A bizonyítékokon alapuló orvoslás központja

Bizonyítószolgálat a COVID-19 válaszának támogatására

Robin E Ferner * †, Nicholas DeVito, Jeffrey K Aronson

Az Oxford COVID-19 Evidence Service Team nevében
Bizonyítékokon alapuló Orvostudományi Központ, Nuffield Egészségügyi Alapellátási Tanszék
Oxfordi Egyetem

* Birminghami Egyetem
† University College London

A gyógyszer leírása
A dexametazon (9α-fluor-16α-metilprednizolon) erős kortikoszteroid, túlnyomórészt glükokortikoid hatással. Szinte nincs mineralokortikoid hatása. Először 1957-ben szintetizálták, hogy megkíséreljék megtalálni a szteroidokat, amelyeknek a hatásideje hosszabb, mint az akkor elérhető hidrokortizon és más szteroidok. Ez egy metilcsoport hozzáadásával történt a ciklopentán gyűrűn (1. ábra).

1.ábra. Egyes kortikoszteroidok szerkezete

Fluoratom hozzáadása a 9a helyzetbe a vegyületet glükokortikoidként hatékonyabbá tette. Az orális hozzáférhetőség különbségei miatt 1 mg szájon át szedett dexametazon glükokortikoid aktivitása körülbelül 8 mg prednizolon vagy 25 mg hidrokortizon.

A cselekvés mechanizmusa
A kortikoszteroidok a mellékvese kéregben termelődő endogén hormonok vagy szintetikus analógjaik. A glükokortikoidok bejutnak a sejtekbe és kötődnek az intracelluláris receptorokhoz. A csatolt hősokk-fehérje hidrolízise felszabadítja az aktivált szteroid-receptor komplexet, amely a magba szállul, ahol a DNS-hez kötődik, és módosítja a DNS-glükokortikoidra reagáló elemeket és a transzkripciós faktorokat. A módosítások megváltoztatják a DNS-ben lévő célgének transzkripcióját messenger RNS-be; Az mRNS elhagyja a magot, és új fehérjék szintézisét irányítja a citoplazmatikus riboszómákon; ezek a fehérjék felszabadulnak a sejtből, és biológiai reakciókat váltanak ki.

Az alacsony és nagy dózisú glükokortikoidok növelik a gyulladáscsökkentő vegyületek, például az annekdin-1, SLP1, MOP-1, IκB-α, GILZ és a nitrogén-oxid szintáz termelését, és nagy dózisban csökkentik a gyulladásgátló vegyületek termelését beleértve a citokineket, kemokineket, adhéziós molekulákat és gyulladásgátló enzimeket, mint például a foszfolipáz A2 és a ciklooxigenáz.

A glükokortikoid hatások széles körben elterjedtek, és magukban foglalják a következőket: a glükóz mobilizálása fokozott glükoneogenezissel, hiperglikémiát okozva, ezáltal fokozott inzulinszekréció és fokozott glikogén-tárolás; a testzsír újraelosztása; a fehérje lebontása; neutrofilia és lymphopenia; és immunszuppresszió. Az immunszuppresszió részben a citokin-termelésért felelős kinázok gátlásából, részben pedig az NF-κB nukleáris transzkripciós faktor gátlásából adódik, amely stimulálja a citokinek, kemokinek és más molekulák átírását a gyulladásos úton.

A glükokortikoidok a hiszton-deacetilázt (HDAC2) is aktiválják olyan transzkripciós faktorok aktiválásával, mint a CREB, AP-1 és NF-κB. Ez aktiválja a kromatint, ami fokozza a gén transzkripcióját.

A glükokortikoidok fokozzák az apoptózist a gyulladásos sejtekben, például eozinofilekben, T-limfocitákban, hízósejtekben és makrofágokban, csökkentve a sejtes immunválaszokat és a citokinek termelését.

