Elhízás, étrend és a non-Hodgkin-limfóma kockázata

Társított adatok

Absztrakt

A non-Hodgkin-limfóma (NHL) a heterogén betegségek csoportját jelenti, amelyek okaikban, molekuláris profiljukban és természetes progressziójukban jelentősen eltérnek. 2006-ban lesz

59 000 újonnan diagnosztizált NHL-eset az Egyesült Államokban és több mint 300 000 eset világszerte. Míg az új terápiás kezelések minimálisra csökkentik az NHL-hez kapcsolódó halálozások számát, a limfómák többségének okai továbbra is meghatározatlanok. A legújabb tanulmányok szerint az étrendi tényezők hozzájárulhatnak az NHL emelkedő arányához. Ez az áttekintés összefoglalja azokat az epidemiológiai jelentéseket, amelyek tanulmányozták az elhízás, a fizikai aktivitás, az étrend és az NHL kockázata közötti kapcsolatot.

Számos eset-kontroll és prospektív kohorsz vizsgálat alapján a túlsúly/elhízás valószínűleg növeli az NHL kockázatát; mivel a mérsékelt fizikai aktivitás csökkentheti a kockázatot. Számos tanulmány támogatja a zöldségek bevitele és az NHL kockázat közötti fordított összefüggést, különösen a keresztesvirágú zöldségek fogyasztása szempontjából. Ez vonatkozhat az apoptosis és a pre-neoplasztikus és neoplasztikus sejtek növekedési leállításának indukciójára, amelyek a keresztesvirágú zöldségekben található izotiocianátok két fontos hatása. A tanulmányok azt is sugallják, hogy a halbevitel fordítottan összefüggésbe hozható az NHL kockázatával, bár a megállapítások nem voltak teljesen következetesek. Ez összefüggésben lehet egyes halak magas szerves klórtartalmával, amely felülírhatja a védőhatást. A zsírok, a hús és a tejtermékek magas fogyasztása szintén növelheti a lymphoma kockázatát. Az elhízás, az étrend és az NHL közötti összefüggésekre vonatkozó összesített tudományos bizonyítékok több azonosított módosítható kockázati tényezőt javasolnak, amelyek ajánlhatók a limfóma kockázat csökkentésére.

Bevezetés

Világszerte a hosszabb élettartam a morbiditás és a mortalitás növekedését eredményezte krónikus, életmód által befolyásolt betegségek következtében, amelyek magukban foglalhatják a rákokat, például a non-Hodgkin-limfómát (NHL). Az NHL az elmúlt évtizedekben globálisan emelkedett, bár ennek a növekedésnek az okai nem tisztázottak. A B-sejtek szaporodását és túlélését fokozó tényezők, például az autoimmun betegség és a fertőzés összefüggésbe hozhatók a lymphoma kockázatával. A legújabb tanulmányok azt is sugallják, hogy az elhízás és a diéta hozzájárulhat ezekhez az emelkedő arányokhoz. Az elhízás kóros gyulladásos állapotokat és megváltozott immunválaszokat eredményez, és számos rákkal társult. Az étrend továbbá befolyásolhatja a rák kockázatát az étrendi rákkeltő anyagoknak való kitettség révén, vagy a sejtnövekedésre és a túlélésre adott hormonális és metabolikus válaszokra gyakorolt hatása révén. A diéta, különösen a limfóma szempontjából, jelentős antigén kihívásokat jelent a gyomor-bél traktus limfoid szövetei számára, amelyek megváltoztathatják az immunrendszer válaszait. Ez az áttekintés összefoglalja azokat az epidemiológiai jelentéseket, amelyek tanulmányozták az elhízás, a fizikai aktivitás, az étrend és az NHL kockázata közötti kapcsolatot.

