Celiacia, alacsony termet és növekedési hormon hiány

Margaret C. S. Boguszewski, Adriane Cardoso-Demartini, Milene C. Geiger Frey, Adriane Celli

Kulcsszavak: Cöliákia (CD); alacsony termetű; növekedési hormon (GH) hiány; leptin; ghrelin

Beküldve 2014. június 23-án. Elfogadva közzétételre 2014. július 18-án.

Bevezetés

A lisztérzékenység (CD) több, mint egy gyomor-bélrendszeri betegség. Az eredeti, 1888-ban Gee leírása és az 1940-es években az étrendből származó gluténnel való összefüggés Dicke [áttekintés (1)] után az ételintoleranciával társuló leggyakoribb genetikailag megalapozott betegség klinikai bemutatása túlmutat a bél megnyilvánulásain. Az alacsony testalkat miatt orvosi ellátást igénylő gyermekek legfeljebb 4% -ának lehet CD-je, sokan emésztőrendszeri tünetek nélkül (2). A növekedési sebesség javulását és a magasság normalizálódását a gluténmentes étrend (GFD) szigorú betartásával lehet megfigyelni. Kevés gyermeknél azonban nem tapasztalható felzárkózás növekedése hosszabb étrend után. Ezeknél a gyermekeknél mérlegelni kell a növekedési hormon (GH) hiányának lehetőségét. Ebben az áttekintésben a GH-szekréció és a gyomor-bél traktus közötti kölcsönhatásokat tárgyaljuk CD-ben szenvedő gyermekeknél.

Coeliakia

A CD-t immunmediált enteropathiaként definiálják, jellegzetes változásokkal a bél szövettanában. A glutén iránti állandó érzékenység jellemzi, és genetikailag fogékony egyéneknél fordul elő (HLA II. Osztályú haplotípus DQ2 vagy DQ8). A gyermekeknél a CD klasszikus formája a gyomor-bélrendszeri tünetekből áll, 6 és 24 hónapos kortól kezdődően, a glutén étrendbe történő bevezetése után. Malabszorpciós szindrómában szenvedő betegeknél krónikus hasmenés, rossz súlygyarapodás vagy fogyás, hányás, hasi feszülés, hasi fájdalom, étvágytalanság (3).

A CD-ben szenvedő betegek klinikai megnyilvánulása drámai módon megváltozott az elmúlt évtizedekben, a hasmenéses vagy a klasszikus prezentációk egyre ritkábban fordulnak elő. A gyermekeknél manapság látott fő előadás visszatérő hasi fájdalmat és növekedési problémákat tartalmaz (4). Az idősebb gyermekek emésztőrendszeri tünetei közé tartozik a visszatérő hasmenés vagy az olyan nem specifikus tünetek, mint a székrekedés, émelygés és hányás, hasi fájdalom, puffadás, fogyás vagy akár elhízás (5,6). Sok betegnél kezdetben a CD nem gasztrointesztinális tünetei jelentkeznek (1. táblázat). Ezek a megnyilvánulások közé tartozik az osteopenia és az osteoporosis, amelyek növelik a csonttörések kockázatát (még enyhe traumás sérülések is kiváltják). Ezekben a betegeknél a törés kockázatát meg lehet fordítani GFD-vel (7,8). Az orális vaskészítéssel szemben ellenálló megmagyarázhatatlan vashiányos vérszegénység a felnőttek leggyakoribb nem-gasztrointesztinális megnyilvánulása, és gyermekekről is beszámoltak róla. A Dermatitis herpetiformis a CD bőr megnyilvánulása. A maradandó fogak fogzománc-hibáit, az occipitális meszesedéssel járó epilepsziát és az ízületi gyulladást is ismertették. Látható a tisztázatlan etiológiájú transzaminázszintek emelkedése (5).

