Biliáris nyálkahártya gát és mikrobiom

Absztrakt

Háttér

Az epeúti rendszer folyamatosan érintkezik a bél komplex mikrobiotájával. A közelmúltban mikrobiális termékeket javasoltak az epeúti megbetegedések lehetséges kiváltó tényezőjeként.

Mód

Jelen áttekintés célja összefoglalni az epe és a bél mikrobiómájának epe gyulladásos betegségekben betöltött szerepével kapcsolatos jelenlegi ismereteket.

Eredmények

Korábban felvetették, hogy az egészséges epeúti rendszer steril szerv, míg az emelkedő fertőzések miatt akut cholangitis és cholecystitis fordulhat elő. Bár bizonyos baktériumok, például a Salmonella spp. több évtizede már felismerték, az emberi és állatkísérletek csak a közelmúltban jelezték, hogy az epehólyag komplex mikrobiotát hordoz magában nem patológiás körülmények között is. Az új eredmények azt sugallják, hogy - a bél helyzetéhez hasonlóan - az epe nyálkahártyája kémiai, mechanikai és immunológiai gátat mutat, biztosítva az immunológiai toleranciát a kommenszalokkal szemben. A mikrobiális kiváltó tényezők azonban befolyásolhatják az epeúti rendszer és az egész máj akut és krónikus gyulladásos betegségét.

Következtetés

Bár még nem meghatározott, az epe vagy a bél mikrobiota diszbiózisa, egyetlen mikroorganizmus helyett, befolyásolhatja a betegség progresszióját.

Bevezetés

Biliáris nyálkahártya gát

Az epefa olyan hálózat, amely intra- és extrahepatikus csatornákból áll, amelyek a duodenumba engednek. Az epevezetékeket egyetlen epehámsejt-réteg szegélyezi, más néven kolangiociták. Ezek olyan aparális és bazális pólusú polarizált sejtek, amelyek szoros csatlakozásokkal vannak összekötve, amelyek korlátozzák a paracelluláris transzportot, és apikális membránjukon mikrovillusokat tartalmaznak, amelyek lehetővé teszik a luminalis felületük ötszörös növekedését [5]. Az elsődleges epe hepatocitákban termelődik, és az epevezetékeken keresztül történő szállítás során a kolangiociták nagymértékben módosítják [6]. A bél hámsejtjeihez hasonlóan az epeúti hámsejtek is nyálkahártyát képeznek, és a polimer IgA receptor révén megkönnyítik a transzcelluláris immunglobulin (Ig) A transzportját az epevezetékbe [6].

Felvetődött, hogy a toleráló környezetre van szükség az immunológiai homeosztázis fenntartásához a bélantigének felé, amelyek az enterohepatikus keringésen keresztül jutnak a májba. Nem ismert, hogy ez a tolerogenitás támogatja-e a mikrobiota nem patológiás kolonizációját az epeúti rendszerben.

Biliáris mikrobiota

Az epesavak (BA-k) antimikrobiális tulajdonságokkal rendelkeznek, mivel baktériumok membrán- és DNS-károsodást okoznak [18]. Ezért feltételezték, hogy az epeutak nem patogén körülmények között sterilek. Azonban akut cholangitisben vagy cholecystitisben szenvedő betegek epéjéből gyakran tenyésztettek baktériumokat. Ezek a baktériumok leggyakrabban a bélrendszerben található baktériumokat tartalmazzák, mint például az Escherichia coli, a Klebsiella, az Enterobacter, a Pseudomonas és a Citrobacter spp., És kimutatásuk összefüggésbe hozható súlyos kolangitis kialakulásával és magasabb halálozási rátával [19]. Különösen több enterális baktérium fejlesztett ki védekező mechanizmusokat, amelyek BA rezisztenciát adnak [18]. Ezeket a mechanizmusokat különösen olyan kórokozókban tanulmányozták, amelyekről ismert, hogy tünetmentesen kolonizálják az epehólyagot, mint például a Salmonella spp. és Listeria monocytogenes [18,20]. Ezeket a baktériumokat krónikusan hordozó betegek fontos tározót jelentenek az új fertőzések számára. Ezenkívül számos elektronmikroszkóppal, tenyésztéssel és bakteriális DNS kimutatásával végzett vizsgálat már több mint 20 évvel ezelőtt azt sugallta, hogy az epekövekben több gyulladásos állapotban több baktérium, főleg Gram-negatív enterobaktérium, de Gram-pozitív is jelen van [21, 22,23].

