Carphedon a kereszteződésben Veszélyes gyógyszer vagy ígéretes pszichofarmakon

1 Egészségügyi és Társadalomtudományi Kar, Dél-csehországi Egyetem České Budějovice, Csehország

2 Orvosbiológiai Kutatóközpont, Egyetemi Kórház, Csehország

Benyújtását:2019. március 18 .; Közzétett:2019. június 4

*Levelezési cím:Jiri Patocka, Dél-Csehországi Egyetem České Budějovice, Egészségügyi és Társadalomtudományi Kar, Radiológiai, Toxikológiai és Polgári Védelmi Intézet, České Budějovice, Orvosbiológiai Kutatóközpont, Egyetemi Kórház, Hradec Kralove, Csehország

Hogyan idézhetem ezt a cikket: Jiri Patocka. Carphedon a válaszútnál: Veszélyes gyógyszer vagy ígéretes pszichofarmáciai gyógyszer ?. Glob J Pharmaceu Sci. 2019; 7 (3): 555713. DOI: 10.19080/GJPPS.2016.06.555713.

Absztrakt

A Carphedon a nootrop gyógyszer (piracetam) (Nootropil) fenil-származéka, amely hatékonyan növeli a fizikai állóképességet és a hidegállóságot, és amnézia kezelésére használják. Oroszországban stimulánsként fejlesztették ki, hogy hosszú küldetéseken ébren tartsa az űrhajósokat, és Oroszországban alkalmanként különböző típusú neurológiai betegségek nootropikus receptjeként használták. Pár évvel ezelőtt vált ismertté, amikor Kalifornia egyik vezető nootropikus szállítója kiegészítőként elkezdte értékesíteni az interneten, és egy csomó sportolót kizártak az olimpiáról az illegális használata miatt. Úgy találták, hogy Carphedon erőteljesebben aktiválja az operáns viselkedést, eltávolítja a diazepám pszichodepresszáns hatásait, gátolja a rotáció utáni nystagmust és megakadályozza a retrográd amnézia kialakulását. A piracetámmal ellentétben a carphedon specifikus görcsgátló hatást mutat. Nagy dózisban pszichodepresszáns hatást vált ki. Azt állítják továbbá, hogy növeli a fizikai állóképességet és javítja a hidegtűrést. Ennek eredményeként megjelenik a doppingellenes világügynökség által kiadott tiltott anyagok listáján.

Kulcsszavak: Carphedon; Fenotropil; 2- (4-fenil-2-oxopirrolidin-1-il) -acetamid; Nootropic; Serkentő

Bevezetés

A Carphedont (karfedont, fonturacetámot, fenotropilt, 4-fenilpiracetámot) 1990-ben az orosz vegyészek két gyógyszer - nootrop piracetam és amfetamin stimuláns - kombinációjaként szintetizálták. Olyan gyógyszerként fejlesztették ki, amely javítja az űrhajósok fizikai és pszichológiai képességét az űrutazás különböző szakaszaiban végzett munkára. Feltételezték, hogy képes kombinálni mindkét gyógyszercsoport tulajdonságait nemcsak kémiai, hanem farmakológiai szempontból is. Vagyis jótékony hatással lesz a pszichére, miközben javítja a kognitív agy működését. A gyógyszer ideális kombinációja, amely minden bizonnyal megtalálná a helyét a katonaságban, az asztronautikában és bárhol, ahol az ember nagy fizikai és/vagy mentális stressznek van kitéve. A carphedonról kimutatták, hogy növeli a fizikai teljesítőképességet, a hidegekkel szembeni ellenállást, és amnéziában gyógyszerként hasznos. A karfedon, mint olyan gyógyszer hasznossága, amely segíti az űrhajósokat a súlytalan állapotban történő problémák kezelésében, felkeltette a civil orvostudomány szakértőinek érdeklődését is. 2005-ben a carphedon új gyógyszerként jelent meg Phenotropil néven [1,2].

