Súly szempontok a 2-es típusú cukorbetegség farmakoterápiájában

Vicky Cheng

Endokrinológiai, Cukorbetegség és Metabolizmus Tanszék, Clevelandi Klinika, 9500 Euclid Avenue, Cleveland, OH 44195, USA

Sangeeta R. Kashyap

Endokrinológiai, Cukorbetegség és Metabolizmus Tanszék, Clevelandi Klinika, 9500 Euclid Avenue, Cleveland, OH 44195, USA

Absztrakt

Az elhízás prevalenciája világszerte növekszik, és a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek többsége túlsúlyos vagy elhízott. A cukorbetegség kezelése ebben a populációban nehéz volt, mivel számos antidiabetikus szer társul a súlygyarapodáshoz. Felülvizsgálják a különféle antidiabetikus szerek és az elhízás elleni szerek hatását a glikémiás kontrollra és a testtömegre. Röviden, a szulfonilkarbamidok, a tiazolidindionok és az inzulin a súlygyarapodáshoz kapcsolódnak, míg a metformin és az amilin analógok súlysemlegesek vagy mérsékelt fogyással járnak. A dipeptidil-peptidáz-4 inhibitorok súlysemlegesek, míg a glukagon-szerű peptid-1 analógok súlyvesztéssel járnak. Az orlistat és a sibutramine hatását a 2-es típusú cukorbetegségben is értékelik. A cukorbetegség kezelésének nem csupán a glikémiás kontrollra kell összpontosítania, mint egyedüli szándékára, hanem figyelembe kell vennie ezen különféle szerek súlyra gyakorolt hatását is, mivel az elhízás súlyosbítja az inzulinrezisztenciát, a béta-sejtek elégtelenségét és a kardiovaszkuláris kockázatot.

1. Bemutatkozás

Az elhízás prevalenciája világszerte növekszik, és szorosan összefügg a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásával [1]. Az elhízás és a cukorbetegség együtt jár a morbiditás és a halálozás növekedésével elsősorban a szív- és érrendszeri betegségek miatt. Jelenleg a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek körülbelül 86% -a túlsúlyos vagy elhízott [2]. Az elhízás, különösen az intraabdominális elhízás, inzulinrezisztenciát vált ki az izmokban és a májban, ami glükóz intoleranciához vezet [3]. Következésképpen az inzulinrezisztencia már régóta a cukorbetegség kontrollja. Ezenkívül a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek progresszív csökkenése jellemzi a cukorbetegség központi hibáját, és összefügg az inkretin stimuláció elvesztésével, az amilintermeléssel, valamint a glükotoxicitás és a lipotoxicitás hatásával [4]. Ezért a cukorbetegség gyógykezelése együttesen célozta meg ezeket a különböző patofiziológiai mechanizmusokat.

Az életmód intenzív módosítása étrenddel és testmozgással a legalább 5–10% -os fogyás elérése érdekében az inzulinérzékenység és a béta-sejtek működésének javulásával javítja a glikémiás kontrollt [5]. A HbA1c szint intenzív glükózszint-csökkenése 7% alá csökken a mikrovaszkuláris szövődmények jelentős csökkenésével jár [6]. Azonban, amint azt számos prospektív vizsgálat kimutatta, köztük az Egyesült Királyság Prospektív Diabétesz Tanulmánya (UKPDS), az intenzív glükózkontrollhoz 3–3,5 kg átlagos súlygyarapodás társul. Ennek a hatásnak egy újabb példáját szemlélteti az Action to Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) vizsgálat, amely összehasonlította a szokásos terápiát (HbA1c 7-7,9%) intenzív glükózkontrollal (10 kg (28% szemben 14%). A HbA1c 1% -os csökkenése, ennek megfelelő, körülbelül 2 kg-os súlygyarapodás volt [8]. Így az antidiabetes szerek súly- és elhízási állapotra gyakorolt hatása fontos szempont a cukorbetegek kezelésében, mivel az elhízás önmagában súlyosbítja az inzulinrezisztenciát és kardiovaszkuláris kockázat.