Csak nemrégiben vált nyilvánvalóvá, hogy az epeúti rendszer összetett mikrobiotával rendelkezik, valószínűleg nem patogén helyzetekben is. Ez az előrehaladás fejlettebb molekuláris megközelítések alkalmazásával volt lehetséges, például a 16s baktérium rDNS piroszekvenálásával. Mint ilyen, Wu és mtsai. [24] 29 epekő beteg székletében, epéjében és epeköveiben baktériumközösségeket vizsgált. Meglepő módon a baktériumok sokfélesége nagyobb volt az epe rendszerben, mint a belekben. Átlagosan körülbelül 500 különféle fajt sikerült kimutatni az egyes betegek epeiben és epeköveiben [24]. Nagy hasonlóság mutatkozott a bél és az epe mikrobiome között, bár néhány jelentős különbség is jelen volt: Az epeutak viszonylag alacsonyabb Bacteroidetes-szintet tartalmaznak (a két fő bélfül egyike a Firmicutes-szal együtt), de magasabb a protein-baktériumok, TM7, Tenericutes, Aktinobaktériumok, Thermi- és Cianobaktériumok, miközben a Firmicutes esetében nem mutatható ki különbség. Hasonló fajgazdagságot találtak egy olyan vizsgálatban, amely 39 primer szklerotizáló kolangitiszben (PSC) szenvedő beteg epét vizsgálta [25]. Az utóbbi vizsgálat epes mintáinak többségét azonban endoszkópos retrográd kolangiopancreatográfiával (ERCP) gyűjtötték, lehetővé téve a bélszennyeződést.

Az epesavak hatása a bél mikrobiotájára

A másodlagos BA-k jelentőségét a belekben tükrözi a kolitogén baktériumok elleni rezisztenciában betöltött szerepük. A Clostridium difficile spóraképző baktériumok, amelyek a hasmenés fő okozói az antibiotikumokkal kezelt kórházi betegeknél, i) a spórák széles antibiotikum-rezisztenciájának és ii) az antibiotikumok által kiváltott bélbaktériumok drasztikus megszüntetésének köszönhetően. Míg az elsődleges BA-k elősegítik a C. difficile spórák csírázását, a másodlagos BA-k ezt megakadályozzák, és védenek a C. difficile fertőzések ellen [36,37]. Az antibiotikum-kezelés kiküszöböli a bélbaktériumokat, ami magasabb szintű nem feldolgozott bél elsődleges BA-ket eredményez, nevezetesen a taurocholsavat, amely közvetlenül elősegíti a C. difficile csírázását [38]. Ezzel szemben az egerek Clostridium scindens-gyel való kolonizációja, amely metabolizálja a másodlagos BA-kat, véd a C. difficile fertőzés ellen [39].

Az étrend változásai befolyásolhatják a bél mikrobiotáját a BA termelésére gyakorolt hatása révén. A colitis kialakulására hajlamos egerek felhasználásával Devkota és mtsai. [40] bebizonyította, hogy a magas zsírtartalmú étrend a vastagbélgyulladást a BA-k előállítását magában foglaló mechanizmus révén segíti elő. A magas zsírtartalmú étrend fokozta a taurocholsav termelését, ami elősegítette a Bilophila wadsworthia baktériumok elterjedését, amelyek viszont elősegítették a vastagbélgyulladást. Érdekes módon az állati eredetű étrend növeli az epe-toleráns mikroorganizmusok számát, a teljes széklet BA-koncentrációt és a B. wadsworthia szintjét emberben [41], ami arra utal, hogy hasonló mechanizmusok klinikailag relevánsak lehetnek.

A mikrobiota szerepe az epebetegségekben

Epekövek

Az epekő képződését genetikai és környezeti tényezők, például étrend és anyagcsere-folyamatok befolyásolják [42,43]. Az epekövek akkor alakulnak ki, amikor az epe koleszterin-koncentrációja meghaladja az oldódási képességet, vagy ha feleslegben vannak kristályosodási promoterek. A gyulladás okozta epeúti mucin termelés ebben az összefüggésben fontos tényező, mivel a mucin elősegíti a koleszterin kristályosodását [44]. A mikrobáktól függő epekőképződés hipotézisének megfelelően az azonos litogén étrenddel etetett, genetikailag azonos egerek különböző epekövek előfordulási gyakoriságát mutatták, amikor azokat különböző állattartó létesítményekben tartották, ahol az állatok eltérő mikrobiotakompozíciókat fejlesztettek ki [45].

