E-vitamin kezelés alkoholmentes steatohepatitisben szenvedő betegeknél

E-vitamin kezelés alkoholmentes steatohepatitisben szenvedő betegeknél

Jhonathan Ferney Vélez M. (1), Gustavo Amador Crespo H. (1), Juan Carlos Restrepo G. MD. Esp, MSc, PhD. (2)

(1) Orvostanhallgató a kolumbiai Medellínben, az Universidad de Antioquia orvostudományi karán.

(2) egyetemi docens a Belgyógyászati Tanszéken és az Universidad de Antioquia gasztrohepatológiai csoportjában, valamint a kolumbiai Medellínben található Pablo Tobón Uribe kórház hepatológusa. [email protected]

Beérkezett: 12-02-14 Elfogadva: 05-11-14

A nem alkoholos szteatohepatitist (NASH) szövettanilag a hepatociták léggömbölyödésével, lobularis gyulladással és steatosissal jellemzik. Ha ez a diagnózis gyanúja merül fel, fontos kizárni a májkárosodás egyéb okait, különösen a túlzott alkoholfogyasztást. Mindazonáltal mind a mai napig biopszia az egyetlen rendelkezésre álló módszer a diagnózis megerősítésére. Az E-vitamint ennek a betegségnek az első vonalbeli terápiájának kell tekinteni, mert számos klinikai tanulmány kimutatta, hogy a napi 800 UI adag javítja a NASH-ban szenvedő, nem cukorbeteg felnőttek szövettanát akkor is, ha nincs jelentős hatása a fibrózisra. Ezeket az eredményeket biopsziák igazolták. A gyógyszer használatának bizonyított előnyei ellenére fontos tisztában lenni azzal, hogy alkalmazása nem helyettesítheti az étrend és a testmozgás változásait, hanem inkább ezen intézkedések kiegészítéseként kell tekinteni.

Alkoholmentes steatohepatitis, E-vitamin, oxidatív stressz.

BEVEZETÉS

A NASH-t hisztológiailag a hepatociták léggömbölyödése, lobularis gyulladás és steatosis jellemzi (1, 2). Jelenleg a NASH csak májbiopsziával diagnosztizálható, amely a diagnosztikai arany standard. Információt nyújt a gyulladás, nekrózis és fibrózis jelenlétéről és mértékéről is, amelyek mind fontosak a beteg prognózisának megállapításához (2-5). A NASH és az alkoholos steatohepatitis közötti különbség mikroszkóposan kicsi, ami megnehezíti a szövettani megkülönböztetést. Emiatt fontos információt szerezni a pácienstől ivási szokásairól (4).

A NASH a NAFLD (alkoholmentes zsírmájbetegség) elnevezésű, sokkal szélesebb körű egység része, amely magában foglalja a máj steatosisának korai szakaszát: gyulladás nélküli steatosis és enyhe gyulladással járó steatosis. Végül a NAFLD a NASH jellegzetes gyulladásos állapotává alakul, amely fibrózissá és végül cirrhosissá fejlődik (1, 2, 5). Még nem teljesen világos, hogy az egyének az egyszerű steatosisból a gyulladásos állapotba fejlődnek. A genetikai fogékonyság, az anyagcserezavarok és az oxidatív stressz közötti kölcsönhatások a legfontosabb tényezők (6, 7).

A NAFLD a világon a leggyakoribb májbetegség (2, 4, 6). Becslések szerint a NAFLD prevalenciája 20-30%, a NASH prevalenciája pedig 2% és 3% között van a nyugati világ általános populációjában (8).

Antioxidáns tulajdonságai miatt az E-vitamint a jelenlegi amerikai irányelvekben ajánlják a NASH kezelésére. "Az E-vitamin (α-tokoferol) napi 800 NE/nap adagban javítja a máj szövettanát a nem cukorbeteg felnőtteknél, biopsziával igazolt NASH-val." Ez nem téveszti el a betegek életmódjába és étrendjébe történő beavatkozás fontosságát a betegek alapkezelésének részeként NASH-val (9, 10). Ebben a cikkben áttekintjük a NASH patofiziológiáját, hangsúlyozva az E-vitamin szerepét a betegségben szenvedő betegek kezelésében.

PATHOPHIOLÓGIA

Noha a NASH patogenezise még nem teljesen tisztázott, az eddigi legjobb elfogadott hipotézis a steatosishoz, majd a steatohepatitishez vezető események magyarázatához a "kétütemű" elmélet. A betegség kialakulásának első találata a zsír túlterhelése (11, 12). A mozgásszegény életmód, a genetikai tényezők és a megnövekedett kalóriabevitel hajlamosabbá teszi az egyéneket az inzulinrezisztencia és a hiperinsulinémia kialakulására, ami a máj lipidszintézisének növekedéséhez és a zsírszövetből származó szabad zsírsavak felszabadulásához vezet. Ha a májat ebben az állapotban tartják, képtelenné válik az általa termelt és a forgalomból eltávolított összes zsírsav anyagcseréje. Ez az állapot végül a második találathoz vezet, amely a máj steatosis és az oxidatív stressz (4, 5, 13).

Az oxidatív stressz olyan egyensúlyhiány, amely előnyben részesíti a prooxidánsokat az antioxidánsokkal szemben (3). A máj steatosisában a hepatocyták hipermetabolikus állapotba kerülnek, ami a szabad gyökök fokozott termeléséhez vezet a sejtorganellákban (13). A hepatocitákban növekvő mennyiségű reaktív oxigénfaj (ROS) lipidperoxidációhoz vezet, amely olyan reakció, amely további szabad gyökök folyamatos ellátását biztosítja, potenciálisan pusztító hatással (14, 15).

