Elhízás, 1. típusú cukorbetegség és pikkelysömör: autoimmun hármas flip

Biomedicina és Biotechnológiai Tudományok Tanszék

cukorbetegség

Cataniai Egyetem

IT-95124 Catania (Olaszország)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • Email

Absztrakt

Az elhízás, az 1-es típusú cukorbetegség és a pikkelysömör széles körű egészségügyi problémák. A genetika, az epigenetika és a környezeti tényezők, valamint az immunzavarok részt vesznek ezekben a betegségekben. A fehér zsírszövet aktív endokrin szerv, amely sokféle oldható mediátort választ ki, az úgynevezett adipokineket, amelyek központi szerepet játszanak a zsírszövet és az immunrendszer közötti kapcsolatban. A gyulladásos citokinek, köztük az IL-23/IL-17 és IL-18 tengelyek, valamint a mikroRNS-ek számos folyamatban vesznek részt, ideértve az immunitást és a gyulladást is, tehát nagy szerepük van e három betegség kialakulásában. Ebben az áttekintésben áttekintjük az adipokinek, citokinek és mikroRNS-ek szerepét a patogenezisben és e három betegség progressziójában.

Bevezetés

Az autoimmun betegségek patofiziológiája genetikát, epigenetikát és környezeti tényezőket foglal magában, az immunzavarokkal együtt. Számos irodalmi adat áll rendelkezésre az étrend és az autoimmun betegségek kialakulásának kockázata közötti összefüggésről [1]. A „nyugati életmód” és a magas zsírtartalmú, magas cukortartalmú és magas sótartalmú ételek használatával jellemzett étrend az autoimmunitás kialakulásában vesz részt, és a túlzott kalóriabevitel mellett a fizikai aktivitás hiánya magas gyakoriságot okoz elhízás a fejlett társadalmakban [2,3]. Az elhízás viszont hajlamos a különböző betegségekre, és egyre nyilvánvalóbbá válik, hogy a nyugati társadalmak étrendi szokásai és a magas testtömeg-index (BMI) szintén az autoimmun betegségek kockázati tényezőit jelentik [4].

Miután a fehér zsírszövetet inaktív energiatároló szövetnek tekintették, aktív endokrin szervként fedezték fel, és sokféle oldható mediátort választanak ki, amelyeket „adipokineknek” vagy „adipocitokineknek” neveznek [5]. A citokinek ezen csoportjának kulcsszerepe van a különböző folyamatokban, beleértve az immunitást és a gyulladást. Különösen a legtöbben gyulladáscsökkentő hatásúak, és elhízott alanyokban részt vesznek az „alacsony fokú gyulladásos állapotban” [6]. A legfontosabb adipokinek a leptin, az adiponektin, a rezisztin és a visfatin.

A leptinnek kulcsszerepe van az energia homeosztázisában: elősegíti a jóllakottságot és stimulálja az energiafogyasztást [7]. Továbbá, szérumszintje szorosan összefügg a test zsírtömegével és az adipocita méretével. Az elhízott egyének magas szintű leptin expressziót mutatnak a zsírszövetben és a szisztémás keringésben. Ezek a magas leptinszintek azonban nem képesek csökkenteni a túlzott zsírosságot, a leptinrezisztenciának nevezett patofiziológiai státust [8].

A leptin, amelyet gyulladásos mediátorok, például tumor nekrózis faktor (TNF), IL-1β és inzulin szabályoznak, elősegíti a gyulladásgátló citokinek, például a TNF, az IL-12 és az IL-6 felszabadulását [9,10]. Elhízott egyéneknél a fokozott leptintermelés a zsírszövetbe beszűrődő szabályozó T-sejtek (Treg) csökkenéséhez vezet, ezáltal felerősítve a helyi gyulladást [7,11]. A Treg a CD4 + CD25 + T-sejtek részhalmaza, amelyek az immun tolerancia kulcsfontosságú mediátoraiként ismertek [12].

Az adiponektin részt vesz a metabolikus szabályozásban, és a leptinhez hasonlóan inzulinérzékeny adipokin. Az adiponektin csökkenti a TNF és az IL-6 szekrécióját és aktivitását, és gyulladáscsökkentő mediátorok, például IRAK-1 (IL-10 és IL-1 receptor antagonista) termelését indukálja a makrofágokban, monocitákban és dendritikus sejtekben. Az adiponektin emeli a Treg sejtek számát is [13,14]. Ez a citokin kulcsfontosságú kapcsolat az elhízás és az autoimmunitás között: annak ellenére, hogy a zsírszövet kiválasztja, szintje csökken a túlsúlyos betegek szérumában, és kalóriakorlátozással nő [15,16,17]. A TNF és az IL-6 hatékonyan gátolja az adiponektin szekrécióját, ami negatív visszacsatolásra utal az adiponektin és a proinflammatorikus citokinek között [6].

