Elhízás és hasnyálmirigy-gyulladás

Absztrakt

A felülvizsgálat célja

Az elhízási járvány egyedülálló problémakört vet fel az akut hasnyálmirigy-gyulladásban - mind az akut hasnyálmirigy-gyulladás előfordulásának növelésével, mind az akut hasnyálmirigy-gyulladás súlyosságának súlyosbodásával. Ez az áttekintés ezeket az összefüggéseket, mögöttes mechanizmusokat és lehetséges terápiákat tárja fel.

Legfrissebb megállapítások

Áttekintjük, hogy az elhízással járó epekövek növekedése, az elhízás kezelésére szolgáló műtéti és endoszkópos beavatkozások, a cukorbetegség és a kapcsolódó gyógyszerek, például az inkretin alapú terápiák és a hipertrigliceridémia miként növelhetik az akut hasnyálmirigy-gyulladás előfordulását. Az elhízás miként növelheti az akut hasnyálmirigy-gyulladás súlyosságát, a citokinekre, az adipokinekre, a károsodáshoz kapcsolódó molekuláris mintákra és a telítetlen zsírsav-közvetített lipotoxicitásra összpontosítva. Megbeszéljük az elhízás szerepét a hasnyálmirigy-nekrózis súlyosbításában; az elhízással kapcsolatos hasnyálmirigy steatosisra összpontosítva. Azt is megvitatjuk, hogy a peripancreaticus zsír nekrózis hogyan rontja a hasnyálmirigy nekrózistól független szervelégtelenséget. Végül megvitatjuk a kialakuló terápiákat, beleértve az intravénás folyadékok választását és a lipáz inhibitorok alkalmazását, amelyek ígéretesnek bizonyultak a súlyos akut hasnyálmirigy-gyulladás során.

Összegzés

Megbeszéljük, hogy az elhízás hogyan járulhat hozzá az akut hasnyálmirigy-gyulladás előfordulásának növekedéséhez, a lipolitikus telítetlen zsírsav-felszabadulás szerepe az akut hasnyálmirigy-gyulladás súlyosbodásában, valamint a lehetséges megközelítések, beleértve a megfelelő folyadékkezelést és a lipáz-gátlást az akut hasnyálmirigy-gyulladás kimenetelének javításában.

BEVEZETÉS

Az elhízás növekvő járvány [1], növekvő egészségügyi költségekkel, és az akut hasnyálmirigy-gyulladás a kórházi kezelés egyik leggyakoribb gasztroenterológiai oka az Egyesült Államokban, évente 275 000 beteget érintve [2]. Az elhízás valószínűleg hozzájárult az akut hasnyálmirigy-gyulladás incidenciájának [2,3] és súlyosságának [4–11] növekedéséhez. Itt klinikailag releváns vizsgálatok alapján megvitatjuk az alapmechanizmusokat és az új akut pancreatitis kezelési lehetőségeket.

VITA

Az elhízás a túlzott zsírosságot írja le, és jelenleg pandémiás arányban sújtja az embereket. A zsigeri hasi zsírosodás a legnagyobb hatással van az akut hasnyálmirigy-gyulladásra [12,13 ■■, 14]. Bár az elhízás definíciója változó, globális szinten a felnőttek több mint 35% -a túlsúlyos (BMI> 25 kg/m 2), és több mint 10% -a elhízott (BMI> 30 kg/m 2) [15]. Érdekes, hogy ha a nemzeti szervezetek által elfogadott kritériumok határozzák meg, akkor az elhízás aránya növekszik. Például, bár Kínában vagy Japánban a férfiaknak csak körülbelül 4% -ának, az Egyesült Államokban pedig 34% -ának a BMI-értéke meghaladja a 30-at [15]; az ezekre az országokra vonatkozó derékbőség kerületek alapján a felnőtt férfiak több mint 35% -a elhízott [16]. Ezért az elhízás különböző definíciói ellenére a hasi zsírosság aránya világszerte hasonlóan magas. Ez fontos, mivel az elmúlt 3 évtizedben mind az elhízás [1], mind a hasnyálmirigy-gyulladás [3,17] gyakorisága nőtt. Sőt, amint az alábbiakban tárgyaljuk, az elhízott betegeknél nagyobb a súlyos akut pancreatitis (SAP) kockázata. A következő részben külön megvitatjuk annak patofiziológiáját, hogy az elhízás miként növelheti az incidenciát, és ronthatja az akut hasnyálmirigy-gyulladás súlyosságát is.

