műtét előtt.

A vizsgálatban részt vett 48 patkány közül 9-et a következő okok miatt elimináltak: (1) a kanül elhelyezése az AHN-n kívül volt (1 ép bazális, 1 bazális hordozó és 1 magas sótartalmú ösztrogénnel kezelt), (2) a vér meghibásodása nyomásmonitorozás (1 bazális ösztrogénnel kezelt, 2 magas sótartalmú érintetlen), (3) korai halál (2 magas sótartalmú hordozóval és 1 magas sótartalmú ösztrogénnel kezelt). Így az utolsó csoportok mindegyike legalább 6 állatot, az alapcsoportok mindegyike pedig 7 patkányt tartalmazott.

Statisztika

13 hónapos korban, 3 hónapos kezelés után az SHR artériás nyomását mindkét ösztrogén jelentősen befolyásolta (F [2,33] = 10,9, P

1.ábra. Oszlopdiagram a női SHR átlagos artériás nyomásának bemutatására minden csoportban. ‡P

A magas vagy bazális NaCl-étrendben lévő patkányokban végzett ösztrogén-manipulációk nem változtatták szignifikánsan a pulzusszámot. A magas NaCl-diéta azonban szignifikánsan megemelte a kiindulási pulzusszámot épen (330 ± 5–389 ± 16 ütés/perc), petesejtektől eltávolítva (320 ± 6–416 ± 15 ütés/perc) és ösztradiollal helyettesítve (329 ± 9–396 ± 13 ütés/perc). csoportok. A testsúly kezdetben hasonló volt a 6 csoportban (227 ± 1 g). A magas és az alap NaCl-tartalmú patkányokban az ösztrogénhiány testtömeg-növekedést eredményezett (37 g, illetve 39 g), és az ösztrogén kezelés enyhe testsúlycsökkenést okozott a bazális és a magas NaCl-tal táplált patkányokban (24 g és 18 g; P

2. ábra. Oszlopdiagram a nők SHR-jének AHN-ben lévő MOPEG-koncentrációjának bemutatására minden csoportban. *P

3. ábra. Egy szórásdiagram a korreláció bemutatására (r= 0,84) az átlagos artériás nyomás és az AHN MOPEG között a női SHR csoportokban.

Vita

Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a középkorú női SHR a magas NaCl-diétára reagál, az artériás nyomás viszonylag nagy emelkedésével. A krónikus ösztrogénhiány mérsékelten növeli ezt a NaCl-érzékeny artériás nyomásválaszt. A magas NaCl-diéta csökkenti az AHN MOPEG-et is, és ezt a csökkenést, amely fordítottan korrelál az artériás nyomással, súlyosbítja a krónikus ösztrogén-kimerülés.

Ezek az eredmények az étrendi NaCl-feleslegre és az ösztrogénre adott válaszokat mutatják, amelyek meglehetősen eltérnek a fiatal női SHR-től. Korábbi vizsgálataink azt mutatják, hogy a fiatal felnőtt, női SHR-t ösztrogén védi az étrendi NaCl-érzékeny magas vérnyomástól. 3 hónapos nőstény SHR-ben az étrendi NaCl-felesleg az artériás nyomás mérsékelt emelkedését (~ 10 Hgmm) okozza, de a krónikus ösztrogénhiány nagymértékben súlyosbítja a magas NaCl-étrendre (> 40 Hgmm) való magas vérnyomást. 11 A fiatal SHR-adatokkal összehasonlítva a jelenlegi adatok azt mutatják, hogy az ösztrogén sokkal kevésbé véd a régebbi SHR-eknél. Míg az ösztrogénhiányos SHR-ben a NaCl által kiváltott artériás nyomásemelkedés a jelenlegi vizsgálatban ~ 50 Hgmm, az ösztrogénnel teli (ép) és az ösztrogénnel kezelt csoportok emelkedése közel 40 Hgmm (1. ábra).

Bár további vizsgálatokra van szükség az AHN NaCl-szenzitív hipertóniában betöltött szerepének tisztázásához ebben a modellben, valószínűleg más mechanizmusok is részt vesznek a kaszkádban, amely ezeknél a patkányoknál NaCl-szenzitív hipertóniához vezet. Az SHR-ben a vesefunkció károsodott, és ez jelentősen hozzájárulhat a magas NaCl-tartalmú patkányok potenciális nátrium- és térfogat-betöltéséhez. 35 Előzetes tanulmányunk azt is jelzi, hogy a fitoösztrogének eliminációja a férfi SHR étrendjéből egy szimpatikus idegrendszeri mechanizmus révén növeli magas NaCl diétára adott hipertóniás válaszukat, 36 ami arra utal, hogy a fitoösztrogének protektívek a férfi SHR-ben.

Perspektívák

Az ösztrogén védő szerepe a nők szív- és érrendszerében összetettnek tűnik. A fiatal női SHR ellenáll a magas NaCl-diéta magas vérnyomásának, de az ösztrogénhiány nagymértékben növeli reakciókészségüket. Ezzel szemben a középkorú nőstény SHR-ben az artériás nyomás jelentősen megemelkedik, ha magas NaCl-étrenddel kezelik, és ezt az érzékenységet csak mérsékelten növeli az ösztrogénhiány. A középkorú női SHR-ben a magas NaCl-diéta körülbelül ugyanolyan mértékben csökkenti az AHN-noradrenalin-dózist, mint fiatal férfiaknál, ami arra utal, hogy a középkorú női SHR-ben a magas vérnyomás ezen formáját egy neuronális mechanizmus is közvetítheti, amely magában foglalja a csökkent norepinefrin felszabadulás AHN-ben, vagyis a középkorú nő úgy tűnik, hogy hímszerű NaCl-érzékeny fenotípust vesz fel. Ez arra utal, hogy a magas vérnyomás elhúzódó expozíciója és az ösztrogén felszabadulásának életkorral összefüggő változásai nagyban befolyásolhatják az idegrendszer, az ösztrogén, az étrendi NaCl és a magas vérnyomás közötti kölcsönhatást.