Számos gyógyszer, ideértve a szulfonilkarbamidokat, a tiazolidindionokat és az inzulint, súlygyarapodáshoz kapcsolódik, különösen kombinációban alkalmazva, míg a metformin és az amilin analógok súly semlegesek vagy mérsékelt fogyással járnak. A DPP4-inhibitorok súly semlegesek, míg a GLP-1 analógok súlyvesztéssel járnak (1. ábra). A különféle cukorbetegség elleni gyógyszercsoportok hatását a glikémiás kontrollra és a testsúlyra itt tekintjük át. Gyakorlat-alapú megközelítés alapján a 2. ábrán bemutatjuk az elhízott 2-es típusú diabéteszes betegek súlyát és glükózkontrollját egyensúlyban tartó terápiás stratégiát, amely különbözik a hagyományos glükóz-csökkentő megközelítéstől [9].

Különböző antidiabetes szerek hatása a testtömegre.

Gyakorlaton alapuló megközelítés a súlycsökkenés és a glikémiás kontroll kiegyensúlyozására (HbA1c a kiindulási tömeg 10% -a. Ezek az adatok biztatóak, mivel az amilin-analógok alkalmazásával a súlykontroll inzulinterápiával nem megfelelően szabályozott betegeknél lehetséges.

3.3. Glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) analógok

A GLP-1 analógok (exenatid és ligraglutid) a legújabb gyógyszerek, amelyeket a cukorbetegség kezelésére használnak, és kedvező hatással vannak mind a glikémiára, mind a súlykontrollra. Cukorbetegség és elhízás esetén az orális glükózterhelésre adott GLP-1 válasz tompa, hozzájárulva az inzulinszekréció károsodásához és a prandialis hiperglikémiához [33]. A GLP-1 fokozza az inzulin szekrécióját glükózfüggő módon, az orális glükóz hatására kiválasztott inzulin körülbelül 50–70% -át teszi ki [34], és elnyomja a glükagon szekrécióját [35]. A GLP-1 analógokból származó súlycsökkenés a jóllakottságot és a gyomor lassú kiürülését elősegítő hormon hatásából származik [36, 37]. További, állatkísérletek kimutatták, hogy a GLP-1 hormon jótékony hatást gyakorol a béta-sejtek szaporodására és gátolja az apoptózist [38]. Ezek a hatások különös jelentőséggel bírnak, mivel a béta-sejtek elégtelensége a cukorbetegség megjelenése előtt jelentkezik.

Az exenatid 53% -ban homológ a humán GLP-1-vel. Subcutan áll rendelkezésre, és rövid, 2–4 órás felezési ideje miatt naponta kétszer, étkezés előtt legalább 60 perccel adják be. Egy 30 hetes hármas-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban 336 beteg nem volt megfelelően kontrollálva a metformin maximális dózisával (átlag HbA1c

8,2%) randomizálták, hogy 4 héten keresztül napi kétszer 5 μg exenatidot vagy placebót kapjanak, majd 26 héten keresztül naponta kétszer 5 vagy 10 μg exenatidot vagy placebót kaptak [39]. Az 5 μg és 10 μg exenatid szignifikáns csökkenést eredményezett a HbA1c-ben (−0,40% és −0,78%, ill.) A placebóval összehasonlítva (+ 0,085%). Ezenkívül dózisfüggő testtömeg-csökkenés volt tapasztalható. A 10 μg exenatidot szedő betegek súlya 2,8 kg volt, szemben az 5 μg exenatiddal kezelt 1,6 kg-mal. Az előző 30 hetes vizsgálat kontrollálatlan, nyílt kiterjesztésében 150 beteg döntött úgy, hogy további 52 hétig folytatja az exenatid-kezelést, összesen 82 hétig [40]. Az exenatid a HbA1c 1,0 ± 0,1% -os csökkenésével és 3,0 ± 0,6 kg testsúlycsökkenéssel társult a 30. héten, a hatások 82 hét végén fennmaradtak, a HbA1c végső csökkenése 1,3 ± 0,1% és a súlyveszteség 5,3 volt ± 0,8 kg.