Az elhízás hozzájárulása az akut hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásához

Az elhízás növeli az akut hasnyálmirigy-gyulladás kockázatát az 1. táblázatban, és az alábbiakban tárgyaljuk:

Cholelithiasis: A túlsúlyos és elhízott betegeknél gyakrabban fordul elő epebetegség [18 ■, 19 ■] és hasnyálmirigy-gyulladás [19 ■]. Az epebetegség az akut hasnyálmirigy-gyulladást kövek, iszap vagy mikro-lithiasis okozza a biliopancreaticus járatokban, vagy epe refluxot okozva, vagy növelve a hasnyálmirigy-csatorna nyomását [20]. Az elhízás több mechanizmus révén befolyásolhatja az epekő képződését. A magas zsírtartalmú nyugati étrend hajlamosíthatja az epében koleszterinben gazdag kristályokat vagy köveket [21] a koleszterin kristályszámának [22] vagy növekedésének [23] növelésével. Ezt támasztják alá az elhízott, epebetegségben szenvedő, hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő gyermekek, akiknél a kő valószínűsége nagyobb, mint az iszapé [24]. További tényezők lehetnek a keringő epesavak csökkenése és az epehólyag-sztázis az étkezések közötti növekvő intervallumokból a fogyás vagy az elhízás megelőzése érdekében [25,26]. Az elhízás befolyásolhatja az epekövek diagnózisát is, mivel egy tanulmány arról számolt be, hogy a mágneses rezonancia cholangio-pancreatography csökkent érzékenységet mutat az epekő kimutatásában elhízott és túlsúlyos betegeknél [27].

Hipertrigliceridémia (HTG): A HTG elhízással és hasnyálmirigy-gyulladással jár [28,29]. Az elhízás leleplezi az elsődleges HTG-t genetikai okokból [30 ■], és a másodlagos HTG kockázati tényezője [31 ■]. A súlycsökkenés, a HTG kezelési módja [32], a hasnyálmirigy-gyulladás további kockázati tényezője. A HTG által kiváltott hasnyálmirigy-gyulladás lehetséges mechanizmusai között szerepel a lipid-trigliceridek oldhatatlansága a vér vizes környezetében, ami a hasnyálmirigy-érrendszerben mikrotrombusokat eredményez, ami ischaemiát és hasnyálmirigy-infarktusot okoz. Érdekes módon a hipertrigliceridémiás hasnyálmirigy-gyulladás általában súlyosbb [33–35], mint más okok. Ennek oka lehet a keringő trigliceridek lipolízise és a keletkező telítetlen zsírsavak (UFA-k), amelyek SAP-t okoznak, amint azt alább tárgyaljuk.

Cukorbetegség: A 2-es típusú cukorbetegség és az elhízás szorosan összefügg. Bár a cukorbetegség akut hasnyálmirigy-gyulladás szövődményeként fordulhat elő a hasnyálmirigy tömegének vagy funkciójának elvesztése miatt, a 2-es típusú diabetes mellitus a magas zsírtartalmú étrend és az inkretin- miatt növelheti az akut hasnyálmirigy-gyulladás kockázatát a HTG [36 ■], a kolelithiasis [37 ■] révén. alapú kezelések - talán β-sejtek hipertrófiáján keresztül [38]. Bár a pontos mechanizmusok ismeretlenek, a szigetsejtek hipertrófiája, például a nesidioblastosisban, vezetékelzáródást és hasnyálmirigy-gyulladást eredményezhet [39 ■ –41 ■, 42]. Egyes tanulmányok és metaanalízisek alátámasztják az akut hasnyálmirigy-gyulladás kockázatát [43 ■ –45 ■, 46] például glükagonszerű peptid-1 receptor agonistákkal [47] vagy dipeptideil-peptidáz-4 inhibitorokkal [48]; mások azonban ezt cáfolják [49 ■ –51 ■, 52]. A diabéteszes betegek akut hasnyálmirigy-gyulladás kimenetelére vonatkozó adatok következetlenek, egyesek szerint rosszabbak [53], mások jobb eredményeket mutatnak [54], és további vizsgálatokra van szükségük.