Javasolt hatásmechanizmus a COVID-19-ben
A COVID-19-ben szenvedő legbetegebb betegek hipergyulladásos állapotban szenvednek - egy citokin-viharban -, amelynek jellemzői vannak egy ritka hematológiai állapotban, az úgynevezett hemofagocita limfohistiocytosisban. Az immunszuppressziónak segítenie kell az ilyen betegeket. Ezzel szemben az immunszuppresszió a vírusfertőzés korai szakaszában megnövekedett vírusreplikációt és súlyosbíthatja a betegséget.

A SARS-CoV-2-n lévő 3C-szerű proteináz (nsp5) gátolja a HDAC2 sejtmagba történő transzportját, és ezáltal rontja a gyulladás és a citokin-válaszok közvetítésének módját, így a hiszton-dezacetiláz dexametazon általi aktiválása közvetlenül szembeszállhat a SARS- CoV-2.

Gyakorlati felhasználás engedélyezett javallatokban
Az Electronic Medicines Compendium felsorolja a dexametazon 35 készítményét: tablettákat és belsőleges oldatokat (17 készítményeket), injekciós oldatokat (6 készítményeket), kenőcsöket (1 készítményeket), fülcseppeket vagy spray-ket és szemcseppeket (10 készítményeket), valamint egy intravitrealis implantátumot. . A készítmények erőssége 0,5-4 mg/tabletta és 2-20 mg/5 ml belsőleges oldat.

A „Terápiás javallatok” címszó alatt a termékjellemzők összefoglalják, hogy a dexametazon (2 mg tabletta) „A glükokortikoid terápiának megfelelő rendellenességek sokféleségében jelzett, valamint az agyi ödéma szabályozásának kiegészítő adata”.

Az oldatos injekció a következő: „Bizonyos endokrin és nem endokrin rendellenességek esetén, amelyek reagálnak a kortikoszteroid terápiára.”

Így a glükokortikoidok javallatai a terápiás gyakorlatban nagyon tágak, és a gyakorlati alkalmazás ennek megfelelően változik. Például az a dózis, amely elegendő a kortizol (hidrokortizon) mellékvese által történő szekréciójának elnyomására egészséges egyéneknél, amelyet a dexametazon szuppressziós tesztben alkalmaznak, 1 mg dexametazon szájon át. Napi 16 mg-os adagot alkalmaznak agydaganatos betegeknél az emelt koponyaűri nyomás tüneteinek enyhítésére. Az orális adagolási tartomány felnőttek gyulladásos és allergiás rendellenességeinek kezelésére 0,5–10 mg/nap.

Farmakokinetika
A dexametazon kinetikájának két csoportjában, 15 közösségben szerzett tüdőgyulladásban szenvedő betegcsoportban, az egyik csoportot 6 mg/nap dexametazonnal kezelték szájon át, a másikat 4 mg/nap intravénásan. A látszólagos megoszlási térfogat mindkét csoportban 1 L/kg volt, de a felezési idő orális beadás után körülbelül 7 óra, intravénás beadás után pedig 9 óra volt. Az orális dexametazon biohasznosulása 81% volt (95% CI = 54–121%).

A dexametazon biológiai felezési ideje azonban sokkal hosszabb, körülbelül 36–54 órás, szemben a prednizolon 18–36 órájával.

Ismert ellenjavallatok és óvintézkedések
A hivatalos ellenjavallatok a következők: „szisztémás gombás fertőzés; szisztémás fertőzés, kivéve, ha specifikus fertőzésellenes terápiát alkalmaznak; túlérzékenység a hatóanyaggal vagy a gyógyszer bármely más összetevőjével szemben; élő vírusoltások beadása. ”

