Az új korszak a reno-kardiovaszkuláris kezelésre 2-es típusú cukorbetegségben

Clara García-Carro

1 Nefrológiai kutatócsoport, Vall d’Hebron Kutatóintézet (VHIR), Nefrológiai Osztály, Kórházi Universitari Vall d'Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona, ​​08035 Barcelona, ​​Spanyolország; [email protected] (C.G.-C.); [email protected] (A.V.); ten.norbehv@zargai (I.A.); ten.norbehv@lenipsee (E.E.); ten.norbehv@noresd (D.S.)

Ander Vergara

1 Nefrológiai kutatócsoport, Vall d’Hebron Kutatóintézet (VHIR), Nefrológiai Osztály, Kórházi Universitari Vall d'Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona, ​​08035 Barcelona, ​​Spanyolország; [email protected] (C.G.-C.); [email protected] (A.V.); ten.norbehv@zargai (I.A.); ten.norbehv@lenipsee (E.E.); ten.norbehv@noresd (D.S.)

Irene Agraz

1 Nefrológiai kutatócsoport, Vall d’Hebron Kutatóintézet (VHIR), Nefrológiai Osztály, Kórházi Universitari Vall d'Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona, ​​08035 Barcelona, ​​Spanyolország; [email protected] (C.G.-C.); [email protected] (A.V.); ten.norbehv@zargai (I.A.); ten.norbehv@lenipsee (E.E.); ten.norbehv@noresd (D.S.)

2 Red de Investigación Renal (REDINREN), Instituto Carlos IIIFEDER, 28029 Madrid, Spanyolország

Conxita Jacobs-Cachá

1 Nefrológiai kutatócsoport, Vall d’Hebron Kutatóintézet (VHIR), Nefrológiai Osztály, Kórházi Universitari Vall d'Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona, ​​08035 Barcelona, ​​Spanyolország; [email protected] (C.G.-C.); [email protected] (A.V.); ten.norbehv@zargai (I.A.); ten.norbehv@lenipsee (E.E.); ten.norbehv@noresd (D.S.)

2 Red de Investigación Renal (REDINREN), Instituto Carlos IIIFEDER, 28029 Madrid, Spanyolország

Eugenia Espinel

1 Nefrológiai kutatócsoport, Vall d’Hebron Kutatóintézet (VHIR), Nefrológiai Osztály, Kórházi Universitari Vall d'Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona, ​​08035 Barcelona, ​​Spanyolország; [email protected] (C.G.-C.); [email protected] (A.V.); ten.norbehv@zargai (I.A.); ten.norbehv@lenipsee (E.E.); ten.norbehv@noresd (D.S.)

2 Red de Investigación Renal (REDINREN), Instituto Carlos IIIFEDER, 28029 Madrid, Spanyolország

Daniel Seron

1 Nefrológiai kutatócsoport, Vall d’Hebron Kutatóintézet (VHIR), Nefrológiai Osztály, Universitari Vall d’Hebron Kórház, Universitat Autònoma de Barcelona, ​​08035 Barcelona, ​​Spanyolország; [email protected] (C.G.-C.); [email protected] (A.V.); ten.norbehv@zargai (I.A.); ten.norbehv@lenipsee (E.E.); ten.norbehv@noresd (D.S.)

2 Red de Investigación Renal (REDINREN), Instituto Carlos IIIFEDER, 28029 Madrid, Spanyolország

María José Soler

1 Nefrológiai kutatócsoport, Vall d’Hebron Kutatóintézet (VHIR), Nefrológiai Osztály, Kórházi Universitari Vall d'Hebron, Universitat Autònoma de Barcelona, ​​08035 Barcelona, ​​Spanyolország; [email protected] (C.G.-C.); [email protected] (A.V.); ten.norbehv@zargai (I.A.); ten.norbehv@lenipsee (E.E.); ten.norbehv@noresd (D.S.)

2 Red de Investigación Renal (REDINREN), Instituto Carlos IIIFEDER, 28029 Madrid, Spanyolország

Absztrakt

1. Bemutatkozás

A diabéteszes vesebetegség (DKD) a krónikus vesebetegség első oka, amely korai halálhoz és végstádiumú vesebetegséghez (ESRD) vezet a fejlett és a fejlődő világban. Válaszként számos potenciális terápiás szert teszteltek, elsősorban a hiperglikémia és a magas vérnyomás kezelésére összpontosítva, elsősorban a renin-angiotenzin rendszer blokádjára irányulva [1,2,3,4]. Ezek a terápiák azonban csak részben késleltetik a DKD progresszióját az ESRD-be, ezért további hatékony kezelésekre van sürgős szükség. Ebben az összefüggésben a nátrium-glükóz társ-transzporter 2 (SGLT2) inhibitorok és a glukagon-szerű peptid-1 receptor agonisták (GLP-1RA) a közelmúltban új potenciális stratégiaként jelentek meg mind a 2-es típusú cukorbetegek, mind az 1-es betegek esetében [5,6, 7].