Terápiás beavatkozások az elhízáshoz: Az elhízáshoz kapcsolódó morbiditás számos beavatkozást eredményezett annak megelőzésére vagy visszafordítására. Bár nincs elég bizonyíték arra, hogy az elhízás orvosi terápiája hasnyálmirigy-gyulladással társulna, a hasnyálmirigy-gyulladással sebészeti vagy minimálisan invazív beavatkozásokat társító szakirodalom meglehetősen erős, és az alábbiakban tárgyaljuk:

Bariatrikus műtét: A műtéti súlycsökkentési lehetőségek közé tartozik a Roux-en-Y gyomor bypass (RYGB) műtét, laparoszkópos gyomorkötés és hüvelyes gastrectomia. A hasnyálmirigy-gyulladás a meghosszabbított posztoperatív időszakban előfordulhat a műtét során észlelt, kolelithiasis nélküli laparoszkópos RYGB-műtétek 0,2–1% -ában [55,56]. Az epekő és a hasnyálmirigy-gyulladás az összes szövődmény 5 és 10% -át teszi ki a műtétet követő első 3 évben [57 ■]. Bár a hasnyálmirigy-gyulladás kockázata magasabb, mint az általános populációban (0,02–0,04%), túl alacsony ahhoz, hogy egyidejűleg epekő vagy kolecisztitisz nélkül kolecisztektómia indokolt legyen. Az epekövek és a hasnyálmirigy-gyulladás fokozott kockázatának tulajdonított fő mechanizmusok a posztoperatív gyors fogyás [56] és az epehólyag-pangás. A hasnyálmirigy-gyulladás feltételezésére feltételezett egyéb mechanizmusok közé tartozik az ampullás szűkület, az oddi diszfunkció záróizomzata, a zárt hurkú obstrukció [58 ■] és a nesidioblastosis [59,60]. A hasnyálmirigy-végtag végtagjának műtét utáni vékonybélelzáródásában szenvedő betegek nagy részében hiperamilázémiát és lipáziát figyeltek meg [61], anélkül, hogy a hasnyálmirigy-gyulladás klinikai diagnózisa.

Duodeno-jejunal bypass bélés (DJBL). Esettanulmány-sorozat azt mutatja, hogy a hasnyálmirigy-gyulladás a DJBL-vel rendelkező betegek 2-3% -ánál fordul elő [62 ■, 63]. A kórélettan magában foglalja a Vater ampullájának ödémáját vagy fizikai elzáródását a duodenum és a DJBL bélése között felhalmozódó élelmiszeranyaggal, a készülék nyomásával a nyombél tartalmának refluxját okozó vagy a hasnyálmirigy csatornájából áramló gáton keresztül, vagy a DJBL horgonyán, amely akadályozódik az ampulla.

Gyomor lufi: Számos jelentés akut hasnyálmirigy-gyulladásról a gyomor lufi súlycsökkentés céljából történő elhelyezését követően [64,65,66 ■]. A legnagyobb sorozat 301 beteget tartalmaz, akiket 6 hónapig követtek, és közülük kettőnél hasnyálmirigy-gyulladás alakult ki [67]. A hasnyálmirigy-gyulladás előfordulhat a hasnyálmirigy elmozdulásából vagy nyomásából. Érdekes módon a hasnyálmirigy-gyulladás kialakulóban lévő terápiája a gyomorba helyezett, gyorsan visszafordítható hűtőgömb [68 ■], amely transzgasztrikusan hűti a hasnyálmirigyet, és egyidejűleg lelassíthatja a hasnyálmirigy-gyulladásban aktív számos mechanizmust.

Asztal 1.

Táblázat, amely összefoglalja azokat a mechanizmusokat, amelyek révén az elhízás hozzájárulhat az akut hasnyálmirigy-gyulladás kialakulásához, ezáltal növelve az akut hasnyálmirigy-gyulladás előfordulását, és az akut hasnyálmirigy-gyulladás kimenetelét a helyi és szisztémás károsodás növelésével is ronthatja

Az elhízás szerepe az akut hasnyálmirigy-gyulladás megindításában:

Fokozott kolelithiasis

magas koleszterinszint: epesav- kristály magképződés, szám.

HTG

Leleplezett elsődleges HTG

Másodlagos HTG

Cukorbetegség

társított HTG

fokozott kolelithiasis

Incretin alapú terápiák

Terápiás beavatkozások elhízás ellen

Súlycsökkenés (kapcsolódó epehólyag-pangás)

Bariatrikus műtét

Duodeno-jejunal bypass bélés

Gyomor lufi

Az elhízás szerepe az akut hasnyálmirigy-gyulladás kimenetelének romlásában:

Fokozott hasnyálmirigy-zsír: rosszabb hasnyálmirigy-nekrózis

Megnövekedett hasnyálmirigy-zsír: szisztémás telítetlen zsírsav-toxicitás, amely légzési, szív- és érrendszeri, veseelégtelenséget eredményez