A Brit Nemzeti Formuláris az óvintézkedések átfogó listáját tartalmazza, amelyek sokak a kortikoszteroidok ismert hatásaival kapcsolatosak (lásd fent). Azok a körülmények, amelyekben a rövid távú használat során óvatosság szükséges, a COVID-19-hez hasonlóan:

pangásos szívelégtelenség
diabetes mellitus (beleértve a családi kórtörténetet is)
divertikulitisz
epilepszia
glaukóma (beleértve a családi kórtörténetet vagy az érzékenységet)
szteroid myopathia története
tuberkulózis vagy röntgenváltozások története (gyakori monitorozás szükséges)
magas vérnyomás
pajzsmirigy alulműködés
fertőzés (különösen kezeletlen)
myasthenia gravis
szem herpes herpes (a szaruhártya perforációjának kockázata)
osteoporosis (posztmenopauzás nők és veszélyeztetett idősek)
(felnőtteknél) peptikus fekély
közelmúltbeli bél anasztomózisok
közelmúltbeli szívinfarktus (szakadásról számoltak be)
tromboembóliás rendellenességek
colitis ulcerosa.

pszichiátriai káros hatások jelentkezhetnek, különösen azoknál, akiknél már korábban vagy korábban súlyos affektív rendellenességek voltak önmagukban vagy első fokú rokonaikban
A fertőzés iránti fogékonyság fokozott, a fertőzés jelei elfedhetők
a bárányhimlő és a kanyaró súlyos vagy végzetes lehet azoknál a betegeknél, akik kortikoszteroidok immunszuppresszív dózisát szedik.

Mivel a dexametazont csak rövid távú kezelésre alkalmazzák a COVID-19-ben, ezek az óvatosságok sok esetben nem alkalmazhatók. Azt azonban nem tudjuk, hogy a dexametazon növeli-e a thromboemboliás rendellenességek kockázatát akut COVID-19 fertőzés esetén.

Ismert és lehetséges káros hatások
A szisztémás glükokortikoidok fontos káros hatásai közé tartozik a mellékvese szuppressziója, a fertőzésre való hajlam és a reaktiváció, a fertőzés klinikai tüneteinek elfedése, a szénhidrát-anyagcsere és a cukorbetegség zavara, magas vérnyomás, szívelégtelenség, proximális izomgyengeség, glaukóma, szürkehályog és a csont avaszkuláris nekrózisa. A zavart elektrolit-egyensúly (pl. Hipokalaemia) valószínűleg olyan kortikoszteroidokkal fordul elő, amelyek jelentős mineralokortikoid aktivitással rendelkeznek (pl. Hidrokortizon); általában nem okoz gondot a dexametazonnal.

Ezen hatások többsége problémás a hosszú távú, nem pedig a rövid távú terápia során, bár a hiperglikémiát rövid távú kezelés során is kezelni kell.

Kábítószer-gyógyszer kölcsönhatások
Számos potenciálisan súlyos gyógyszer-gyógyszer interakciót ismernek általában kortikoszteroidokkal és konkrétan dexametazonnal. A dexametazon növeli a peptikus fekély és vérzés kockázatát, ha nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel együtt szedik, és a gyomor-bélrendszeri fekélyeket nicorandillal együtt. A nem szteroid gyulladáscsökkentőket azonban nem szabad súlyos COVID-19-ben szenvedő betegeknél alkalmazni, és a nicorandil valószínűleg nem.

A dexametazon hypokalaemiát okozhat, és ezáltal fokozza a kamrai aritmiák kockázatát, ha olyan gyógyszerekkel adják, amelyek meghosszabbítják a QT-intervallumot; azonban kevés mineralokortikoid aktivitással rendelkezik, ezért a kockázat kicsi. Ez fontos lehet azoknál a betegeknél, akik azitromicint vagy hidroxi-klorokint kapnak, mely gyógyszereket a COVID-19 kezelésére szorgalmazták, bár nem hisszük, hogy a hidroxi-klorokin alkalmazásának van előnye. .

A dexametazon növeli az élő vakcinákkal történő súlyos szisztémás fertőzés kockázatát.

Tapasztalat más vírusfertőzésekben
Kevés bizonyíték van a glükokortikoidok vagy a dexametazon előnyére a COVID-19 kivételével.

Az akut vírusos bronchiolitisben szenvedő gyermekek vizsgálatainak metaanalízise nem mutat szignifikáns javulást a glükokortikoidokkal.

