Diétás fejlett glikációs végtermékek és lehetséges szerepük a gyermekek kardiometabolikus betegségében

Richmond, VA 23298 (USA)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

Facebook
Twitter
LinkedIn
Email

Absztrakt

Bevezetés

Az elhízás, a diabetes mellitus (DM) és a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) világszerte súlyosbodó járványa növekszik a gyermekek és fiatal felnőttek körében [1]. A DM-hez és a CVD-hez való progresszió mögött álló mechanizmusok ismerete azonban, különösen gyermekeknél, még mindig korlátozott; ez gátat jelent a további előrelépésnek ezen a területen. Sürgősen szükség van stratégiákra a veszélyeztetett gyermek azonosítására, az érintett mechanizmusokról és arról, hogyan lehet megelőzni/kezelni ezeket a betegségeket a fejlődés korai szakaszában, és amelyek létfontosságúak a DM és a CVD progressziójának hatékony megelőzésében vagy megállításában.

Ezekről a multifaktoriális betegségekről ismert, hogy alacsony fokú gyulladással, inzulinrezisztenciával (IR) és oxidatív stresszel (OS) járnak együtt a kor spektrumában [2]. Egyre több tanulmány rámutat az étrendi tényezők kórokozó szerepére az elhízással összefüggő krónikus gyulladásban, különös tekintettel prooxidáns tulajdonságaikra. A fejlett glikációs végtermékek (AGE) az oxidánsok egyik ilyen kategóriájába tartoznak, amelyek β-sejtek elégtelenségét, IR-t és endothel diszfunkciót okozhatnak. Hagyományosan ismert, hogy az AGE-k endogén módon termelődnek a hiperglikémia és a megnövekedett OS eredményeként. A közelmúltban a felhalmozott adatok azt is jelzik, hogy az étellel vagy a dohányzással elfogyasztott exogén AGE-k jelentősen hozzájárulnak a szervezetben lévő AGE-k készletéhez. Ebben a cikkben kísérleti és humán vizsgálatokat tekintünk át az AGE szerepéről a DM és CVD kialakulásában, különös tekintettel az étrendi AGE-kre és a gyermekeken végzett vizsgálatokra. Áttekintjük azokat a tanulmányokat is, amelyek értékelik az AGE-k és receptorváltozataik gyermekekben betöltött szerepét, különös tekintettel a kardiometabolikus kockázatra. Végül ismertetjük a kutatás kihívásait a területen, és betekintést nyújtunk a jövőbeni irányokba, különös tekintettel a gyermekekre és serdülőkre.

Mi az életkor és mik a kórokozó mechanizmusa?

A redukáló cukrok, például a glükóz és a fruktóz spontán reakciókon mennek keresztül szabad aminocsoportokkal fehérjéken, peptideken vagy aminosavakon, lipideken és nukleinsavakon, így heterogén vegyületcsoportot képeznek AGE-ként; ez a klasszikus Maillard-reakció. Az AGE kifejezés a jelenleg használt értelemben széles körben magában foglalja mind a glikoxidáció, mind a lipidperoxidáció termékeit, például a köztes reaktív prekurzorokat [1-deoxiglyoxal (1-DG), 3-DG és metil-glioxál (MG)], valamint a terminális nem reaktív AGE-ket [karboxi-metililizin ( CML) és pentozidin]. Ezek a reakciók fokozódnak hiperglikémia és OS in vivo jelenlétében. Ezenkívül ezek a reakciók a környezetben is előfordulnak, és magas hőmérséklet jelenlétében felgyorsulnak. Például az ételek száraz körülmények között történő főzése nagy hő hatására jelentősen megnöveli az AGE képződését.

Az endogén vagy exogén AGE két fő mechanizmus révén okozhat szövetkárosodást. Először is, az AGE kovalensen képes keresztkötni a fehérjéket, ezért közvetlenül megváltoztathatja a fehérje szerkezetét és működését. Másodszor, számos receptor és nem receptor mechanizmus révén az AGE számos intracelluláris utat aktiválhat, amelyek növelik a reaktív oxigénfajok (ROS) és a gyulladásos citokinek képződését.