Ebben az áttekintésben leírjuk a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek reno-cardiovascularis védelmének új stratégiáit és azok lehetséges mechanizmusait. Bemutatjuk a legfontosabb vizsgálatokat, amelyek az SGLT2 inhibitorok, a GLP-1RA és a DPP-4 inhibitorok által kiváltott renoprotekcióra irányultak DKD-s betegeknél.

2. Klasszikus farmakológiai reno-kardiovaszkuláris megközelítések a cukorbetegségben

A cukorbetegeknél a kardiovaszkuláris morbiditás és a mortalitás gyakoribb, mint az általános populációban [11]. Köztudott, hogy a cukorbetegség a koszorúéreket érintő felgyorsult érelmeszesedéssel jár, ami növeli a szívinfarktus, a szívelégtelenség kockázatát, és a koszorúér-betegségtől, a magas vérnyomástól és a szelepes szövődményektől független diabéteszes kardiomiopátiát okozhat [12]. Egyes szerzők szerint a cukorbetegség korai szakaszában nő a plazma renin aktivitása, az átlagos artériás nyomás és a vese érrendszeri rezisztencia [13], ami arra utal, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) aktivációja fontos szerepet játszik a a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) kialakulása [14]. Ezért az angiotenzin-konvertáló enzim inhibitorok (ACEi) és az angiotenzin II receptor blokkolók (ARB) hosszú évek óta a cukorbetegek másodlagos CVD-megelőzésének első vonalbeli terápiája [15].

3. Az SGLT2 gátlás reno-cardiovascularis védelme

Asztal 1

A vese eredményeinek összefoglalása kontrollált randomizált vizsgálatokban nátrium-glükóz társ-transzporter 2 (SGLT2) inhibitorokkal és glukagon-szerű peptid-1 (GLP 1) receptor agonistákkal.

Farmakológiai osztálySGLT2 inhibitorokGLP-1 receptor agonistákEMPA-REG OUTCOMECANVAS Program DECLARE-TIMI 58CREDENCELEADERSUSTAIN-6
Antidiabetikus szer EmpagliflozinCanagliflozinDapagliflozinKanagliflozinLiraglutidSzemaglutid
Medián nyomon követés (év) 3.12.44.22.63.842.1
Betegek száma (n) (aktív vs. placebo) 4687 vs. 23335795 vs. 43478582 vs. 85782202 vs. 21994668 vs. 46721648 vs. 1649
% Közepesen súlyos vagy súlyos vesebetegségben szenvedő betegek a 25,9%NR7%59,8%23,1%28,5%
Veszély arány (95% CI)
Összetett vesekimenet 0,61 (0,53–0,70) b 0,60 (0,47–0,77) c 0,76 (0,67–0,87) d 0,70 (0,59–0,82) e 0,78 (0,67–0,92) b 0,64 (0,46–0,88) b
A perzisztens makroalbuminuria új megjelenése 0,62 (0,54–0,72)NRNRNR0,62 (0,54–0,72)NR
A szérum kreatinin tartós megduplázása 0,56 (0,39–0,79) f NRNR0,60 (0,48–0,76) g 0,89 (0,67–1,19) f NR
Vesepótló kezelés megkezdése 0,45 (0,21–0,97)NRNR0,74 (0,55–1,00)0,87 (0,61–1,24)NR
Halál vesebetegség miatt NANRNRNA1,59 (0,52–4,87)NR

Becsült glomeruláris szűrési sebesség (eGFR) kevesebb, mint 60 ml/perc/1,73 m 2. Különböző elsődleges összetett eredmények: b a perzisztens makroalbuminuria újbóli megjelenése, a szérum kreatinin tartós megduplázódása és az eGFR kevesebb, mint 45 ml/perc/1,73 m 2, vese-helyettesítő terápia szükségessége reverzibilis ok vagy halál vese hiányában betegség; c az eGFR 40% -os csökkenése, vesepótló terápia iránti igény reverzibilis ok vagy vesebetegség miatti halál hiányában; d ≥ 40% -os csökkenés az eGFR-ben 60 ml/perc/1,73 m 2 alatt, új végstádiumú vesebetegség vagy vese- vagy kardiovaszkuláris okokból bekövetkező halál; végstádiumú vesebetegség, a szérum kreatininszint tartós megduplázódása vagy vese- vagy kardiovaszkuláris okokból bekövetkező halál. f a szérum kreatinin tartós megduplázása és az eGFR kevesebb, mint 45 ml/perc/1,73 m 2; g a szérum kreatininszint tartós megduplázása. NA: nem alkalmazható, mert kevesebb mint 10 eseményről számoltak be. NR: nem jelentették.