Egy randomizált, kontrollált vizsgálat 65 betegnél nem talált előnyt a japán encephalitis vírusfertőzésben.

Egy régi jelentés két esetről azt sugallta, hogy a dexametazon hasznos lehet herpes simplex encephalitis esetén; de amint a tudósítók annak idején rámutattak: „Igaz, hogy a klinikai tapasztalatok nem mindig támasztották alá a virológusok szörnyű előítéleteit, ugyanakkor az is igaz, hogy különös tekintettel a herpes-simplex vírusfertőzésre, a szteroidok kiállítása gyakran a betegség súlyosbodásához és esetenként katasztrofális eredményekhez vezetett ”; ebben az indikációban nincs általános lelkesedés.

A kortikoszteroidok dengue-lázas hatásaival kapcsolatos szisztematikus áttekintés szerzői arra a következtetésre jutottak, hogy "a kortikoszteroidokat dengue-lázban alkalmazó kísérletek bizonyítékai nem meggyőzőek, és a bizonyítékok minősége alacsony vagy nagyon alacsony".

A Coronavirus-1-ből származó 401 súlyos akut légzőszervi szindrómában (SARS) szenvedő beteg retrospektív vizsgálata azt sugallta, hogy a kortikoszteroidok csökkenthetik a mortalitást „kritikus” esetekben.

A korai kortikoszteroid kezelés retrospektív kohorszvizsgálata 241, influenza fertőzéssel összefüggő felnőttkori légzési distressz szindrómában (ARDS) szenvedő betegnél szignifikáns növekedés kórházi halálozásban: a kortikoszteroid kohorszban 37/85 beteg (44%) halt meg, de a kontroll betegek közül csak 30/156 (19%) - korrigált esélyhányados = 5,02 (95% CI = 2,39–10,54; P

Bármilyen okú felnőttkori légzési distressz szindróma esetén a metilprednizolonnal végzett prospektív, randomizált, kontrollált vizsgálat 180 betegen nem mutatott hasznot, bár ugyanezen adatok kezelésre irányuló szándékának elemzése később azt kívánta kimutatni, hogy az előny hiánya a gyors a glükokortikoid abbahagyása.

A dexametazon korai beadása nyílt, randomizált, kontrollált vizsgálatban, 277 olyan betegnél, akiknek ARDS-hez volt szükségük mechanikai lélegeztetésre, csökkent az általános mortalitás. A dexametazon csoportban a kórházi mortalitás 33/139 (24%) volt, szemben a kontrollcsoport 50/138 (36%) értékével, a kockázati különbség –12,5%, a relatív kockázat 0,66 (95% CI = 0,45–0,95; P = 0,02). A vizsgálat azonban nem tett különbséget az ARDS különböző okai között, amelyek magukban foglalták a szepszist, az aspirációt, a traumát és a tüdőgyulladást, így a COVID-19 szempontjából nem egyértelmű a jelentősége.

10 vizsgálat nemrégiben készült metaanalízise arra a következtetésre jutott, hogy a halálozás kockázatát csökkentette az ARDS 14. napja előtt megkezdett hosszan tartó kortikoszteroid terápia, relatív kockázat 0,67 (95% CI = 0,52–0,87), de ismételten az ARDS okai nem voltak differenciáltak.

Tapasztalat a COVID-19-ben
Shang és munkatársai közzétették azoknak a kínai szakértőknek a véleményét, akik Wuhanban kezelték a COVID-19-et. Azt állították, hogy „a szisztémás kortikoszteroidokat valószínűleg nem szabad használni a COVID-19 kezelésére. A korai stádiumban lévő ARDS-szel járó kritikus betegek esetén a kortikoszteroidokat valószínűleg körültekintően, alacsony vagy mérsékelt dózisban, rövid idő alatt kell alkalmazni, ha nincs ellenjavallat (2. fokozat - gyenge ajánlás). ”