Kémia

Carphedon, 2-oxo-4-fenil-1-pirrolidin-acetamid, C12H14N2O2, mol. wt. A 218.25, CAS-szám: 77472-70-9, folyékony vegyület, amelynek sűrűsége 1,22 g/cm3, törésmutatója 1,579, forráspontja 486,4 ° C 760 Hgmm nyomáson. A Carphedon a piracetam (Nootropil) fenil-származéka, és amfetamin-származék is. Szerkezetének egy része megegyezik a piracetámmal, egy része amfetaminnal (1. ábra). A Carphedone egy királis vegyület, amely két sztereoizomerben található, R és S. Az orvosi gyakorlatban racemátként használják.

Gyógyszertan

A Carphedone farmakológiailag nootropikusnak, stimulánsnak és adaptogénnek tekinthető. A piracetám nootropikus hatású anyagként új lehetőségeket nyit meg a központi idegrendszeri betegségek kezelésében [3]. A fenotropil racém karfedont tartalmaz, de sztereoizomerjei nem teljesen azonos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek [4].

Farmakokinetika

A Carphedon gyorsan felszívódik a GIT-ből és gyorsan eloszlik a szövetekben. Biológiai hozzáférhetősége emberben p.o. az adagolás 100%. A maximális vérkoncentráció 1 óra múlva érhető el, a felezési idő 3-5 óra. Könnyen átlépi a vér-agy gátat [3,5]. A Carphedon nem metabolizálódik a szervezetben, és változatlan formában ürül - 40% a vizelettel, 60% az epével és az izzadsággal [6]. A vizeletben a karfedon kvantitatívan meghatározható kapilláris gázkromatográfiával NP-detektorral [7] vagy tömegspektrométerrel [8], így doppingként való visszaélése könnyen ellenőrizhető [9] .

Farmakodinamika

A Carphedon elsősorban nootrop gyógyszer [10]. Aktiválja az agy integrációs tevékenységeit, javítja a memóriát, megkönnyíti a tanulást, növeli az információ átadásának sebességét az agy féltekéi között, növeli a szellemi munkára való koncentrálást, és növeli az agyi hipoxiával és mérgekkel szembeni ellenállást [11]. Antiamnesztikus és görcsoldó hatása van, szorongásoldóan hat és jó hangulatot vált ki [3,5,12]. Anorektikumként is működik, jótékonyan befolyásolja az agy anyagcsere folyamatait és javítja a vérkeringést az agy iszkémiás területein [1], és javítja a test energiapotenciálját a glükózfelhasználás javításával [3]. Patkánymodellben a 100 mg/kg (i.p.) dózisú karfedonról kiderült, hogy elnyomja a szkopolamin kolinerg receptorokra gyakorolt hatását, befolyásolja a dopaminerg és benzodiazepin receptorok sűrűségváltozásait, és megszünteti amnesztikus hatását [13].

A karfedon stimuláló hatása nyilvánvaló a motoros képességek javításában, a fizikai munkaképesség növelésében, valamint a stresszel és fáradtsággal szembeni ellenállásban [14]. A pszichostimuláns hatás javítja a szellemi munkára való koncentrálást és javítja a hangulatot [12]. A Carphedone enyhén fájdalomcsillapító hatással is rendelkezik, és növeli a fájdalomküszöböt [6].

A karfedon adaptogén hatása fokozott stresszel szembeni ellenállást eredményez túlzott szellemi és fizikai aktivitás, fáradtság, hipokinézia és alacsony hőmérsékletű immobilizáció esetén. A carphedont használó népek azt állítják, hogy megnövekedett a látásélességük és bővült a látómezőjük [3]. A Carphedon nincs hatással a légzésre vagy a szív- és érrendszerre. Serkenti az antitestek termelését az antigénre adott válaszként, növeli az immunitást, de nem változtatja meg a bőr idegen fehérjékre adott allergiás gyulladásos reakcióját. A Carhedon nem vált ki függőséget, toleranciát és elvonási szindrómát [15].