Az elhízás szerepe és a lymphoma kockázata

Számos eset-kontroll és prospektív kohorszvizsgálat vizsgálta az elhízás és az NHL kockázatát [1. táblázat, online hivatkozások]], és meglehetősen következetes bizonyítékokat talált arra, hogy az elhízás [testtömeg-index (BMI), súly (kg)/magasság (m 2) )> 30] az NHL, a diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLCL), a follikuláris limfóma (FL) és a krónikus limfocita leukémia fokozott kockázatával társult. Pan és mtsai. arról is beszámolt, hogy a magas kalóriabevitel fokozta az FL, a kis limfocita limfóma és más altípusok kockázatát, de a DLBCL esetében nem. Két másik nagy esettanulmány-tanulmány a morbid elhízással (BMI> 35) összefüggő DLCL fokozott kockázatát találta. Ezenkívül az Egyesült Államokban végzett fekete-fehér férfiak egyik nagy kohorszvizsgálata nem talált összefüggést a BMI és az NHL között, de pozitív összefüggésekről számoltak be a BMI és a CLL között. Egy olasz kórházi alapú eset-kontroll vizsgálat azonban nem talált összefüggést az elhízás és az NHL kockázata között. Egy nagy, prospektív, több mint 900 000 amerikai felnőtt bevonásával végzett kutatás azt is kimutatta, hogy az elhízás pozitívan összefügg az NHL-halálozás kockázatával férfiaknál (RR = 1,56, 95% CI = 1,29-1,87) és nőknél (RR = 1,95, 95% CI = 1,39- 2.72) (1). Ezek a tanulmányok általában támogatják az elhízás szerepét az NHL-hez kapcsolódó morbiditásban.

Az NHL és az elhízással kapcsolatos gének, például a leptin (LEP) és a leptin receptor (2, 3), az energiaegyensúly és az immunfunkció kulcsfontosságú szabályozói közötti összefüggésekről is beszámoltak. Megjegyzendő, hogy a LEP génben található polimorfizmusokat (-2548G> A, 19A> G), amelyek magasan keringő leptinnel és elhízott fenotípussal társultak, két független vizsgálatban azonosították az NHL érzékenységi lokuszaként (2, 3). Az elhízás elősegíti az alacsony fokú, krónikus gyulladás állapotát és a fokozottabb gyulladásos citokinek, például az IL-6, a TNF-a, az IL-1b és a leptin termelését. Ezek a citokinek deregulálhatják a T- és B-sejt válaszokat, és fokozhatják a B-sejtek proliferációját és túlélését, amelyek olyan tényezőket nyújthatnak, amelyek kedveznek a limfomagenesisnek.

Fizikai aktivitás és a lymphoma kockázata

Kevés tanulmány vizsgálta a testmozgás szerepét a lymphoma kockázatához képest. Az Egyesült Államokban végzett nők kohorszvizsgálatában az alacsony fizikai aktivitás az FL megnövekedett kockázatával járt együtt (OR = 1,8, 95% CI = 0,9-3,6), összhangban két nagy, az Egyesült Államokban és Kanadában végzett esettanulmány-vizsgálattal. Az amerikai tanulmány megállapította, hogy az erőteljes szabadidő fizikai aktivitás az NHL kockázatának csökkentésével jár (OR = 0,79, 95% CI = 0,60-1,04), különösen a DLBCL (OR = 0,60, 95% CI = 0,40-0,88) (4) ). A kanadai vizsgálatban a mérsékelt fizikai aktivitás az NHL kockázatának csökkenésével járt, az FL és az SLL védő hatása nagyobb volt, mint a DLBCL esetében (5). Összességében ezek a tanulmányok arra utalnak, hogy az alacsony fizikai aktivitás növeli az NHL kockázatát, és hogy a mérsékelt testmozgás csökkentheti a kockázatot.

Diéta és a lymphoma kockázata

Tejtermék

Nemzetközi korrelációs tanulmányok pozitív összefüggést mutatnak a tej nem zsíros részének fogyasztása és az NHL-mortalitás között, összhangban a norvégiai, egyesült államokbeli és olaszországi vizsgálatokban a tejfogyasztással járó megnövekedett limfóma-kockázat jelentéseivel (6–9). Pozitív összefüggéseket jelentettek az NHL és a vaj vagy margarin, krémlevesek, fagylalt vagy turmixok (9), sajt (10, 11) és tejtermékek (12) bevitele között is. A kanadai, svéd és egy másik amerikai tanulmány (13) azonban nem talált összefüggést a tejfogyasztással.