A gyulladásos citokinek, mint például a TNF, az IL-1β és az IL-6, növelik az ellenállás expresszióját az emberi perifériás vér mononukleáris sejtjeiben [6]. Mind a rágcsálóknál, mind az embereknél a rezisztin szérumszint elhízással nő [18,19]. Állatmodelleken végzett különféle vizsgálatok kimutatták, hogy az rezisztin elősegíti az inzulinrezisztenciát. Emberben azonban az ellenállás gyulladásos folyamatokban vehet részt a glükóz homeosztázis moduláció helyett.

A visfatin növeli az IL-6, TNF és IL-1β gyulladásos citokinek leukocita termelését. Ezenkívül részt vesz a T-sejtek aktiválásában, serkenti a kostimulációs molekulák, például a CD54, CD80 és CD40 expresszióját a monocita felületén. A visfatin fontos szerepet játszik mind a B, mind a T limfociták fejlődésében, és a limfociták és a monociták kemotaktikus faktoraként működik. A rezisztinnel együtt a visfatint gyulladásos mediátorok szabályozzák [20].

Egyre több tanulmány támogatja az IL-18 tengely bevonását a pikkelysömör patogenezisében [37]. Nem teljesen ismert okok miatt a szervspecifikus autoimmun betegségben szenvedő betegeknél fokozott az egyéb szervekkel vagy szövetekkel szembeni autoimmun válaszok kialakulásának kockázata. Kimutatták, hogy a T1D-ben szenvedő betegek fokozottan hajlamosak más autoimmun betegségek, például a pikkelysömör kialakulására [23]. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a pikkelysömörben szenvedő betegek inkább hajlamosak az elhízásra, mint az egészséges kontrollokra, és hogy az elhízás gyakrabban fordul elő súlyos, mint enyhe pikkelysömörben szenvedő betegeknél [38]. Végül, több adipokin központi szerepet játszik elhízott betegek alacsony fokú gyulladásos állapotában, autoimmun és gyulladásos betegségeket, például T1D-t és pikkelysömöröt kiváltva [39,40]. Jelen áttekintés célja bemutatni az adipokinek, citokinek és mikroRNS-ek (miRNS-ek) szerepét e három betegség kialakulásának és fenntartási fázisában.

Az IL-23/IL-17 tengely

A legújabb vizsgálatok azt figyelték meg, hogy az elhízott betegeknél a leptin, az IL-17 és az IL-23 szérumszintje szignifikánsan magasabb, mint a sovány kontrolloké. Különösen egy elhízott nőkön végzett vizsgálat összefüggést mutatott ki az IL-17, IL-23 és a megnövekedett súly szérumszintje között, ezáltal hangsúlyozva az IL-17 és az IL-23 szerepét, mint a gyulladásos szindróma lehetséges markereit, amely jellemzi elhízottság. A zsírszövet és annak beszűrődő immunsejtjei a proinflammatorikus mediátorok fontos forrása, és elhízott betegeknél az IL-17 és az IL-23 lehetséges sejtes forrását jelentik [48,49].

Számos tanulmány jelezte az IL-17 termelés növekedését T1D-ben szenvedő embereknél, különösen a betegség nagyon korai szakaszában [50]. A T1D betegek monocitáinak növekedett az IL-6 mRNS szintje, ami potenciális magyarázatot ad a megnövekedett IL-17 termelésre [51]. A β sejtek túlélését és működését ronthatja az IL-1β, amely szintén képes elősegíteni az IL-17 termelését [52]. Kimutatták, hogy a hasnyálmirigy-átültetésen átesett T1D-betegek hasnyálmirigy-nyirokcsomóiból izolált T-sejtek gyakoribb TH17-sejteket mutattak, mint az egészséges kontrollok [53]. Érdekes módon autoimmun betegségek esetén a TH-sejtek külön populációját, az IL-17-et és az IFN-y-t együtt termelő TH1/TH17 sejteket találták [54]. Számos tanulmány az IL-17 + sejtek fokozott polarizációját találta az IFN-y termelésére T1D-s gyermekeknél az egészséges kontrollokhoz képest [55,56]. Így a TH1/TH17 sejtek jelenléte potenciálisan fémjelezheti a T1D-t, még akkor is, ha további vizsgálatra van szükség.