Az exenatid hosszú távú hatékonyságát egy nyílt végű, nyílt klinikai vizsgálatban értékelték, amelyben három, placebo-kontrollos vizsgálatból származó betegeket és nyílt kiterjesztésű betegeiket 3 évig vették fel. Összesen 217 beteg fejezte be a vizsgálatot [41]. A HbA1c csökkenése a kiindulási értékről a 12. hétre (-1,1 ± 0,1%) 3 évig tartott fenn (-1,0 ± 0,1%). A testtömeg fokozatosan csökkent a kiindulási értékhez képest (−5,3 ± 0,4 kg 3 év alatt, −1,6 ± 0,2 kg a 12. héten). A súlycsökkentés mellett a teljes testzsír és a csonka zsírtömeg is csökkent a glargin alkalmazásához képest [42]. Az exenatid (10 μg 2x naponta, 4 hetes 5 μg dózis megkezdésével) alkalmazása a csökkent kalóriabevitel mellett nem cukorbeteg elhízott egyéneknél (n = 152) 5,1 ± 0,5 kg súlycsökkenést eredményezett a kiindulási értékhez viszonyítva, szemben az 1,6 ± 0,5 kg placebo egy 24 hetes randomizált vizsgálat végén [43].

A liraglutidot az FDA nemrégiben hagyta jóvá (2010. január), hogy napi egyszeri szubkután injekcióként alkalmazzák a 2-es típusú cukorbetegségben. Az exenatiddal ellentétben a liraglutid 97% -ban homológ a natív humán GLP-1-vel, és hosszabb felezési ideje, 13 óra, egy zsíros rész jelenléte miatt, lehetővé téve az albuminhoz való kötődést, ami ellenállóvá teszi a DPP által történő lebontással szemben. 4 enzim [44]. Garber és mtsai. 52 hetes kettős-vak, dupla-dummy, aktív kontroll, párhuzamos csoportos vizsgálatot végzett, amelyben 746 korai 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteget (átlag HbA1c 8,2%) randomizáltak napi egyszeri szubkután liraglutidra (1,2 mg vagy 1,8 mg). vagy 8 mg orális glimepirid [45]. Az 1,2 mg és 1,8 mg liraglutidok a HbA1c 0,84, illetve 1,14% -os csökkenésével jártak, szemben a glimepirid 0,51% -ával. Dózisfüggő testsúlycsökkenés volt 1,2 és 1,8 mg liraglutidokkal (-1,85 kg és -2,26 kg, ill.).

A liraglutid metforminnal és TZD-kkel történő hozzáadását egy 26 hetes, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban tanulmányozták. Az alanyokat (n = 533) randomizálták napi egyszeri liraglutidra (1,2 mg vagy 1,8 mg) vagy placebóra metformin (1 g naponta kétszer) és roziglitazon (4 mg naponta kétszer) mellett [46]. A liraglutid hozzáadása a HbA1c átlagos 1,5% -os csökkenését eredményezte mind az 1,2, mind az 1,8 mg liraglutid dózisok esetében, dózisfüggő, 1-2 kg-os testsúlycsökkenéssel. Egy 26 hetes, multinacionális, párhuzamos csoportos vizsgálatban a liraglutidot a metformin és a szulfonilureurea mellett a glarginnal hasonlították össze [47]. Ötszáznyolcvanegy beteget randomizáltak (2: 1: 2) 1,8 mg liraglutidra (n = 232), placebóra (n = 115) és nyílt glargin inzulinra (n = 234) a metformin mellett ( 1 g naponta kétszer) és glimepirid (4 mg naponta egyszer). Nagyobb volt a HbA1c csökkenése a liraglutiddal a glargin inzulinhoz képest (-1,33%, szemben -1,09%). Az 1,8 mg liraglutid átlagosan 1,8 kg súlycsökkenést eredményezett a kiindulási értékhez képest, szemben a placebo csoport 0,42 kg tömegével. A glargin inzulinnal kezelt betegek 1,6 kg-ot híztak. Ezenkívül a derék kerülete jelentősen csökkent a liraglutid csoportban (-1,50 cm), míg a glargin inzulinnal kezelt betegeknél a derék kerülete növekedett (+0,89 cm).