Sztereoszelektív farmakodinamika

A carphedonról korábban kiadott összes művet ennek a gyógyszernek a racemátjával végezték. Csak a közelmúltban jelent meg [16], hogy mindkét sztereoizomer biológiai hatásai között vannak különbségek. A vizsgálat célja a carphedon R- és S-enantiomerjeinek sztereoszelektív farmakológiai aktivitásának összehasonlítása volt különböző viselkedési tesztekben. A racém karfedon szolgált kontrollként. Az agyban lévő gyógyszer mennyiségét nagy teljesítményű folyadékkromatográfiával és tandem tömegspektrometriával (HPLC/MS/MS) mértük.

A spontán motoros aktivitás (nyílt terepi teszt) jelentős növekedését figyelték meg az R-karphedon 10 és 50 mg/kg, az S-karphedon 50 mg/kg egyszeri adagolását követően. Az erőltetett úszási tesztben az R-carphedon antidepresszáns hatást mutatott 50 és 100 mg/kg dózisoknál, az S-karfedon pedig csak nagyobb dózisban, azaz 100 mg/kg. Az R-karfedon szignifikánsan jobb hatást fejtett ki a passzív elkerülés tesztben már 1 mg/kg-nál, míg az S-karfedon ebben a tesztben 100 mg/kg-ig hatástalan volt. Viselkedési tesztek kimutatták, hogy mindkét karfedon-enantiomer antidepresszáns hatást fejt ki és képes a motoros aktivitás növelésére, de csak az R-karfedon javítja a memóriát, bár mindkét enantiomer agykoncentrációja azonos volt. Ezek az eredmények fontosak lehetnek az optikailag tiszta karfedon-izomerek klinikai alkalmazása szempontjából [4].

Nemrégiben bebizonyosodott, hogy az S-carphedon egy szelektív dopamin transzporter (DAT) inhibitor, amely nem befolyásolja a noradrenalin (NE) vagy a szerotonin (5-HT) receptorokat. Az S-Carphedon csökkenti a plazma glükóz és leptin koncentrációját, és csökkenti a hiperglikémiát a glükóz tolerancia tesztben mind egereknél, mind patkányoknál. Az S-Carphedon nem befolyásolta a mozgásszervi aktivitást az elhízott Zucker patkányokban és a WD-vel táplált egerekben. Az eredmények azt mutatják, hogy ez a vegyület csökkenti a testtömeg-növekedést és javítja a hiperglikémiához való alkalmazkodást anélkül, hogy stimulálná a mozgásszervi aktivitást. Az S-Carphedon potenciálisan hasznos lehet az elhízás kezelésében olyan metabolikus szindrómában szenvedő betegeknél, amelynek kevesebb káros egészségügyi következménye van, mint más anorektikus szerekre [16].

Toxikológia

A carphedon akut toxicitása alacsony, az egér esetében a halálos dózis (LD50) mediánja p.o. a beadás 1100mg/kg [17], az emberek halálos dózisát 800mg/kg-ra becsülik. Az anyagnak nincs mutagén, teratogén vagy karcinogén hatása. Patkányoknak a Carphedon adagolása két hétig 50 mg/kg dózisban megnövekedett petefészek súlyt és megnövekedett vemhességi indexet eredményezett, de nem befolyásolta sem a vemhességet, sem az embrió fejlődését.