1. ábra

AGE-k és főbb receptoraik. Az AGE-k kötődnek az mRAGE-hoz, és aktiválják a gyulladásos útvonalakat (MAPK, NFκB), vagy az AGE-R1 endocitálják és ürítik őket. Az AGE-R1 aktiválja a sirtuinokat, az NF-KB-t elnyomó deacetilázok csoportját. Az ADAM-10 egy metalloproteáz, amely hasítja az mRAGE-t és sRAGE-ként engedi a keringésbe. Az esRAGE egy alternatív módon spliced forma, amely a keringő RAGE pool körülbelül 15% -át teszi ki. A TLR-4 egy másik receptor, amely szerepet játszik az AGE-k hatásának közvetítésében. AGE-R1 = fejlett glikációs végtermék receptor (OST-48); MAPK = mitogénnel aktivált protein-kináz; NFκB = aktivált B sejtek nukleáris faktor κ könnyűlánc-fokozója; SIRT-1 = sirtuin 1 túlélési tényező; TLR = Díj-szerű receptor.

Diétás AGE

In vitro vizsgálatok, amelyek összekapcsolják az AGE-ket és a metabolikusan aktív szöveteket

Zsírsejtek

Az AGE-vel végzett inkubálás megakadályozta a 3T3-L1 adipocyták, egy általánosan vizsgált zsírsejtvonal differenciálódását. Ezenkívül a sejtek csökkent glükózfelvételi aktivitást és megnövekedett ROS-t mutattak ki AGE jelenlétében. A glükózfelvételi aktivitás zavara megfordult a RAGE blokkolásával, valamint az antioxidáns N-acetil-ciszteinnel. Ez arra utal, hogy az AGE glükózfelvételre gyakorolt hatását a RAGE által generált intracelluláris OS közvetíti. Továbbá az AGE fokozta a monocita kemoattraktáns protein-1 expresszióját, amely egy gyulladásos marker, amely szerepet játszik a zsírszövet makrofág infiltrációjában és az IR-ben [15].

Sziget sejtek

Két inzulinszekretáló sejtvonal (HIT-T15 és INS-1) inkubálása AGE-kkel fokozta a sejtek apoptózisát és gátolta az inzulin szekrécióját sejttenyésztési modellekben [16,17]. Azt is felvetették, hogy az AGE kötődhet az inzulinhoz és csökkentheti annak biológiai aktivitását. Kimutatták, hogy az AGE apoptotikus hatásai a mitokondriális elektrontranszport lánc gátlásán, valamint a NADPH oxidáz által közvetített ROS növekedésen keresztül terjednek [17]. Továbbá patkány szigeteken végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a RAGE blokkolás megfordíthatja az AGE apoptotikus hatásait, bár az AGE hatása a glükóz által stimulált inzulin szekrécióra nem fordítható meg. Érdekes módon a glükagonszerű peptid-1 hozzáadása megfordította az apoptózist és a glükóz-stimulált inzulin szekrécióját a szigeteken, ami arra utal, hogy védőhatással bír az AGE-k ellen [18]. Nem ismert azonban, hogy ez a glukagonszerű peptid-1 hatás a receptor kötődési helyén vagy a receptor utáni szinten jelentkezik-e. Ez azt sugallja, hogy az AGE-k különböző receptorokon keresztül hathatnak az inzulin szekréciójára, valamint az apoptózisra.

Májsejtek

A máj az AGE-k egyik fő klíringháza, az intravénásan injektált AGE-k 85% -át szinuszos sejtek és Kupffer-sejtek, kevesebb mint 15% -ot hepatociták tisztítják. Az AGE-k éppen ellenkezőleg, károsítják a patkány máj szinuszos endothelsejtjeinek tisztító funkcióját [19]. Továbbá a májcsillagsejtek aktiválódnak, ha trigliceraldehid-eredetű AGE-knek vannak kitéve, és a RAGE, valamint a gyulladásban és a fibrogenezisben szerepet játszó gének fokozott expresszióját mutatják [20]. Ezek az eredmények, a triglicerid eredetű AGE-k megemelkedett szintjével párosulva alkoholmentes steatohepatitisben szenvedőknél, az AGE szerepét sugallják az alkoholmentes steatohepatitisben és a májcirrózisában [21]. Ezen túlmenően az AGE-k IR-t és upregulációs gyulladást okozhatnak (amit a megnövekedett C-reaktív fehérje szint (CRP) bizonyít) a májsejtekben. Feltételezzük, hogy mindkét fenti hatást a Rac-1 kinázok aktivációja, majd az IBB kináz és a c-Jun N -terminális kináz aktiváció, valamint a downstream inzulinreceptor szubsztrát-1 (IRS-1) szerin foszforilációja közvetíti a hepatocytában és a szomszédos májcsillagsejtek [22].