Buse és mtsai. összehasonlította a napi egyszeri 1,8 mg liraglutid és a napi kétszer 10 μg exenatid hatékonyságát egy 26 hetes nyílt, párhuzamos csoportos multinacionális vizsgálatban [48]. A liraglutidra randomizált betegeknél (n = 464) (n = 233) nagyobb volt a HbA1c csökkenés, mint exenatidnál (−1.12% versus −0.79%, ill.), És több beteg érte el HbA1c értékét a súlyuk 5% -ában, szemben a 30 % (n = 29) placebóval vagy 44% (n = 42) orlisztattal. A liraglutid 84–96% -kal csökkentette a prediabetesek (csökkent éhomi glükóz vagy csökkent glükóz tolerancia) előfordulását napi 1,8–3 mg-mal.

3.4. Dipeptidil-peptidáz (DPP-) 4 inhibitorok

A szitagliptin, a szaxagliptin és a vildagliptin a DPP-4 inhibitor, amely gátolja az endogén GLP-1 lebomlását. Ezek orális szerek formájában állnak rendelkezésre. A szitagliptint és a szaxagliptint az FDA monoterápiában jóváhagyta, és metforminnal együtt alkalmazzák 2-es típusú cukorbetegségben. A Vildagliptin használatát Európában engedélyezték. Aschner és mtsai. kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelte a szitagliptin monoterápiás hatékonyságát 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél [50]. Összesen 741 beteget, akiknek kiindulási HbA1c értéke 8,0% volt, randomizálták naponta egyszer 100 mg vagy 200 mg szitagliptinre vagy 24 hétig placebóra. A szitagliptin 100 vagy 200 mg dózisban a HbA1c szignifikánsan csökkent, 0,69, illetve 0,94%, a testtömegben nem történt jelentős változás.

Egy másik kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálatban, amelyben 1091 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteget (átlag HbA1c 8,8%) randomizáltak 100 mg szitaglipin/1000 mg metformin (S100/M1000 csoport), szitagliptin 100 mg/metformin 2000 mg (S100/M2000 csoport), 1000 mg metformin (M1000 csoport), 2000 mg metformin (M2000 csoport), 100 mg szitagliptin (S100 csoport) vagy placebo [51]. Valamennyi kezelési csoport statisztikailag szignifikáns csökkenést ért el a HbA1c-hez képest a kiindulási értékhez képest a placebóhoz és a megfelelő monoterápiákhoz képest a 24. héten (P 2) normál (79%) vagy csökkent (21%) glükóztolerancia mellett randomizálták az életmódbeli változásokat plusz 120 mg orlisztáttal vagy placebo, naponta háromszor. Az orlisztáttal kezelt betegeknél szignifikánsan nagyobb súlycsökkenés érhető el (5,8 kg), mint a placebóval (3,0 kg). Az orlistat csoportban több betegnél a testsúlycsökkenés ≥10% volt a placebóhoz képest (26% szemben 15,6%). A 2-es típusú cukorbetegség incidenciája nagyobb mértékben csökkent az orlisztát csoportban, mint a kontroll csoport 6,2% -kal szemben, szemben a 9,0% -kal, ami 37,3% -os kockázatcsökkenésnek felel meg.