A Canvas Program a kanagliflozin (100 mg vagy 300 mg) kardiovaszkuláris és vese hatásait vizsgálta a placebóval szemben 10 142 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegnél, akiknek kórtörténetében szív- és érrendszeri megbetegedések voltak, vagy két vagy több kardiovaszkuláris rizikótényező és eGFR> 30 ml/perc/1,73 m 2. Az átlagos eGFR 76,5 ± 20,5 ml/perc/1,73 m2 volt; 22,6% -uk mikroalbuminuriát és 7,6% -uk makroalbuminuriát mutatott be. A kanagliflozin beadása jelentősen csökkentette a HbA1c szintet, valamint a vérnyomást és a testsúlyt. A kanagliflozin csoportban a szív- és érrendszeri okokból bekövetkezett halálozás, a nem halálos szívinfarktus és a nem halálos stroke jelentősen, 14% -kal csökkent (26,9 vs. 31,5 beteg, 1000 betegévre eső esemény) [24]. A vese kimenetelét tekintve a kanagliflozin csökkentette az eGFR tartós 40% -os csökkenésének, a vesepótló terápia megkezdésének és a vese okozta halálnak az összetett kimenetelét. A kanagliflozin csökkenti az albuminuria progresszióját (HR 0,73; 95% CI 0,67–0,69), és az albuminuria regressziója gyakrabban fordult elő kanagliflozinnal kezelt betegeknél (HR 1,7; 95% CI 1,51–1,91).

2. táblázat

Új antidiabetikus gyógyszerek, dipeptidil-peptidáz 4 (DDP4) inhibitorok, GLP-1 receptor agonisták és SGLT2 inhibitorok dózis és gyógyszer indikációk krónikus vesebetegség stádium szerint.

Krónikus vesebetegségek szakaszai (ml/perc/1,73 m 2)1 (≥90) 2 (60–89) 3a (45–59) 3b (30–44) 4 (15–29) 5 (2. táblázat). Kimutatták, hogy ezek az új gyógyszerek csökkentik a súlyt a kezelés során, ami osztályhatásnak és érdekes eredménynek tűnik a túlsúlyos 2-es típusú cukorbetegek kezelésében [9,32,33,34]. Legjelentősebb hatásuk azonban az, hogy a GLP-1RA-król kimutatták, hogy csökkentik a fő káros kardiovaszkuláris eseményeket (MACE), a liraglutidot, a semaglutidot és az albiglutidot [9,33,35], és késleltetik a DKD progresszióját a liraglutid, a semaglutid és a dulaglutid [6, 32,33].

reno-kardiovaszkuláris

7. A DPP-4 inhibitorok jelenlegi szerepe 2-es típusú cukorbetegségben és CKD-ben szenvedő betegeknél

8. Következtetések

A diabéteszes vesebetegség a korai halálozás és a végstádiumú vesebetegségek vezető oka a fejlett világban. 2016-ig az egyetlen kezelés, amely bizonyította, hogy képes csillapítani a DKD-t, a renin-angiotenzin rendszer blokkolása volt, akár ACEi, akár ARB által. Ezeknek a szereknek a részleges hatékonysága azonban azt jelenti, hogy új terápiás stratégiákra van még szükség az ESRD progressziójának késleltetéséhez vagy megakadályozásához. Az elmúlt években bebizonyosodott az SGLT2 inhibitorok és a GLP-1RA reno-cardiovascularis biztonsági profilja [6,9,68,69,70]. Ezek az új gyógyszerosztályok reno-cardiovascularis védőhatásokat kínálnak a cukorbetegeknél. Ezért a kardiológusnak és a nephrológusoknak mérlegelniük kell az SGLT2 inhibitorok vagy a GLP-1RA-k adását a renovascularis védelem érdekében a 2-es típusú cukorbetegeknél. Az endokrinológusok, nephrológusok és/vagy kardiológusok által közzétett legújabb tanulmányok mindegyike az SGLT2 inhibitorok vagy a GLP-1RA-k alkalmazását javasolja második vonalbeli kezelésként 2-es típusú cukorbetegeknél, ha ez nem ellenjavallt.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők jelenleg a FONDO DE INVESTIGACIÓN SANITARIA-FEDER, az ISCIII, PI17/00257 és a REDINREN, RD16/0009/0030 kutatási támogatásban részesülnek. A.V. diplomamunkája alapján végezte ezt a munkát az Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) Department of Medicina.

Szerző közreműködései

C.G.-C., I.A., A.V. és M.J.S. megírta a kéziratot és megtervezte a táblázatokat. C.J.-C. megírta a kéziratot és megtervezte az ábrát. M.J.S., D.S. és E.E. áttekintették és szerkesztették a kéziratot.

Finanszírozás

A szerzők jelenleg a FONDO DE INVESTIGACIÓN SANITARIA-FEDER, az ISCIII, a PI17/00257 és a REDINREN, RD16/0009/0030 kutatási támogatás kedvezményezettjei.