Izomsejtek

Az L6 vázizomsejtek humán glikált albumin által indukált IR-nek (csökkent inzulin-stimulált glükózfelvétel és csökkent glikogénszintáz aktivitás) való kitettsége az IRS-1 és az IRS-2 protein kináz Cα-közvetített szerin és treonin foszforilációja révén [23].

Endoteliális sejtek

Az ember köldökvénás endothelsejtjeivel végzett vizsgálat megerősítette, hogy az élelmiszerből származó AGE-k jelentős tumor nekrózis faktor α aktivációt, valamint sejt-oxidatív és térhálós képződési aktivitást váltanak ki, és hogy ezeket a hatásokat RAGE és nem receptor mechanizmusok közvetítik [24].

A 2. ábra bemutatja az AGE ligandumfelesleg feltételezett hatását a zsírsejtben (2a. Ábra) és a β-sejtben (2b. Ábra) a kardiometabolikus kockázat patogenezisében.

2. ábra

A krónikus AGE túlterhelés fokozott mRAGE expresszióhoz vezet, ami OS-hez vezet. Ezenkívül csökken az AGE-R1 szint. Ez megnövekedett makrofág-infiltrációként és IR-ként jelenik meg a zsírsejtben (a) és csökkent β-sejt inzulinszekrécióként (b). AGE-R1 = fejlett glikációs végtermék receptor (OST-48); GLUTR = glutamil-tRNS reduktáz; MAPK = mitogénnel aktivált protein-kináz; MCP-1 = monocita kemoattraktáns protein-1; NFκB = aktivált B sejtek nukleáris faktor κ könnyűlánc-fokozója; SIRT-1 = sirtuin 1 túlélési tényező; TLR = Díj-szerű receptor.

Kísérleti tanulmányok az étrendi AGE és a betegség összekapcsolására

A cukorbetegség, az érelmeszesedés és a vesebetegség különféle állatmodelljeinek vizsgálata kimutatta, hogy a magas korú étrend negatív hatással jár, valamint az étrendi beavatkozás előnyei alacsony korú étrend mellett. Például mind a kontroll C57/Bl-6 [25], mind a spontán diabéteszes db/db egerekben [26] az AGE bevitel korlátozása csökkentette a szérum AGE szintjét és javította az inzulinérzékenységet. Ez arra utal, hogy az étrendi AGE mind genetikai, mind környezeti szempontból szerzett körülmények között indukálja és súlyosbítja az IR-t, amely hajlamos az IR-re. Továbbá Lin és mtsai. [27,28] kimutatták, hogy az apolipoprotein-E-hiányos egereknél cukorbetegség jelenlétében és hiányában ateroszklerotikus elváltozások alakulnak ki, ha magas étrendi AGE-bevitelnek vannak kitéve. Érdekes módon az elváltozások jelentősen csökkentek az étrendi AGE csökkentésével, ami arra utal, hogy az étrendi AGE összefügg az ateroszklerózissal. Az alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin glikálása és az endothel diszfunkció az AGE által közvetített érelmeszesedés javasolt mechanizmusai közé tartozik.

Az alacsony AGE diéta megakadályozta a diabéteszes nephropathia további előrehaladását mind db/db egerekben, mind pedig a nagy zsírtartalmú táplálékkal ellátott egerek modelljeiben [29], ami arra utal, hogy az AGE kórokozó szerepet játszik a veseműködési zavarokban. Ezt tovább erősítette az a megállapítás, hogy a 6 hetes időszakban alkalmazott magas AGE-diéta fokozta a proteinuriát 5/6 nephrectomizált patkányban [30].