A késői pubertás vagy alacsony termet lehet a kezdeti bemutató megnyilvánulás. A CD kockázatát az elakadt növekedésű vagy alacsony termetű betegeknél 10-40% -nak (9,10) számolták. A CD-ben szenvedő gyermekek növekedésének zavara főként táplálkozási hiány miatt következik be, és a glutén étrendből való kivonása gyakran összefügg a lineáris növekedés két éven belüli jelentős javulásával (11). Egységes kórházunkban a CD diagnózissal rendelkező 40 gyermekből álló csoportból 20% -uk klasszikus CD-t mutatott be, 60% -uknak oligó tünetmentes CD-je volt, 17,5% -ának volt atipikus CD-je (15% -ának alacsony termete), és 2,5% -ának tünetmentes CD-je volt. Egyes központok még mindig a klasszikus CD magas elterjedtségét írják le. Ez valószínűleg a hivatkozás elfogultságával függ össze. Kórházunk a növekedési rendellenességek beutaló központja, amely az egyik fő panasz CD-ben szenvedő gyermekeknél. Ezen gyermekek többségén átesik a szűrővizsgálat szerológiai markereken keresztül. Tünetmentes gyermekek és serdülők, akiknél megnövekedett a CD kockázata, első fokú rokonok CD-ben, 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekek, Down-szindróma, autoimmun pajzsmirigy-betegség, Turner-szindróma, Williams-szindróma, szelektív immunglobulin A-hiány és autoimmun májbetegség (12).

A CD-t a glutén expozícióra válaszként keletkező autoantitestek jelenléte jellemzi genetikailag fogékony egyénekben. A jelenlegi irányelvek egyetértenek abban, hogy melyik teszt a legjobb a kezdeti szerológiai szűréshez. A szöveti transzglutamináz (tTG) elleni antitestek mérése a legmegbízhatóbb és költséghatékonyabb CD-teszt. Az endomysium (EMA) elleni antitestek mérése ugyanolyan pontos, mint a tTG, de ez egy immunfluoreszcencia teszt, ezért megfigyelőfüggő, és jobban ki van téve értelmezési hibáknak és hozzáadott költségeknek (3). A deamidált gliadin-peptidek ellen termelt harmadik ellenanyag kiegészítő tesztként használható olyan betegeknél, akik negatívak más CD-specifikus antitestek szempontjából, de akiknél a klinikai tünetek erősen gyanítják a CD-t, különösen, ha 2 évnél fiatalabbak (12).

A gyanús CD-nek kezdetben szerológiai szűrést javasolnak. Azoknak, akiknek pozitív a tesztje, vékonybél biopszián kell átesniük, hogy megerősítsék a diagnózist az Észak-Amerikai Gyermekgasztroenterológiai, Hepatológiai és Táplálkozási Társaság (NASPGHAN) szerint (3). Az Európai Gyermekgasztroenterológiai, Hepatológiai és Táplálkozási Társaság (ESPGHAN) által közzétett legfrissebb irányelvek azt sugallják, hogy biopsziára nem lehet szükség azoknál a betegeknél, akiknél a CD és a tTG antitestek tipikus tünetei meghaladják a normál felső határának tízszeresét, valamint az EMA és a HLA-DQ2 vagy DQ8 haplotípus egy allélja. A megnövekedett CD-kockázattal járó tünetmentes gyermekeknél a diagnózis a pozitív szerológián és a biopsziákra vonatkozó pozitív szövettani megállapításokon alapszik. Mind a szerológiát, mind a biopsziát gluténtartalmú étrenden kell elvégezni (12).

Az egyetlen, a CD számára jelenleg elérhető kezelés a GFD szigorú betartása az életen át, ami az egészség teljes visszatérését eredményezi (3,12).

CD-ben szenvedő gyermekek nem boldogulnak

A gyarapodás elmulasztása és az alacsony termet gyakori megállapítás CD-ben és gyomor-bélrendszeri tünetekkel küzdő gyermekeknél (13,14). Az 1970-es évek elején egyre gyakrabban ismerik fel a rövid termet, mint a CD egyetlen megnyilvánulását (15,16). Philip és mtsai. kezdeti panaszként 25% -ban rövid érzést, 11% -ban késleltetett pubertást és 36 beteg 20% -ában találtak. A teljes értékelés után 58% -uk alacsony termetű volt, 31% -uk késleltette a pubertást (17). A GFD betartása általában a felzárkózás növekedéséhez vezet (14,18,19). Általában a súly teljes felzárkózása 6 hónappal a GFD kezdete után, a magasság felzárkózása 2 évvel később (20,21). Néhány növekedési kudarcú gyermek azonban nem javítja a növekedést a GFD megkezdése után, annak ellenére, hogy visszatért az antitestek szeronegativitására. Beszámoltak arról, hogy a GFD akkor lesz sikeres, ha a diagnózis felállításakor késik a csontkor, és az étrend első évében nyilvánvalóan növekszik a felzárkózás (22). Ha a felzárkózási növekedés nem következik be, annak oka lehet a kapcsolódó GH-hiány (23).