Számos vizsgálatot is végeztek az orlisztát hatásának meghatározására 2-es típusú DM-ben szenvedő betegeknél. Jacob és mtsai. multicentrikus kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végzett, amelyben túlsúlyos vagy elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben (átlagos HbA1c

Metforminnal, szulfonilureával és/vagy inzulinnal 37 kg/m 2 mennyiséget randomizáltak napi háromszor 120 mg orlisztáttal (n = 1279) vagy placebóval (n = 1271) kezelt [55]. Az orlisztáttal kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb testtömeg-csökkenést (−3,8 kg) szenvedett, mint a placebóval kezelteket (−1,4 kg), és nagyobb volt a HbA1c csökkenés a placebóval összehasonlítva (−0,74% versus −0,31%). Ezenkívül a minimális testsúlycsökkenéssel járó betegeket (2) randomizálták napi 15 mg sibutraminnal vagy placebóval [60]. A sibutraminnal kezelt csoport súlya nagyobb volt a placebóhoz képest (8,1 kg vs. 5,1 kg). A sibutramin csoportba tartozó több beteg elvesztette az alaptömeg több mint 5% -át (62% versus 41%) és 10% -át (40% szemben 19%) a placebóhoz képest. Aronne és mtsai. tanulmányt végzett a pramlintid szibutraminnal vagy fenterminnel történő együttes alkalmazásának hatásainak értékelésére egy 25 hetes multicentrikus vizsgálatban [61]. A túlsúlyos vagy elhízott, nem cukorbetegeket (n = 244) randomizálták pramlintidre (120 μg naponta kétszer), pramlintidre (120 μg naponta kétszer) + orális szibutraminnal (10 mg naponta egyszer) vagy pramlintidre (120 μg naponta egyszer) + fenterminre (37,5 mg egyszer). napi). Azok az alanyok, akik kombinált kezelésben részesültek, nagyobb testsúlycsökkenést (-11,3 kg) értek el, mint a kizárólag pramlintiddel (−3,6 kg) vagy placebóval (−2,1 kg).

McNulty és mtsai. 12 hónapos, prospektív, kettős-vak vizsgálatot végzett, amelyben 195 típusú, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő (átlag HbA1c

Metforminnal kezelt 36 kg/m2-t) randomizálták napi 15 vagy 20 mg sibutraminnal vagy placebóval [62]. Jelentős súlycsökkenés volt tapasztalható a sibutramin csoportban mind 15 mg (−5,5 ± 0,6 kg), mind 20 mg (−8,0 ± 0,9 kg) dózissal a placebóhoz (−0,2 ± 0,5 kg) képest, a HbA1c nem változott jelentősen. Azonban azoknál az alanyoknál, akik testtömegük több mint 10% -át vesztették, a HbA1c átlagosan 1,2% -kal csökkent. Gokcel és mtsai. értékelte a szibutramin és orális hipoglikémiás szerek kombinációjának hatékonyságát elhízott, rosszul kontrollált 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél (átlag HbA1c

38 kg/m 2) [63]. Hatvan beteget randomizáltak napi kétszeri 10 mg szibutraminnal vagy placebóval. A szibutramin nagyobb átlagos súlycsökkenést váltott ki, mint a placebo (−9,61 kg versus −0,91 kg). A HbA1c a 6. hónapban szignifikánsan, 2,73% -kal csökkent a sibutramin csoportban, szemben a placebo csoport 0,53% -ával. Egy nemrégiben végzett randomizált kontroll vizsgálat a szibutraminnal, összehasonlítva a placebóval, elhízott betegek kardiovaszkuláris hatásairól, a miokardiális infarktus kockázatának növekedését mutatta, azonban ezt a növekedést nem figyelték meg cukorbetegeknél [64]. Gondosan mérlegelni kell a kockázat/haszon arányt a sibutraminnal történő cukorbetegség fogyás esetén történő alkalmazásakor.

4.3. Összegzés

Elismerés

A szerzők hálásak Dr. Charles Faimannak a cikkhez adott átgondolt megjegyzésekért és szerkesztői segítségért.