A nem randomizált vizsgálatokból gyenge bizonyíték állt rendelkezésre. Egy 201 wuhani beteg bevonásával végzett kohorszvizsgálat kimutatta, hogy az ARDS-t kifejlesztő 84 betegben (42%) „a metilprednizolonnal végzett kezelés csökkentette a halálozás kockázatát (HR, 0,38; 95% CI, 0,20 - 0,72). 46 súlyosan beteg kínai beteg retrospektív értékelése azt mutatta, hogy a COVID-19 gyorsabban oldódott meg az alacsony dózisú metilprednizolont kapott 26 betegnél. A metilprednizolonnal kezelt betegek adatainak és a korábbi kontrollok amerikai retrospektív vizsgálata azt sugallta, hogy az aktív kezelés felére csökkentette a mortalitást. Egy hasonló francia vizsgálat, hajlam-pontszámok egyezésével, hasonló eredményeket adott.

Most előzetes eredményeink vannak az Egyesült Királyságban történő helyreállítási vizsgálat dexametazon-ágából. Az NHS Központi Riasztórendszere az Egyesült Királyság négy főtisztviselőjétől és az NHS Anglia igazgatójától küldött levelet, amelyben kevés részletet közölt: „A napi 6 mg dexametazont (szájon át vagy intravénás injekcióval) tíz napon keresztül összehasonlították az Egyesült Királyság 4321 csak a szokásos ellátásra randomizált betegek. A dexametazon egyharmadával csökkentette a ventillált betegek halálozását (arányarány 0,65 [95% -os konfidenciaintervallum 0,48–0,88]; P = 0,0003), ötödével pedig csak oxigént kapó betegeknél (0,80 [0,67–0,96]; P = 0,0021) . Nem volt előnyös azok között a betegek között, akiknek nem volt szükségük légzési támogatásra (1,22 [0,86–1,75; P = 0,14). ” A nyomozók sajtóközleménye tisztázta a levél egyik problémáját, világossá téve, hogy 2104 beteget randomizáltak dexametazon kezelésre.

Ezeket az adatokat 2020. június 22-én tették közzé a RECOVERY nyomozók medRxiv-re szerelt, általában „nem hitelesített szakértői értékeléssel” megjelölt preprintjében. Az elsődleges végpont a 28 napos mortalitás volt. Az elemzés (1. táblázat) azt mutatta, hogy a dexametazon szignifikánsan csökkentette a mortalitást, mind összességében, mind azokban, akik csak oxigénkezelést vagy invazív lélegeztetést kaptak. A 28 napos halálozás relatív kockázata azonban nem szignifikánsan emelkedett azoknál az enyhe betegségben szenvedőknél, akik nem igényeltek oxigént: relatív kockázat 1,22 (95% CI 0,93–1,61), és a relatív kockázat csökkenésében jelentős tendencia volt megfigyelhető az egész három súlyossági kategória: χ 2 = 11,49; P

Asztal 1. A RECOVERY nyomozók medRxiv-ben készült előnyomtatásának 2. táblázatából származó adatok

Az Egyesült Királyság tiszti főorvosai azt is írták: „Általában azt tanácsoljuk, hogy a gyakorlat megváltoztatása előtt várjuk meg a teljes cikket, annak biztosítása érdekében, hogy a végső elemzés és a szakértői értékelés ne vezetjen más következtetésekhez. Tekintettel azonban erre a halandósági előnyre, jó jelentőséggel [ Sic ], és egy jól ismert gyógyszerrel, amely biztonságos [ Sic ] ilyen körülmények között ésszerűnek tartjuk a gyakorlat megváltoztatását a végső dolgozat előtt. "

Az oxigént nem kapók eredményével kapcsolatos aggodalomtól eltekintve azonban további kérdések maradnak, például az együttes gyógyszerek (pl. NSAID-ok) hatása a különböző csoportokban.