A Bosio és mtsai által vizsgált csoportban. (24), a betegek az első 3 évben megnövekedett magassági sebességet mutattak, miközben GFD-n voltak, a maximális növekedési sebesség az első évben következett be, de a felzárkózási növekedés 3 év alatt nem volt teljes. A pubertás fejlődést befejező 12 beteg elérte célmagasságát, függetlenül a GFD időtartamától. A végső magasságot főleg a családi jellemzők befolyásolták; a vizsgált szülők 31% -ában a magasság a harmadik percentilis alatt volt.

Nemrégiben Bozzola és mtsai. (25) leírta egy lány esetét, amely növekedési ütemben és alultápláltságban szenved, emésztőrendszeri, vese- vagy endokrin rendellenességek jele nélkül. Megvizsgálták a CD-t, de az anti-tTG antitestek esetében negatív lett. 4,1 éves korában vashiányos vérszegénység mutatkozott az ismételt vaskészítmények ellenére, tartósan csökkent magassággal, testtömeg-indexgel (BMI), növekedési sebességgel és késleltetett csontkorral. A CD-szűrést megismételtük; nagyon magas anti-tTG-IgA és -IgG értékeket találtak, és a duodenális biopszia pozitív volt. Csak négy hónapos GFD után növekedési sebessége 4,83 cm/év-ről (–1,79 SDS) 6,53 cm/év-re (–0,15 SDS) nőtt.

A CD-hez kapcsolódó alacsony testalkat patogenezise még mindig nem világos. A vékonybél nyálkahártyájának károsodása és az ennek következtében bekövetkező táplálékhiány felelős a növekedés károsodásáért. Ezeknek a gyermekeknek általában az inzulinszerű növekedési faktor 1 (IGF1), az IGF2 és az inzulinszerű növekedési faktort kötő 3-as fehérje (IGFBP-3) csökkenése, az IGFBP-2 és az IGFBP-1 szint növekedése, valamint az farmakológiai ingerek. Jelentős inverz összefüggést találtak a glutén expozíció időtartama és az IGF1 szintje között, és az IGF1 szint jelentős csökkenését figyelték meg hosszan tartó glutén expozíció után, a növekedés kudarca előtt (21). Ezek a megállapítások megegyeznek a krónikusan alultáplált gyermekeknél megfigyeltekkel (21,26). Az IGF1-szintek átértékelése GFD-nél gyors megfordulást mutatott, a GH-kötő fehérje (GHBP), az IGF1, IGF2 és IGFBP-3 szint növekedésével és az IGFBP-1 csökkenésével. Ezek a változások a GH érzékenységének javulását sugallják, tükrözve a normálisan működő szomatotróf tengely felé történő helyreállást (21, 27).

A CD-ben szenvedő alacsony termés lehetséges okaival kapcsolatos összefoglalót a 2. táblázat tartalmazza.

GH hiány CD-ben szenvedő gyermekeknél

A patofiziológiai mechanizmusok, amelyek a CD-nél szenvedő gyermekek egy részének GFD utáni felzárkózási növekedésének hiányához vezetnek, még nem teljesen ismertek. Feltehetően ezek a mechanizmusok a tompa GH és IGF1 szekrécióval magyarázhatók, és ezeknek a gyerekeknek előnyös lehet a GH kezelés (32). CD-ben és GH-hiányban szenvedő, GH-val kezelt betegek elérhetik a felnőttkori végső magasságot, közel a genetikai potenciáljukhoz (33).

Kölcsönhatások az endokrin rendszer és a gyomor-bél traktus között

A CD egy immun által közvetített betegség, amely gluténérzékeny egyéneknél fordul elő. Általánosan elfogadott, hogy ez egy T-sejt által közvetített betegség, amelyben a gliadinból származó peptideket tTG dezaminálja és antigént bemutató sejtek mutatják be a lamina propria T helper (Th) limfocitáknak. A gyulladásgátló citokinek felszabadulnak az intraepitheliális limfociták aktiválásával és ebből következő szövettani változásokkal. A citokinek fokozódnak és korrelálnak a betegség aktivitásával, jellemezve ennek a betegségnek a gyulladásos aspektusát (34). Tekintettel a CD gyulladásos és táplálkozási vonatkozásaira, figyelembe kell venni a testtömeget, a zsírraktárakat, az energiafogyasztást és az energiafelhasználást szabályozó fiziológiai rendszer néhány szempontját. Ezt a szabályozó rendszert a gyomor-bél traktus, a zsírszövet, az endokrin és a központi idegrendszer közötti többszörös kölcsönhatás alkotja.