Meg kell oldani a tejfogyasztás és az NHL közötti kapcsolat mechanizmusait. Az egyik lehetséges mechanizmus magában foglalhatja az 1,25 (OH) 2D termelés (a D-vitamin biológiailag aktív formája) gátlását a tejtermékekben található kalcium által. Az 1,25 (OH) 2D anti-karcinogén anyagnak tekinthető, mivel elősegíti a differenciálódást és az apoptózist, valamint gátolja a sejtszaporodást a pre-neoplasztikus és a neoplasztikus sejtekben. A D-vitamin bevitele (14), az ultraibolya napfénynek való kitettség (15) és az NHL kockázata közötti inverz összefüggések további hitelt adnak annak a hipotézisnek, hogy a D-vitamin védhet az NHL ellen, bár több bizonyítékra van szükség a D-vitamin-hiány okozati szerepének megállapításához.

A tejzsír jelentős mennyiségű szerves klórt tartalmaz, például dioxinokat és poliklórozott bifenileket, ismert emberi rákkeltő anyagokat és immunotoxinokat, amelyek megváltoztathatják a B-sejtek normális válaszát. A szerves klórok és az NHL közötti pozitív asszociációk arra utalnak, hogy a tejzsír szerepet játszik a lymphomagenesisben. Végül a szarvasmarhák limfoszarkómájához kapcsolódó szarvasmarha-leukémia vírus (BLV) a tej útján átvihető az emberre, bár nincs egyértelmű bizonyíték az emberi fertőzésre. További vizsgálatok szükségesek, amelyek magukban foglalják a kalcium- és tejzsírbevitel vizsgálatát, valamint a BLV-fertőzés lehetséges jelentőségét az NHL kockázatában.

Számos tanulmány arról számolt be, hogy a vörös hús vagy a húsfehérje fogyasztása összefügg az NHL kockázatával [áttekintve (16)]. Újabban az ápolók egészségügyi tanulmánya (17) és számos esettanulmányos tanulmány pozitív összefüggéseket jelentett a vörös hús (18), a feldolgozott hús (11), a sült vörös hús (12) és az állati fehérje (9) bevitele és az NHL kockázata között. Három eset-kontroll tanulmány, kettő az Egyesült Államokból (8, 19) és egy Japánból (18) nem talált összefüggést a vörös hús bevitelével és az NHL-szel, bár Cross és mtsai. kissé megnövekedett rizikót talált a roston sült húshoz kapcsolódó NHL szempontjából (OR = 1,32, 95% CI = 0,99-1,77). Továbbá beszámoltak arról, hogy az állati fehérje fordítottan társult az NHL-hez (OR = 0,39, 95% CI = 0,22-0,70). Noha a húsfogyasztás és az NHL kockázata között kapcsolat áll fenn, további adatokra van szükség annak tisztázására, hogy létezik-e valódi összefüggés.

A telített zsírfogyasztás és az NHL közötti pozitív összefüggésekről két nagy esetkontroll-tanulmányban (9, 11) és két kohorsz-vizsgálatban (13, 17) számoltak be, míg egy másik eset-kontroll tanulmány pozitív összefüggéseket talált az NHL és az olaj között, főleg többszörösen telítetlen (6). ). Az altípusok szerint rétegzett vizsgálatok azt találták, hogy ez az összefüggés különösen a DLBCL és nem az FL esetében volt nyilvánvaló (9, 11). A túltelítetlen zsírok (17) és az állati zsírok (13, 19) szintén fokozott kockázattal jártak. Ezenkívül két tanulmány pozitív összefüggéseket talált az egyszeresen telítetlen zsírokkal (11, 13), míg két tanulmány az NHL és a DLBCL védőhatásait találta a többszörösen telítetlen zsírok magas fogyasztása esetén (9, 14). Ezek a tanulmányok elég erős bizonyítékot szolgáltatnak a magas zsírbevitel és az NHL kockázat közötti összefüggésre, bár továbbra is fennállnak a kérdések arról, hogy a zsír hatásai telítettségenként különböznek-e. A telített zsírok modulálhatják az immunfunkciót azáltal, hogy fokozzák az NFκB aktiválódását és az anti-apoptotikus viselkedést a T-sejtekben, és fokozzák a gyulladásgátló szerek, például az IL-6, a COX-2 és az iNOS expresszióját. Másrészről az omega-3 zsírok, például a halolajból, gátolják a gyulladáscsökkentő arachidonát eredetű szerek termelését, és szabályozzák az apoptózist a T-limfocitákban.