Érdekes módon az autoimmun cukorbetegség modelljében, amikor a nem elhízott diabéteszes nőstény egereket AGE-korlátozott étrenden tartották fenn, a cukorbetegség előfordulása 90-ről 30% -ra csökkent csökkent inzulitis és alacsonyabb antigénes válasz esetén [31]. Lehetséges, hogy egy alacsony AGE környezet megakadályozta az 1-es típusú DM (T1DM) megjelenését, valószínűleg a T-sejt inger csökkentésével vagy a közvetlen β-sejt károsodás gátlásával. Továbbá az AGE-k étrendi korlátozásának hatása a következő két generációban folytatódott, a cukorbetegség előfordulása kevesebb, mint 15% volt, mindaddig, amíg a gátakat és utódaikat az alacsony AGE-diétán folytatták. Ez arra utal, hogy az AGE elkerülése a kritikus fejlődési időszakokban megakadályozhatja káros hatásukat. A korlátozott AGE bevitel megőrzött transzgenerációs védőhatása arra utal, hogy az AGE transzplacentáris transzferjének csökkenése nagy valószínűséggel jár együtt egy epigenetikus mechanizmus részvételével. Egy másik tanulmányban az egyébként alacsony AGE-diétát tápláló, MG-vel kiegészített nőstény egerek F3 utódai korábban megmutatták az adipozitást és az IR-t [32], tovább erősítve az AGE-k hatásainak epigenetikus átvitelének lehetőségét az utódokban. Az állatkísérletek adatait az 1. táblázat foglalja össze.

Asztal 1

Különböző állatmodellekkel végzett vizsgálatok, amelyek értékelik az alacsonyabb étrendi AGE bevitel hatását

Az étrendi AGE-k és a betegségek összekapcsolásának humán tanulmányai

Az étrendi AGE-ket értékelő legtöbb tanulmány az étrend módosítását vagy anti-AGE szerekkel történő kiegészítést tartalmazta, és felnőtteknél végeztek. Nemrégiben néhány tanulmány megvizsgálta a gyermekek étrendi AGE-jeit közvetlenül vagy közvetve az AGE receptorainak, különösen az oldható forma mérésével. A 2. táblázat összefoglalja az AGE gyermekek és felnőttek megfigyelési és beavatkozási tanulmányait.

2. táblázat

Humán tanulmányok, amelyek értékelik az AGE-k egészséges személyekre és különféle betegségekre gyakorolt hatását

Tanulmányok gyermekeknél és serdülőknél

Diétás AGE gyermekeknél

A fenti vizsgálatok az étrendi AGE és az inzulinérzékenység lehetséges kapcsolatára utalnak csecsemőkorban. Fontos kérdéseket vetnek fel az AGE lehetséges posztnatális programozási hatásaival kapcsolatban, ha a korábban több generációt átfogó állatkísérletekkel együtt vizsgáljuk [31,32], bár okozati hatás még nem állapítható meg.

Megfigyelési vizsgálatok a szérum AGE-kről gyermekeknél

Az elhízott és a sovány gyermekeket összehasonlító tanulmány alacsonyabb szérum AGE-szintet mutatott az elhízott gyermekeknél, mint a sovány gyermekeknél, annak ellenére, hogy magasabb a CRP és az interleukin-6 szintje, és összehasonlítható a vesefunkciójuk. A szerzők kompenzációs mechanizmusként javasolták az AGE vese hiperfiltrálását, amely magyarázhatja ezeket az eredményeket [36]. A CML hasonló negatív korrelációjáról az adipozitással és a gyulladásos markerekkel beszámoltak egy elhízott középiskolás gyermekek keresztmetszeti vizsgálatában [37]. Ezek az eredmények ellentétesek a felnőttekével [38,39], és további vizsgálatokat igényelnek az alapul szolgáló mechanizmusok tekintetében. Érdekes magyarázat az AGE-k csapdázása a zsírszövetes makrofágokban, de ehhez további megerősítésre van szükség.

Egy másik vizsgálat a T1DM-ben szenvedő gyermekek populáció-alapú és ikercsoportjairól azt mutatta, hogy a megemelkedett szérum CML-szint erős előrejelzője a T1DM-nek. A genetikai modell illesztése a CML-szinteket javasolta a cukorbetegség környezeti szempontból megszerzett kockázati tényezőjének [40]. Ezek az eredmények és az állatmodellek vizsgálata együttesen azt sugallják, hogy az AGE fontos szerepet játszik az autoimmun cukorbetegségben, amelyet tovább kell vizsgálni. Továbbá a 2-es típusú DM-ben szenvedő gyermekek és serdülők (T2DM) [41] még nem világos okok miatt gyorsabban veszítik el β-sejtjeiket a felnőttekhez képest [42]. Fontos megfontolandó következmény az AGE káros hatása a glükóz anyagcserére a T2DM kialakulására hajlamos elhízott gyermekeknél; a diétás AGE-k további találatot jelenthetnek a már stresszelt β-sejtekre, amelyek extra inzulin termelésére vannak terhelve az elhízással összefüggő IR kompenzálása érdekében. Ezért fontos lenne megvizsgálni az alacsony életkorú étrendi beavatkozás hatását ebben a populációban, mint lehetséges megközelítést a T2DM járványának enyhítésére, amely a jövő generációit fenyegeti.