Klinikák

A Carphedon-t hét indikációban tesztelték vagy javasolják gyógyszerként, például:

a) Különböző etiológiájú központi idegrendszeri betegségek, különösen érrendszeri megbetegedésekkel és az agyi anyagcsere rendellenességeivel, mérgezéssel, károsodott mentális funkcióval, csökkent motoros aktivitással kapcsolatban [2,3].

b) A stroke megelőzése és terápiája [19,20].

c) Neurotikus rendellenességek, neurocirkulációs asthenia, petyhüdtség, fokozott fáradtság, csökkent pszichomotoros aktivitás, figyelemzavar, memóriazavar [12,21,22].

d) Epilepszia [23-27].

e) Tanulási rendellenességek, enyhe vagy közepes mértékű depresszió, pszichoorganikus szindróma, mentális zavarok, apatikus bántalmazási szindróma [1].

f) A hipoxia, a megnövekedett stresszállóság megelőzése, a szervezet funkcionális állapotának korrekciója extrém körülmények között szakemberek által a fáradtság kialakulásának megakadályozása és a szellemi és fizikai munkaképesség javítása érdekében, a napi bioritmusok korrekciója [3,28,29].

g) Krónikus alkoholizmus [30].

Ellenjavallat

Az ellenjavallat egyéni intolerancia és allergia a pirrolidin csoportba tartozó gyógyszerekkel szemben, terhesség és szoptatás. Nincs elég klinikai kutatási adat. Nem ajánlott karfedont felírni a gyermekeknek, mert nincs adat a gyermekkori használatukról. Óvatosan kell eljárni a karfedon súlyos szerves máj- és vesekárosodásban, súlyos magas vérnyomásban és ateroszklerózisban szenvedő betegeknél történő alkalmazásakor. Nem adható azoknak, akiknek korábban pánikrohama vagy akut pszichotikus állapota volt, különösen pszichomotoros izgatottság.

Mellékhatások

Álmatlanság, pszichomotoros nyugtalanság, a bőr hiperémia, meleg érzés, növekvő vérnyomás. A karfedon hatásait a központi idegrendszert stimuláló gyógyszerek, antidepresszánsok és nootropikumok erősíthetik.

Carphedon, mint tiltott dopping

Még mielőtt a carphedont a piracetámhoz hasonló hatású nootropiként forgalomba hozták, felkeltette a sportolók, különösen a sportolók érdeklődését, mint új típusú doppingot [31,32]. Karfedon először fedezte fel a sportolók doppingellenőrzését az atlétikai világbajnokságon 1997-ben [33], 1998-ban pedig a Nemzetközi Olimpiai Bizottság felvette a tiltott listára [34]. A Világ Doppingellenes Ügynökség (WADA) stimulánsként vezeti [35]. Tiltott doppingként a karfedont először az atlétikai 6. világbajnokságon mutatták be sportolóknál, Athén 1997-ben [33,36]. Körülbelül 100 000 vizeletminta doppingellenes elemzése 2000 és 2009 között a Világ Doppingellenes Ügynökség olasz doppingellenes laboratóriumában a pozitív eredmények 1,0–1,8% -át mutatta. A leggyakoribbak a kannabinoidok (0,2 - 0,4%), a kokain (0,1%) és a stimulánsok - amfetaminok, efedrin, de a koffein is voltak [37]. A Carphedon különösen népszerű az orosz sportolók körében [38], és sokan szenvedtek a használatától [39]. Többek között Olga Pylevová, a biatlon olimpiai bajnok 2002-ben és az orosz kerékpáros, Szergej Šilov [40].

Következtetés

A Carphedont farmakológiai profilja alapján osztályozzák a nootropikumok és a stimulánsok között. A preklinikai és részben klinikai kutatások szerint a carphedon új lehetőségeket nyit meg a központi idegrendszeri betegségek kezelésében, de a klinikai vizsgálatok eredményei nem teljesek és nem mindig teljesen meggyőzőek. A Carphedon doppingként való visszaélése és a tiltott listára történő felvétele korlátozza a hivatalos gyógyszerek elérhetőségét, és megakadályozza, hogy ismét emberen teszteljék.

Elismerés

Ezt a munkát egy hosszú távú szervezetfejlesztési terv támogatta (Dél-Csehországi Egyetem České Budějovice, Egészségügyi és Társadalomtudományi Kar, České Budějovice és Egyetemi Kórház, Hradec Kralove, Csehország).