Leptin CD-ben

A leptin egy peptidhormon, amelyet az ob-gén termel és főleg adipociták szekretálnak. Számos más sejttípus is termel leptint, beleértve a gyomor és a vastagbél hámsejtjeit, valamint a T-sejteket, különösen akut gyulladás esetén. A leptin termelése nagyobb a szubkután zsírban, mint a zsigeri zsírban, és a vérben a leptin szintje közvetlenül korrelál a testzsír mennyiségével. A leptin szekréciója az éhgyomorra csökken és étkezés után fokozódik. A leptin stimulálja az anorexigén idegsejteket és gátolja az orexigén idegsejteket, amelyek expresszálják az Y neuropeptidet és az Agouti-val rokon peptidet. A leptin a fő katabolikus adipozitási jel, amelynek hatására csökken az étkezés, növekszik az energiafogyasztás és fogyás következik be (35,36). A leptin receptor az I. típusú citokin receptor családba tartozik, a bélnyálkahártya pedig leptin receptorokat tartalmaz. Feltételezték, hogy a bélben történő közvetlen leptin szignalizáció szerepet játszhat a tápanyagok felszívódásának és a bél motilitásának szabályozásában. Továbbá a leptin részt vesz az immunszabályozásban (37).

A CD-s gyermekeknél súlyvesztés és alultápláltság jelentkezik, amely súlyos vagy enyhe lehet. Maggio és mtsai. (38) 14 CD-ben szenvedő gyermek alacsony leptinszintjét jelentette, 71% -uk nem és életkor szerint –2 SD-pontszám alatti értékekkel. Közvetlen összefüggést találtak a testtömeggel és a BMI-vel, de a leptin életkorral való összefüggése az egészséges egyéneknél elveszett. A leptinszint alacsonyabb volt a súlyos nyálkahártya atrófiában szenvedő betegeknél, és 6-12 hónapos GFD után emelkedett. A szövettani leletekkel való összefüggést Ertekin és mtsai nem erősítették meg. (39), annak ellenére, hogy a CD gyermekek alacsony leptinszintjét hasonlóan találták. Ezzel szemben a CD-vel rendelkező és a diagnózisnál kielégítő tápláltsági állapotú, az általános populációval összehasonlítható gyermekeknél a leptin szint szintén összehasonlítható volt a kontrollokéval, tükrözve a zsírtömeg hasonlóságát mindkét csoportban (40).

Kevés adat áll rendelkezésre a CD-ben szenvedő gyermekek leptinjéről és gyulladásos aktivitásáról. A CD-ben szenvedő gyermekeknél a leptin és a pro-gyulladásos citokin tumor nekrózis faktor (TNF) elemzésénél az alacsony leptinszintet aktív CD-ben igazolták, de nem volt összefüggésben a BMI-vel. Ez az összefüggés csak azoknál a betegeknél volt jelen, akik remisszióban voltak. A TNF-receptor (TNFr-1) szintje magasabb volt az aktív CD-ben szenvedő betegeknél. A szerzők szerint a leptin nem járul hozzá anorexiához és sikertelenséghez a CD-ben szenvedő betegeknél; ezzel szemben a TNF-rendszert be lehet vonni (41). Jól ismert, hogy a leptin növekedést indukál a szervezet energiaszintjének szabályozásával, valamint a GH termelésének és szekréciójának stimulálásával (42). Az alacsony leptinszint hatása a GH-szekrécióra CD-s gyermekeknél azonban nem ismert.

Ghrelin

A Ghrelin egy peptid hormon, amelyet a gyomorból izoláltak. Leginkább az oxyntikus nyálkahártya endokrin sejtjeiben található meg, de kis mennyiségeket találunk a hipotalamusz vékonybélében és ívelt magjában is (43,44). A ghrelin receptorok a gyomor-bél traktus minden részében expresszálódnak (45). A Ghrelinnek több funkciója van. Az agyalapi mirigyben lévő GH-felszabadító hatása mellett serkenti az étvágyat, csökkenti a zsírfelhasználást, befolyásolja a testösszetételt, hiperglikémiát vált ki és felülírhatja a leptin anoretikus hatását (43,46).