AGE receptor változatok elhízott gyermekeknél

Intervenciós tanulmányok

Az egészséges felnőtteket, akik szokásosan „magas normál” étrendben fogyasztják az AGE-ket, randomizálták, hogy folytassák magas AGE-bevitelüket, vagy alacsony AGE-étrendre. Az alacsony AGE-diétát alkalmazók 4 hónapos beavatkozás után szignifikánsan csökkenték a keringő AGE-szintet, ezzel párhuzamosan csökkentek az OS és a gyulladás markerei. Megjegyzendő, hogy a vizsgálat során nem változtak az energia vagy a tápanyagok fogyasztása [38]. Egy másik, 62 egészséges felnőtt kísérlete során randomizált, két diétával ellátott crossover-konstrukciót alkalmaztak, az egyikben nagy mennyiségű Maillard-reakciótermék (MRP) és egy másik enyhébb étrend, amely gőzalapú főzést tartalmaz, Birlouez-Aragon et al. [46] kimutatta az inzulinérzékenység csökkenését, de a trigliceridek és a koleszterinszint növekedését 1 hónap elteltével a magas MRP diétán. Míg a CML szintek szorosan korrelálnak a koleszterinnel és a trigliceridekkel, ezek nem korrelálnak az inzulinérzékenységgel, ami más MRP-k lehetséges részvételére utal.

DM-ben szenvedő betegek vizsgálatai szintén kimutatták a CRP, az érsejt-adhéziós molekula-1 és az AGE szintjének jelentős csökkenését már 6 hét elteltével [47], valamint az IR csökkenését 4 hónapos, alacsony AGE-diétás beavatkozás után. [48]. Ezenkívül a T2DM-ben szenvedő betegeknél megállapították, hogy az alacsony AGE étkezés kevesebb makrovaszkuláris és mikrovaszkuláris endotheliális funkció károsodásával jár, mint egy hasonló étkezés, amelyet hőkezeléssel dúsítottak AGE-vel [49]. Érdekes, hogy a benfotiaminnal (egy zsírban oldódó B1-vitamin) történő előkezelés megakadályozta az AGE-k és az OS markerek szérumszintjének növekedését, valamint a magas AGE-diétához kapcsolódó endotheliális diszfunkciót cukorbetegeknél [50].

Intervenciós tanulmányok gyermekeknél

A máj steatosisban szenvedő, prepubertális, elhízott gyermekeknél végzett nemrégiben végzett tanulmány az esRAGE szint növekedését mutatta, reagálva a napi 600 mg E-vitaminnal történő kiegészítésre [51]. Ebben a vizsgálatban nem mérték a szérum vagy az étrendi AGE szintjét. Jövőbeni vizsgálatokra lesz szükség az E-vitaminra adott válaszként javuló esRAGE szint mögött álló mechanizmus és annak jelentőségének a máj steatosis patogenezisében való feltárásához. Amint azt korábban említettük, bár a tervezés során nem intervenciós jellegű, Mericq et al. [33] és Boor et al. [35] az étrendben lévő RAGE polimorfizmusok és AGE-k hatásait javasolták a csecsemők glükóz metabolizmusára.

A fenti vizsgálatok azt sugallják, hogy a keringő AGE-ket és a RAGE-variánsokat valószínűleg mind genetikai, mind környezeti tényezők befolyásolják, és ezek a kardiometabolikus betegség kockázatának markerei lehetnek. Egy érdekes lehetőség, amelyet eddig nem vizsgáltak, hogy az étrendből származó AGE-k hozzájárulhatnak a keringő RAGE variánsok szintjének változásához, mivel az AGE közvetlenül stimulálja a RAGE-t. Ezek a tanulmányok tovább alátámasztják azt a hipotézist, hogy az AGE-RAGE tengelyváltozások már kisgyermekkorban bekövetkeznek, bár sok kérdés továbbra is meghatározatlan.