A pikkelysömör TH1- és TH17-vezérelt betegség [57]. A keratinociták gyulladásos stresszjelei aktiválják azokat a dendritikus sejteket (DC), amelyek a naiv CD4 + T sejteket TH17 sejtekké változtathatják [58]. Az IL-23/IL-17 tengely döntő szerepet játszik mind a pszoriázisos bőr, mind az ízületi szövetek gyulladásos és proliferációs útjában [33]. Sőt, az IL-17 szérum szintje a pszoriázisos betegeknél emelkedett az egészséges kontrollokhoz képest [59], és a TH17 sejtek szintje magasabb volt a pszoriázisos plakkokban, mint a kontrollokban [60].

Az IL-18 tengely

Az IL-18 egy citokin, amely fontos szerepet játszik a TH1 válaszban. Az IL-18 pleiotróp hatása, különösen az IFNy indukciója, elengedhetetlen a behatoló kórokozókkal szembeni immunitás szempontjából. Az IL-18 nem megfelelő szabályozása azonban gyulladáshoz és az önpusztuláshoz vezethet. Ez a citokin inaktív formában szintetizálódik, amelyet a kaszpáz-1 aktív formájába kell feldolgozni [37].

Az IL-18 azon citokinek egyike, amelyekről kiderült, hogy termelődnek és felszabadulnak az emberi zsírszövetből [61,62]. Számos tanulmány bizonyított, hogy az IL-18 fontos szerepet játszik az energia homeosztázis szabályozásában is. Az elhízott alanyok adipocitái több IL-18-t választanak ki, mint a sovány kontrolloké [63]. Emberben a keringő IL-18 szint pozitívan korrelál a BMI-vel, az adipozitással, a 2-es típusú cukorbetegséggel vagy az inzulinrezisztenciával, a hipertrigliceridémiával és a metabolikus szindrómával [64,65]. Továbbá, szoros kapcsolatot figyeltek meg a krónikus alacsony fokú gyulladásos állapot és a vele járó metabolikus szindróma rendellenességek között a fehér zsírszövet felhalmozódó fokozott adipokin felszabadulása miatt [64,66].

Beszámoltak arról, hogy az IL-18 szerepet játszik mind a T1D patogenezisében, mind a progressziójában. Az egér és az emberi IL-18 génjei a T1D iránti érzékenységgel összefüggő genetikai régiókban találhatók [67,68]. Különböző tanulmányok szerint a szérum IL-18 szintje megnövekedett a T1D-ben szenvedő betegeknél, és ez a növekedés korrelált a glikált hemoglobin (HbA1C) szinttel, utalva a hiperglikémia és az IL-18 közötti kapcsolatra [69,70]. A NOD egerekben a hasnyálmirigy β sejtjei képesek IL-18-t termelni, és ennek a citokinnek a fokozott expressziója destruktív inzulitist eredményez ezekben az egerekben [71]. Az IL-18 fehérje expressziót a fulmináns T1D-ben szenvedő betegek hasnyálmirigy-szigetein belül is megfigyelték [72]. Ezenkívül szignifikáns összefüggést mutattak ki az emelkedett IL-18 szérumszint és a detektált autoantitestek száma között az újonnan megjelenő T1D betegeknél [73].

A pikkelysömörrel kapcsolatban számos immunhisztokémiai tanulmány kimutatta, hogy az egészséges és pszoriázisos bőrmintákból származó keratinociták konstitutívan expresszálják az IL-18-ot [74,75]. Az IL-18 szint azonban magasabb volt aktív és progresszív pszoriázisos elváltozásokban, mint a stabil betegségben szenvedő betegeknél [76]. Psoriasisos betegeknél a szérum IL-18 szintje megemelkedett [77]. Az epidermális DC-k expresszálják az IL-18 receptort, és az IL-18 által vezérelt stimuláció után aktin polimerizációt mutatnak, ami a megnövekedett migrációs tendencia jele [78].

Az epigenetikai kontroll szerepe: miRNS-ek

A miRNS-ek kicsi, nem fehérjét kódoló RNS-ek, amelyek negatívan szabályozzák a génexpressziót a poszttranszkripciós szinten, megcélozva egy adott mRNS-transzkriptum 3'-nem-transzlált régióját [79]. A miRNS-ek a sejtpályák és -hálózatok fő szabályozói, kulcsszerepet töltenek be a különböző biológiai folyamatokban és betegségekben [80,81,82]. Molekuláris filogenetikai vizsgálatok kimutatták, hogy a miRNS-szekvenciák nagy része konzerválódott a fajok között, ezáltal kiemelve kulcsfontosságú szerepüket a sejtek túlélése szempontjából kulcsfontosságú molekuláris utakban [83].