Regisztrált klinikai vizsgálatok
49 olyan kísérletet azonosítottunk, amely kortikoszteroidok alkalmazását vonta maga után a COVID-19 kezelésében, és amelyek jelenleg különféle nyilvántartásokban szerepelnek; 30-at a ClinicalTrials.gov, nyolcat a klinikai vizsgálatok iráni nyilvántartásában, négyet az EU klinikai vizsgálatok nyilvántartásában, hármat a kínai klinikai vizsgálatok nyilvántartásában, kettőt a klinikai vizsgálatok japán nyilvántartásában, egyet a holland nemzeti vizsgálati nyilvántartásban, egyet pedig az indiai klinikai vizsgálatok nyilvántartásában. Közülük 18 jelenleg nem toboroz.

Csak kilenc kettős álarcú, három pedig egy álarcú (vizsgáló vagy eredményértékelő). Ez a 12 tanulmány 2636 résztvevőt kíván randomizálni az összesen 22 306-ból, vagyis csak 12% -ot.

Négy kivételével mind intervenciós tanulmány, a többi megfigyeléses. Az előbbiek többsége a szokásos ellátást használja összehasonlítóként, és csak 10 tartalmaz placebót; hét aktív összehasonlítót tartalmaz, például tocilizumabot, takrolimuszt, levamisolt vagy siltuximabot .

A legtöbb közzétett protokoll meghatározza az alkalmazandó kortikoszteroidokat. 45 esetben egyetlen kortikoszteroidról van szó: metilprednizolon (22), dexametazon (6), ciklesonid (6), prednizon vagy prednizolon (5), budezonid (5) vagy hidrokortizon (1). Négy esetben egynél több szteroidot kell vizsgálni.

Outlook
Ha a COXID-19-es kórházi betegek kezelésében végzett dexametazon RECOVERY-vizsgálatának teljes közzétett adatai megerősítik az előzetes publikációk eredményeit, akkor indokolt lesz a döntés az NHS-ben történő elfogadásáról a végleges cikk közzététele előtt.

Úgy tűnik, hogy azoknál a betegeknél, akiknek nem volt szükségük oxigénre, az eredmények nem mutatnak jótékony hatást. Az azonban nem világos, hogy ezekben az egyénekben a halálozás nem nő átlagosan 22% -kal, és talán 61% -kal sem. A valószínűségi görbe alatti terület nagyobb része minden bizonnyal az ártalom, mint a haszon felé vezet, bár nem nagyobb, mint 97,5%, amire a hagyományos statisztikai szignifikancia szempontjából szükség van. Ennek megfelelően fontos lesz elkerülni a dexametazon alkalmazását korai és enyhe betegségben szenvedő betegeknél, és csak a súlyosabb kategóriába soroltakra kell korlátozni.

Jelenleg nincs megfelelő bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a kortikoszteroidok alkalmazása azoknál, akik orálisan krónikus gyulladásos vagy allergiás rendellenességek esetén, vagy inhaláció útján szedik az akut asztmás rohamok megelőzését, előnyös vagy káros lesz-e azoknak, akik ki vannak téve vagy fertőzöttek, SARS-CoV-2. A hosszú távú orális kortikoszteroidokat szedő embereknek nem szabad abbahagyniuk a használatukat, mivel fennáll az akut megvonási szindróma (addisoniai krízis) kockázata. Azok számára, akik hosszú távú megelőző inhalációs kortikoszteroidokat alkalmaznak asztma kezelésében, folytatniuk kell a szedést, ha megelőző előnyökkel járnak. Ha kétségei vannak, orvoshoz kell fordulni.

Jogi nyilatkozat: Ezt a cikket még nem értékelték szakértők; nem helyettesítheti az egyedi klinikai megítélést, és a hivatkozott forrásokat ellenőrizni kell. Az ebben a kommentárban kifejtett nézetek a szerzők véleményét képviselik, nem feltétlenül a befogadó intézmény, az NHS, az NIHR vagy az Egészségügyi és Szociális Gondozási Minisztérium véleményét. A nézetek nem helyettesítik a szakmai orvosi tanácsot.