Gyümölcsök és zöldségek

Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a magas zöldségbevitel csökkenti az NHL kockázatát. Pontosabban, az NHL kockázata fordítottan kapcsolódott a zöldségfogyasztáshoz, különösen a zöld leveles és a keresztesvirágú zöldségekhez egy amerikai eset-kontroll tanulmányban (22). Ezekkel az eredményekkel összhangban az amerikai ápolók egészségügyi tanulmánya megállapította, hogy a zöldségek, különösen a keresztesvirágú zöldségek, csökkent NHL-kockázattal járnak (17), és egy olasz csoport (10) fordított összefüggéseket jelentett a zöldségfélék esetében (OR = 0,49, 95% CI = 0,28-0,87) és gyümölcsbevitel (OR = 0,51, 95% CI = 0,30-0,85). Egy nők esetében végzett esettanulmányos amerikai tanulmányban (9) a paradicsom, a keresztesvirágú zöldségek, a saláta és a rostok magas bevitele az NHL kockázatának jelentős csökkenésével járt. Ezenkívül két svéd és japán esettanulmány-tanulmány különféle zöldségeket, köztük a keresztesvirágú zöldségeket is védő hatásúnak talált, bár az asszociáció csak nőkre korlátozódott (12, 18), míg egy amerikai esettanulmány-tanulmány szerint a zöld zöldségek, sárgarépa és citrusfélék fordítottan összefüggenek a férfiak NHL kockázatával (8).

Összességében a zöldségek, különösen a keresztesvirágú zöldségek fogyasztása fordítottan összefügg a limfóma kockázatával. A zöld leveles zöldségek magas szintű luteint tartalmaznak, amely erős antioxidáns, amely megvédheti a sejteket a szabad gyökök károsodásától. Vitaminokban is gazdagok, különösen a folátban, amely egy szénatomot biztosít a normál DNS-szintézis, javítási és metilezési folyamatokhoz. A foláthiány összefüggésbe hozható kromoszóma károsodással és a megnövekedett rák kockázatával. A keresztesvirágú zöldségek indol-3-karbinolt (I3C) és izotiocianátokat tartalmaznak, amelyek többszörös karcinogén hatásúak (1. ábra). Ezenkívül az I3C enyhíti az ösztrogén hatásait az ösztrogénfüggő szövetekben, ez a tényező tulajdonítható a betegség kockázatának egyes nemekben megfigyelt nemspecifikus különbségeivel.

Az izotiocianátok számos mechanizmus bevonásával indukálják az apoptózist és a növekedés leállítását, amelyek különösen fontosak lehetnek a limfomagenesis és más neoplazmák megelőzésében. Néhány lehetséges mechanizmus magában foglalhatja az anti-apoptotikus fehérjék, a Bcl-2 és a Bcl-x gátlásának képességét, valamint a pro-apoptotikus molekulák, a Bax és a Bak felfelé történő szabályozását, citokróm c-felszabadulás útján megindítva az apoptotikus sejtpusztulást és az ezt követő aktivációt. kaszpázok. Az izotiocianátok elősegíthetik az apoptotikus sejtek pusztulását a c-Jun N-terminális kináz (JNK) felfelé történő szabályozása és a nukleáris faktor (NF) -KB jelátviteli utak lefelé történő szabályozása révén is. Ezek a vegyületek a sejtciklus leállását indukálhatják az 1-es aktivátor fehérje (AP-1) indukciójával is, ami a ciklin-függő kináz (CDK) inhibitor (p21) felfelé történő szabályozását és ezt követő G (2)/M leállást eredményez.