Számos miRNS, mint például a miR-21 és miR-146a, elterjedten expresszálódnak az immunsejtekben, beleértve a Treg sejteket is, amelyekről ismert, hogy kritikus szereplők az immun toleranciában [84,85]. A miRNS expressziójának diszregulációja vagy a mutáció a miRNS génekben vagy kötődési helyeikben sokféle emberi betegséghez kapcsolódik, beleértve az autoimmun és gyulladásos rendellenességeket [86].

Egérmodelleken végzett számos tanulmány megállapította, hogy a miR-21 és a miR-146a potenciálisan részt vesz az adipocita differenciálódásban a C/EBP β (CCAAT-fokozót megkötő protein-β) [87] és az apolipoprotein E [88] célzásán keresztül. Kimutatták, hogy a miR-21 központi szerepet játszik mind a fehér, mind a barna zsírszövet differenciálódásában és működésében, és pozitívan korrelál a szubkután zsírszövet BMI-jével [89]. A preadipocita proliferációban a miR-146b képes elősegíteni a terminális differenciálódáshoz való átmenetet, ezáltal fokozva az adipogenezist [90].

A legújabb vizsgálatok azt találták, hogy a miR-146a és miR-146b-5p expressziója szignifikánsan alacsonyabb volt az újonnan diagnosztizált T1D betegeknél a kontrollokhoz képest. Hat gént azonosítottak a miR-146a és miR-146b-5p célgénjeként: BCL11A, ZSIBBADT, STX3, KLF7, Rács1, és PBX2. Ezek a gének összefüggenek a cukorbetegség kockázatával [91]. A hasnyálmirigy β sejtjeiben a c-Rel és a p65 aktiválja a miR-21 gén promóterét, ezzel növelve annak RNS szintjét. A miR-21 lefelé szabályozza a PDCD4 (programozott sejthalálfehérje 4) szintjét, így megvédi a sejteket a Bax család által közvetített apoptózistól. Így a miR-21-PDCD4 tengely döntő szerepet játszhat a T1D-ben, amely potenciális terápiás célpontot jelenthet a betegség kezelésében [92].

A miR-21 szignifikánsan jobban szabályozott a pszoriázisos bőrelváltozásokban az egészséges bőrhöz képest [93]. Sőt, pozitív korrelációt találtak a pikkelysömörben szenvedő betegek T-sejtjeinek miR-21 szintje és a betegség aktivitása között [94]. Ezzel az összefüggéssel kapcsolatban a legújabb vizsgálatok kimutatták, hogy a miR-21 expressziót a pikkelysömör bőrgyulladásában az UV-terápia elnyomja [95]. A miR-21 megemelkedett szintje a pikkelysömörben azzal magyarázható, hogy részt vesz a TH17 polarizációban, amint azt egy kísérleti autoimmun encephalomyelitis modellje mutatja [96]. Ezenkívül a miR-21 képes aktiválni a TACE-t (TNFa-konvertáló enzimet) az epidermális TIMP-3 (a mátrix metalloproteináz 3 szöveti inhibitora), az aktív TACE természetes gátlójának lefelé történő szabályozásával [97]. A monocitákban és makrofágokban expresszált miR-146a-t különböző Toll-szerű receptor ligandumok és gyulladáscsökkentő citokinek révén a pszoriázisos bőrben túlzottan expresszálták, összehasonlítva a kontrollokkal [98,99]. Az miR-146a az IRAK-1 és a TRAF-6 (TNF receptorhoz társuló faktor-6) fehérjékre irányuló célzási hatása révén központi szerepet játszik a TNF jelátviteli útvonalában [100]. Érdemes azonban hangsúlyozni, hogy a miR-21 és miR-146a szerepe a pikkelysömörben, csakúgy, mint más autoimmun betegségekben, ismeretlen, és még részletesen megvizsgálandó.