Egészséges gyermekeknél a ghrelin szint az életkor és a pubertás során csökken, negatívan korrelál az IGF1 és IGFBP-3-val, és pozitívan korrelál az IGFBP-1-vel, ami csökkenti az IGF1 szöveti hozzáférhetőségét (47). A szerzők azt javasolták, hogy a ghrelin csökkenése az életkor és a pubertás idején, magasabb IGF1-szinttel járuljon hozzá a pubertás alatti növekedési rohamhoz. Az éhezés során a ghrelin szintek növekednek az idegsejtek válaszaként, hogy pozitív energiamérleget indukáljanak. A Ghrelin csökkenti az energiafogyasztást a hipotalamusz-hipofízis-pajzsmirigy tengelyen végzett tevékenység révén, csökkentve a TSH-szintet és stimulálva a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese tengelyt. A GH szekréciója is növekszik (48). Mivel a ghrelin endogén agonista a GH szekretagóg receptorán, ez lehet az egyik magyarázat az anorexiás betegek magas GH szintjére és az elhízottak csökkent GH szekréciójára (49).

A Ghrelin az immun- és gyulladásos válaszokban, valamint a gyomor-bélrendszeri motilitásban is szerepet játszik. Mivel a gyomor-bélrendszeri betegségek gyomor-bélrendszeri mozgásképtelenséget és/vagy gyulladást mutatnak, a ghrelin klinikai következményekkel járhat ezekben a betegségekben (50). A szérum ghrelin szintje magasabb a CD-ben szenvedő felnőtteknél a diagnózisnál a kontrollokhoz képest, csökken a GFD-vel; a ghrelin és a BMI között fordított összefüggés csak megfelelő étrend után figyelhető meg (51,52). CD-ben szenvedő gyermekeknél a disztális duodenumból vett biopsziák nagyobb számú ghrelin-pozitív sejtet mutattak a kontrollokhoz képest. A ghrelin-pozitív sejtek sűrűsége nem korrelált az életkorral, a BMI-vel vagy a klinikai megjelenéssel (53). Egy 36, CD-ben szenvedő gyermek bevonásával végzett vizsgálatban a szérum ghrelin szintje magasabb volt a CD-s gyermekeknél a kontrollokhoz képest, és negatívan korrelált a BMI-vel (50). Nem találtunk szignifikáns különbséget a klasszikus CD-vel (krónikus hasmenés, hasi duzzanat és alultápláltság) szenvedő gyermekek és a csak alacsony termetű gyermekek között. 6 hónapos GFD után a ghrelin szint csökkent, de magasabb maradt, mint ezek a kontrollok (46). Az átlagos szérum ghrelinszint nem különbözött a prepubertális és pubertás gyermekeknél (46,54), fiúknál és lányoknál (46,47).

Összességében ezek az eredmények a ghrelin túltermelését mutatják CD-ben szenvedő gyermekeknél, és arra utalnak, hogy a nyálkahártya gyulladása nem a fő tényező, amely befolyásolja a keringő ghrelin szintjét. A káros táplálkozási állapot növeli a ghrelin szintet, amely a GFD és a súly helyreállítása után normalizálódik. A CD-s gyermekek növekedési kudarca a magas ghrelinszint ellenére valószínűleg azért következik be, mert a megnövekedett ghrelinszint nem közvetlen növekedést elősegítő hormonként működik, hanem egy komplex hálózatot javasol, amely szabályozza az étvágyat és az energia-anyagcsere szabályozását.

Következtetések

A CD több, mint egy gyomor-bélrendszeri betegség. A CD egy általános immunológiai rendellenesség, amely bármely életkorban jelentkezhet, klasszikus vagy atipikus tünetekkel. A tápláltsági állapot változhat az alultápláltságtól az elhízásig vagy csak a mikroelemhiányokig. Egyes mikrotápanyagok nem megfelelő bevitele folytatódhat a GFD szigorú betartása után. Bár hosszú utat tettünk meg a táplálkozás, az energiaszabályozás és a hormonkiválasztás mechanizmusainak megértésében a CD-s gyermekeknél, további vizsgálatokra van szükség még a teljes megértéshez.

Köszönetnyilvánítás

Közzététel: A szerzők nem jelentenek összeférhetetlenséget.