Egy nemrégiben végzett tanulmány kimutatta, hogy az epekő betegek bél mikrobiotája jelentősen eltér az egészséges kontrolloktól [24]. Az epekövességben szenvedő betegeknél magasabb volt a bélbaktériumok száma, amelyek a protobaktériumokhoz tartoznak, ideértve az Escherichiát, a Salmonellát és a Helicobacter spp.-t is. Ezzel szemben az epekő betegek belében alacsonyabb a Faecalibacterium, a Lachnospira és a Roseburia spp. A mai napig nem ismert, hogy ezek a változások a kolelithiasis okozói, következményei vagy inkább összefüggenek-e velük [24].

Alacsonyabb szintű Faecalibacterium spp. különösen érdekesek, mivel a F. prausnitzii védőhatással társul a CD-ben [51]. Megjegyzendő, hogy az epekövek gyakoribbak a kis CD-kben, mint az egészséges kontrollokban (11-34 vs. 5,5-15%) [52], és a vékonybél CD-ben szenvedő betegek epéje litogénebb, mint a vastagbél CD-jeiben szenvedőké vagy fekélyes vastagbélgyulladás (UC) [53], ezért felveti annak lehetőségét, hogy az epekövek kialakulását elősegítheti a bél dysbiosis és/vagy BA malabszorpció.

Elsődleges epeúti cirrhosis

A PBC-betegek specifikus biliaris mikrobiotáját javasolták egy tanulmányban, amely májtranszplantáción átesett PBC-betegek epéjét elemezte, összehasonlítva a kolecisztolithiasis, gyomorrák vagy az élő donor májtranszplantációja miatt kolecisztektómián átesett betegek epéjével [62]. A vizsgálat során baktérium 16s rDNS tenyésztését és PCR-jét alkalmazták, majd összesen 200 amplikon kiónozása és szekvenálása volt. A PBC-betegeknél kimutatott baktériumok főleg Gram-pozitív kokkok voltak, míg a Gram-negatív baktériumok túlnyomórészt kolecisztolithiasisos betegeknél voltak megtalálhatók. Az elsődleges hepatobiliaris betegségben nem szenvedő betegeknél az epe baktériumok csak 12 betegből 1-ben voltak kimutathatók. Ez utóbbi eredmény nem ért egyet a fent leírt, egészséges sertésekkel végzett vizsgálattal, amelyben az összes vizsgált állatban komplex biliaris mikrobiotát találtak [26]. A különbségeket azonban a Jimenez és mtsai által alkalmazott fejlettebb és esetleg érzékenyebb módszerekkel lehet magyarázni. [26]. Azt, hogy az epeúti mikrobiota változásai funkcionálisan kapcsolódnak-e a PBC fejlődéséhez vagy progressziójához, még meg kell határozni.

Elsődleges szklerotizáló cholangitis

Következtetés

Az elmúlt években több tanulmány is azt sugallta, hogy az epeúti betegségeket (itt áttekintve) és a krónikus májbetegségeket [1,2,73] befolyásolja a mikrobiota. A bél mikrobiota komoly figyelmet kapott, mivel bebizonyosodott, hogy a proinflammatorikus MAMP-k az enterohepatikus keringésen keresztül jutnak a májba, és májgyulladást váltanak ki. Az a felfogás azonban, hogy az epeúti rendszer önmagában tartalmazhat komplex mikrobiotát, megnyitja a vita tárgyát az epeúti dysbiosis lehetséges összefüggéseiről az epe és a hepatocelluláris rendszer gyulladásos betegségeivel (1. ábra. 1. ábra). Az epeúti mikrobiota vizsgálatai csak most kezdenek megjelenni, és már jelzik, hogy a krónikus betegségek a mikrobiális tartalom széles körű módosításával járnak. Az epe rendellenességében a bél és az epe mikrobiota hatásának ismerete nemcsak e betegségek etiológiájának jobb megértése szempontjából fontos, hanem terápiás megoldásokat is kínálhat a jövőben.