Az elhízás szerepe az akut hasnyálmirigy-gyulladás súlyosságában

Az akut hasnyálmirigy-gyulladás súlyossága általában nincs összefüggésben az akut hasnyálmirigy-gyulladás okával [69–72]. A szubkután zsírral ellentétben, amely ritkán befolyásolja az akut hasnyálmirigy-gyulladás súlyosságát [73 ■■] az elhízással járó zsigeri zsír növekedése a hasnyálmirigyben vagy annak környékén ronthatja az akut hasnyálmirigy-gyulladás kimenetelét [8,14,74,75] (1A., B ábra. ). B). Ez megjelenhet korábban hypocalcaemiaként, vagy később a szervi elégtelenségként a betegség lefolyása során (1C. Ábra, D). D). A zsigeri zsír eredő károsodása, amelyet zsír nekrózisnak neveznek, része a hasnyálmirigy-gyulladás súlyosságára vonatkozó radiográfiai kritériumoknak [76,77] és a felülvizsgált atlantai kritériumoknak [78]. Ezenkívül az elhízás növeli a HTG kockázatát mind a hasnyálmirigy-gyulladás támadása előtt, mind annak során [79 ■]. Ezért az elhízás súlyosbíthatja a hasnyálmirigy-gyulladást.

Hasi képalkotás, amely megmutatja, hogy a zsír helye hogyan befolyásolja a hasnyálmirigy-gyulladás súlyosságát. a) 50 éves nő (85 kg súlyú, BMI 34,4) MRI-je az epeúti hasnyálmirigy-gyulladás második napján, amely túlnyomórészt szubkután zsírt (sárga nyilak) mutat, összehasonlítva a zsigeri zsírral (sárga pöttyökkel rendelkező terület), ahol nincs zsírnecrosis. A beteg enyhe lefolyású volt, és 3 napos konzervatív kezelés után tünetmentes volt. (b) 83 éves férfi (84 kg súlyú, BMI 26,6) 2 hetes CT-vizsgálata alkoholos hasnyálmirigy-gyulladásban, kevés bőr alatti zsírban (sárga nyilak), de nagy mennyiségű zsigeri zsírban (pontok a hashártyában). A hasnyálmirigy körüli zsír részt vett a hasnyálmirigy zsír nekrózisában (piros pontok), míg a távolabbi zsigeri zsír nem volt érintett (sárga pontok). A klinikai lefolyás korai hipokalcémiával (c),> 48 órás (d) veseelégtelenséggel és a lélegeztetőgép támogatására szoruló pácienssel társult. AP, akut hasnyálmirigy-gyulladás; CT, számítógépes tomográfia.

Az elhízás során megfigyelt súlyos hasnyálmirigy-gyulladás mintái:

Vázlatos ábra, amely bemutatja, hogy az elhízáshoz kapcsolódó IPF és PPF hogyan ronthatja a hasnyálmirigy-nekrózist és MSOF-hez vezethet, valamint terápiás beavatkozások (zöld), amelyek megakadályozhatják ezt az exacerbációt. Az AP-kezdeményezés lipázszivárgást eredményez az acinar sejtekből (az egészséges acini rózsaszín és kék, a sérült narancssárga). Ez a lipáz hidrolizálja a TG-t IPF-ben és PPF-ben, felszabadítva az UFA-kat. Amikor a hasnyálmirigyben felszabadul az IPF-ből, az UFA-k súlyosbíthatják a hasnyálmirigy-nekrózist, vagy szivároghatnak a zsigeri zsírból, és szisztémás károsodást okozhatnak, amely MSOF-et eredményez. AP, akut hasnyálmirigy-gyulladás; IPF, hasnyálmirigyen belüli zsír; MSOF, multisystem szervelégtelenség; PPF, hasnyálmirigy-zsír; TG, triglicerid; UFA, telítetlen zsírsav.

Szisztémás sérülés, ideértve a szervi elégtelenséget is: Bár a hasnyálmirigy-nekrózis eseteinek körülbelül 80% -a peripancreatic fat (PPF) nekrózissal fordul elő [81,91], a közepesen súlyos vagy súlyos pancreatitis eseteinek kb. 81,91] (1b - d ábra). A hasnyálmirigyhez közeli PPF, például perinefricus, mesentericus, perisplenikus hajlamos a lipolízisre. Ha kiterjedt, önmagában a PPF-nekrózis mérsékelt akut pancreatitis-t eredményezhet SAP-ra [81,91–93] (1b - d. Ábra, 2. ábra) és néha mortalitást [94–96] szisztémás sérüléssel, beleértve sokkot, vese- és légzőszervi megbetegedéseket. kudarc az UFA-toxicitás miatt [90 ■■].