Vitaminok

Az epidemiológiai adatok a vitaminbevitel és az NHL kockázat szempontjából korlátozottak és kissé következetlenek (8, 9, 14, 17, 21–23). Ennek oka lehet a tanulmányterv eltérése vagy a mérési hiba, mivel egyes tanulmányokban a vitamin bevitel az élelmiszer-bevitel becslésein alapult. Az NHL és a folát-metabolizáló gének, például az 5,10-metilén-tetrahidrofolát-reduktáz, a timidilát-szintáz és a metionin-szintáz (24, 25) közötti összefüggések az NHL és az ezzel összefüggő étrendi kitettségek közötti etiológiai érintettségre utalnak (1. ábra). . Míg a genetikai vizsgálatok azt sugallják, hogy a folát befolyásolja a limfóma kockázatát, a legújabb bizonyítékok szerint a génvariánsok betegségkockázatra gyakorolt hatását módosíthatja a folát állapot. Ezért olyan vizsgálatokra van szükség, amelyek figyelembe veszik a folát státus és a folát genetikai polimorfizmusok közötti kölcsönhatásokat, hogy megállapítsák a folát szerepét a limfomagenesisben.

Következtetések

Összefoglalva: egyre több bizonyíték van az esetkontrollon és a prospektív kohorszon alapuló vizsgálatok alapján arra vonatkozóan, hogy az elhízás növeli az NHL előfordulását, és hogy a mérsékelt fizikai aktivitás csökkentheti az NHL kockázatát. Epidemiológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy a gyakori étrendi expozíció valószínűleg befolyásolja a limfóma kockázatát. A keresztesvirágú zöldség- és halbevitel csökkentheti az NHL kockázatát, ami a nőknél nyilvánvalóbbnak tűnik, mint a férfiaknál. A magas szerves klórtartalmú halak azonban felülírhatják a védőhatást. Bizonyos bizonyítékok vannak arra, hogy a tej- és vöröshúsfogyasztás pozitívan kapcsolódik az NHL-hez, de ezeknek az egyesületeknek további vizsgálatra lesz szükségük.

Epidemiológiai jelentések alapján egyre több bizonyíték van arra, hogy az étrend szerepet játszik a limfomagenesisben. Összefogott elemzésekre van szükség konzorciumokon keresztül, hogy alaposabban megvizsgálhassuk a lymphoma és az étrendi, életmódbeli és genetikai tényezők közötti összefüggéseket, és elegendő erővel rendelkezzünk a gén-környezet kölcsönhatások vizsgálatához. Mechanisztikus vizsgálatokra is szükség lesz, hogy megvilágítsák a mögöttes biológiát, hogy ezek a tényezők miként modulálhatják a betegség kezdetét és progresszióját. Ezeknek a tanulmányoknak az eredményeinek jelentősen elő kell mozdítaniuk a diéta és a limfóma kockázat kapcsolatának jelenlegi megértését, amely megelőzési és kezelési programokká alakítható át, amelyek célja az NHL közegészségügyi terheinek csökkentése világszerte.

A kóros egyszénes anyagcsere, akár foláthiány, akár folátmetabolizáló gének polimorfizmusai révén, a rendellenes DNS-szintézissel, javítással és metilációval (proto-onkogének hipometilációja vagy a tumorszuppresszor gének hipermetilációja) járó mechanizmusok révén elősegítheti a limfomagenezist. Az MTHFR gén 677C> T (222Ala> Val) polimorfizmusa, amely csökkent MTHFR enzimaktivitással társul, DNS-hipometilációt okozhat, miközben növeli a purinhoz és a DNS-szintézishez és helyrehozáshoz rendelkezésre álló egy szénatom egységek áramlását. A csökkent TYMS enzimaktivitás növelheti a DNS-be beépült uracilt, kromoszómakárosodást és a törékeny hely indukcióját eredményezheti. Egy 28 bp dupla ismétlés a promóter régióban, és egy 6 bp deleció a TYMS gén 3'UTR-jében megváltoztatja a TYMS gén expresszióját és az mRNS stabilitását, ami befolyásolhatja a DNS kettős szál törések és kromoszóma transzlokációk sebességét. S-adenozil-metionin (SAM); S-adenozil-homocisztein (SAH); tetrahidrofolát (THF); szerin-hidroxi-metil-transzferáz (SHMT); 5,10-metilén-tetrahidrofolát (5,10-metilén-THF); 5,10-metilén-tetrahidrofolát-reduktáz (MTHFR); 5-metil-tetrahidrofolát (5-metil-THF); metionin-szintáz (MTR); timidilát-szintáz (TYMS); dezoxi-timidin-monofoszfát (dTMP); és dezoxiuridin-monofoszfát (dUMP).