T1D s Psoriasis

Elhízás és T1D

Az adipokinek döntő szerepet játszanak a T1D és az elhízás kapcsolatában, mivel tevékenységük anyagcserét, immunitást és elhízást foglal magában. A leptin és az adiponektin különböző mechanizmusok révén szabályozza a glükóz anyagcseréjét, beleértve az inzulin szekréció elősegítését és a glükóz tárolását [107]. A legújabb tanulmányok magas adipokinszinteket találtak T1D-ben szenvedő betegeknél, ami a hiperglikémia miatt másodlagos kompenzációs mechanizmusra, valamint az endogén inzulinszekréció csökkenésére utal T1D-s betegeknél [108]. Kimutatták, hogy az adiponektin megvédi a β-sejteket az apoptózistól és a szigetek immunreaktivitásától [109], míg az rezisztin csökkenti a β-sejtek életképességét [110]. A rezisztin az inzulinrezisztenciában is szerepet játszik, és a T1D szintjét megnövekedettnek találták [111], ami arra utal, hogy részt vehet e betegség patogenezisében. A leptin valóban gyulladáscsökkentő hatású, és egérmodellekben felgyorsítja a β-sejtek autoimmun pusztulását [112]. Az adipokinekkel kapcsolatos ezen ismereteknek köszönhetően egyértelmű, hogy az elhízás megelőzésének jelentős előnyei lehetnek a T1D késői szövődményeinek megelőzésében.

Elhízás és pikkelysömör

Számos tanulmány kimutatta, hogy a pikkelysömörben szenvedő betegek gyakrabban túlsúlyosak vagy elhízottak, mint az általános populáció. Erős bizonyítékok utalnak arra, hogy az elhízás a pikkelysömör független kockázati tényezője [113]. Továbbá jelezték, hogy az elhízás gyakoribb a súlyos pikkelysömörben szenvedő betegeknél, mint az enyhe formában szenvedőknél, megerősítve a testzsír-tömeg és a pikkelysömör közötti kapcsolatot [3]. Az adipociták proinflammatorikus szerepéről szerzett széleskörű adatok megmutatják az elhízás kórokozó szerepét a pikkelysömör előfordulásában és annak súlyosságában. Az adipokinek és az adipociták által kiválasztott egyéb mediátorok hozzájárulhatnak a pikkelysömör gyulladásos állapotához [114]. Számos tanulmány azt találta, hogy mind a leptin, mind a rezisztin szintje magasabb volt a pszoriázisos betegeknél, mint az egészséges kontrolloknál, szoros összefüggésben volt a betegség súlyosságával [115,116]. A legújabb tanulmányok a dermális zsírszövetre összpontosítottak, és az előzetes adatok azt mutatták, hogy a pikkelysömör szisztémásan kölcsönhatásba léphet a szubkután fehér zsírszövetekkel vagy lokálisan a dermális fehér zsírszövetekkel [117]. Ennek ellenére a pikkelysömör és az elhízás nem lehet kölcsönös vagy egyirányú ok-okozati, és ehelyett egy közös patofiziológiából származhat [118].

Következtetés

1. ábra

A citokinek/adipokinek közötti kölcsönhatások sematikus ábrázolása a zsírszövetben és az elhízás, a pikkelysömör és a T1D. Elhízott személyeknél az ellenállás, a leptin és a visfatin szintje megemelkedik, míg az adiponektin szintje csökken (a). A visfatin és a leptin növeli az IL-6 szintet (b). Ez a citokin csökkenti az adiponektinszintet (c) és növeli az ellenállás szintjét (d), így központi szerepet játszik a T1D patogenezisében. Az IL-6 a TGFβ-val szinergiában képes elősegíteni a TH17 differenciálódást (e). Egy másik TH17 differenciálódási útvonal magában foglalja a TGFβ-t és az IL-23-at, amelyek szintje elhízott egyéneknél megnő.f). A differenciált TH17-sejtek döntő szerepet játszanak mind a pikkelysömörben, mind a T1D-ben, és a megnövekedett TH17-sejtek súlyosbíthatják ezeket a betegségeket (g). Az IL-18 szintje megnő a pikkelysömörben, a T1D-ben és az elhízásban (h). A TNF nem képviselteti magát a séma olvasásának egyszerűsítése érdekében.

Számos tanulmány az autoimmun betegségek immunrendszert szabályozó gyógyszerekkel történő kezelésére összpontosított. Különösen a közös gyulladásos utakat célzó új gyógyszerek lehetnek hasznosak ezeknek a betegségeknek a kezelésében. Az olyan állapotok, mint az elhízás, a pikkelysömör és/vagy a T1D, befolyásolhatják a kezelés hatékonyságát, és bebizonyították, hogy hatalmas hatást gyakorolnak a közegészségügyre. A közös patofiziológiai események hátterében álló mechanizmusok további vizsgálatokat igényelnek annak érdekében, hogy segítsék a klinikusokat e betegek kezelésében.