Az elhízás súlyosbíthatja a hasnyálmirigy-gyulladást

Elhízás esetén a zsírszövet meghaladhatja a testtömeg 30% -át [97], a zsigeri zsír több mint 3% -a a testtömegnek [98]. Az adipocita tömegének több mint 80% -a triglicerid [87–89], amely a kiszivárgott lipázok által hidrolizálva, minden egyes hasított triglicerid molekulából három zsírsav keletkezhet. A hasnyálmirigy-nekrózis-gyűjtemények összetételét elemző tanulmányok szerint ezek UFA-olajban (C18: 1) és linolsavban (C18: 2) dúsítottak [83,90 ■■, 99]. Ezenkívül kimutatták, hogy a citrotinek, mint például az interleukin (IL) -1β és az IL-8 fokozódnak a nekrotikus gyűjteményekben [90 ■■].

DAMP-k: A DAMP-k akkor szabadulnak fel, ha sejtsérülés van, például nekrózis esetén. A DAMP-k közé tartozik a nagy mobilitású 1. csoport (HMGB1), a fejlett glikációs végtermékek oldható receptora, az S100 fehérjecsaládba tartozó nukleáris komponensek (pl. DNS, nukleoszómák, hisztonok), valamint az extracelluláris mátrix komponensek, például a hialuronán fragmensek. . Hoque és mtsai. [132] először a TLR9 (agonista; nukleinsavak) és a P2X7 (agonista; ATP) DAMP receptorok szükségességét mutatta ki a caerulein pancreatitisben. Az intracelluláris HMGB1 később bebizonyosodott, hogy protektív az L-arginin és a caerulein pancreatitisben [133]. Habár a szérum HMGB1 [134], a fejlett glikációs végtermékek oldható receptora [135], his-tónusának [136 ■] és nukleoszómájának [137 ■] szintje korrelál az emberi akut pancreatitis súlyosságával; továbbra sem világos, hogy a DAMP-k az SAP kimenetelének markerei vagy közvetítői-e, és meg kell végezni azokkal kapcsolatos meggyőző tanulmányokat, amelyek az SAP szempontjából klinikailag releváns végpontokat indukálnak.

Az elhízással kapcsolatos súlyos akut hasnyálmirigy-gyulladás lehetséges terápiái

Az intravénás (IV) folyadékok megválasztása: Wu és munkatársai kezdeti tanulmányaként. [138] A Lactated Ringer’s jelentése szerint az akut hasnyálmirigy-gyulladásos betegeknél a SIRS és a C-reaktív fehérje jobban csökken, mint a fiziológiás sóoldat, más vizsgálatok hasonló eredményeket mutattak [139,140 ■]. A Lactated Ringer potenciális előnyös mechanizmusai közé tartozik 1) a benne lévő 3 mEq/l kalcium, 2) a Lactated Ringer pufferolva, míg a sóoldat nem, és 3) a Lactated Ringer laktátja G-protein-receptor (GPR81) agonista, és ezáltal redukálja gyulladásos és nukleáris faktor kappa B aktiváció [141]. Meg kell jegyezni, hogy a GPR81 szerepét nem vizsgálták elhízott egerekben vagy szervi elégtelenség esetén. Ezenkívül a sóoldatnak nincs pufferkapacitása, és valószínűleg nem befolyásolja a vér pH-ját. A hipokalcémia az SAP egyik ismert szövődménye [105,106,108] (1c. Ábra). Egy tanulmány, amely összehasonlította az extracelluláris kalciumpótlást a pH 7,4 pufferolt laktáttal, jobb eredményeket mutatott a kalciumcsoportban [142 ■]. Így a Lactated Ringer előnye valószínűleg az extracelluláris kalcium pótlásával történik, amely képes megkötni és elszappanosítani az UFA-kat.

Lipáz inhibitorok: A lipáz inhibitorok terápiás alkalmazása javítja az elhízás kísérleti akut hasnyálmirigy-gyulladásának etiológiailag különböző letális modelljeinek kimenetelét [83, 102 ■■, 143]. Ez magában foglalja a mortalitás csökkenését, a súlyos hasnyálmirigy-nekrózist, a vese- és légzési elégtelenséget. Ezeket az előnyöket az emberi hasnyálmirigy-nekrózisban talált UFA-kat tartalmazó trigliceridek adásával egyidejűleg kiváltott halálos akut hasnyálmirigy-gyulladás esetén is észlelik [90 ■■, 101]. A lipáz inhibitor, az orlisztát egyetlen, az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal által jóváhagyott készítménye azonban orális, amely gyengén felszívódik (Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR és mtsai. A túlsúly és az elhízás előfordulása az Egyesült Államokban, 1999–2004) . JAMA 2006; 295: 1549–1555. [PubMed] [Google Tudós]