Az egyik antioxidáns az E-vitamin (tokoferol), amely lipid-peroxidokkal reagálva redukálja őket zsírsavakká. Ezek alkotják a viszonylag stabil gyökök tokoferoxil-csoportját, amely elég hosszú ideig fennmarad ahhoz, hogy a sejtfelszínen C-vitaminnal reagálva visszajusson a tokoferolhoz (12). Ennek a tulajdonságnak köszönhetően az E-vitamint a NASH-ban szenvedő betegek kezelésére használják (13, 16).

KIÁLLÍTÁSOK ÉS DIAGNOSZTIKA

A NAFLD egy gyakori szindróma, amely az egyszerű steatosistól a steatohepatitisig (NASH), későbbi fibrózissal és cirrhosisig terjed (5). Bár a diagnózis felállításakor a legtöbb beteg tünetmentes, egyes betegek, különösen gyermekek, fáradtságra és kényelmetlenségre panaszkodhatnak. A kellemetlen érzés a has jobb felső negyedében, a megnövekedett aminotranszferáz-szint miatti gyanú és a hasi ultrahang fényes májbetegséggel együtt - ennek a betegségnek a jele. Az elhízást, a cukorbetegséget és a dyslipidaemiát szintén figyelembe kell venni a NAFLD-hez és a NASH-hoz társuló állapotok értékelésekor (5, 17).

A diagnosztikai értékelés során a májbetegség egyéb gyakori okait ki kell zárni, de végül a májbiopszia az egyetlen rendelkezésre álló módszer a diagnózis megerősítésére. Fontos a beteg prognózisának meghatározása szempontjából is (1. táblázat) (3, 4). A biopszia nagy klinikai értéke ellenére drága, a morbiditás enyhe növekedéséhez vezet, és ritka esetekben halálozást eredményez. Ezt az eszközt csak azoknál a betegeknél szabad figyelembe venni, akiknél az alkoholmentes máj steatosis fennállása gyanúja merül fel, akiknél nagy a steatohepatitis és az előrehaladott fibrózis (elhízás, II. Típusú diabetes mellitus, dyslipidaemia és metabolikus szindróma) kockázata, valamint bizonytalan diagnózis esetén 9).

Az E-VITAMIN SZEREPE A NEM-ALKOHOLOS STEATOHEPATITISZ KEZELÉSÉBEN

Jelenleg nincs hatékony kezelés a NASH számára. Mindazonáltal, figyelembe véve az E-vitamin antioxidáns faktorként betöltött fontos szerepét, számos klinikai vizsgálat történt annak bemutatására, hogy milyen előnyökkel jár a betegség klinikai és hisztopatológiai evolúciójában (2. táblázat).

A PIVENS-próba átértékelése Hoofnagle és mtsai. középpontjában az E-vitamint vagy placebót kapott betegek szérum ALAT-válasza állt, és ennek a válasznak az összefüggése a kezdeti klinikai, szövettani változásokkal és a testtömeg változásával való kölcsönhatásokkal. Megállapították, hogy az ALT változásai gyakoribbak voltak azok között, akik E-vitamint kaptak (48%), mint azoknál, akik placebót kaptak (16%; p

1. Abbas AK, Fausto N. Hígado, vesícula biliar y vías biliares. En: Robbins SL, Mitchell RN, Kumar V, Abbas AK, Fausto N. Patología funcional y estructural. 8va Ed. Barcelona: Elsevier; 2012. o. 645-687. [Linkek]

2. Brunt E, Neuschwander-Tetri B, Burt AD. Zsíros májbetegség: alkoholos és alkoholmentes. En: Burt AD, Ferrell, L Portmann BC. MacSween májkórja. 6. kiadás. UK: Elservier; 2012. o. 293-359. [Linkek]

3. Corrado RL, Torres DM, Harrison SA. Az alkoholmentes zsírmájbetegség kezelési lehetőségeinek áttekintése. Med Clin N Am 2014; 98: 55-72. [Linkek]

4. Koek GH, Liedorp PR, Bast A. Az oxidatív stressz szerepe alkoholmentes steatohepatitisben. Clinica Chimica Acta 2011; 412: 1297-1305. [Linkek]

5. Cortez-Pinto H, Ermelinda Camilo M. Alkoholmentes zsírmájbetegség/alkoholmentes steatohepatitis (NAFLD/NASH): diagnózis és klinikai lefolyás. Legjobb gyakorlat és kutatás Klinikai Gasztroenterológia 2004; 18 (6): 1089-104. [Linkek]

6. Mishra A, Younossi ZM. Az alkoholmentes zsírmájbetegség epidemiológiája és természettörténete. Journal of Clinical and Experimental Hepatology 2012; 2 (2): 135-44. [Linkek]

7. Rolo AP, Teodoro JS, Palmeira CM. Az oxidatív stressz szerepe az alkoholmentes steatohepatitis patogenezisében. Ingyenes Radic Biol Med 2012; 52 (1): 59-69. [Linkek]

8. Machado MV, Cortez-Pinto H. Az alkoholmentes zsírmájbetegség non-invazív diagnózisa. Kritikus értékelés. Journal of Hepatology 2013; 58 (5): 1007-19. [Linkek]

9. Chalasani N és mtsai. Az alkoholmentes zsírmájbetegségek diagnosztizálása és kezelése: Az Amerikai Májbetegségek Tanulmányi Szövetsége, az American College of Gastroenterology és az American Gastroenterological Association gyakorlati útmutatója. Hepatológia 2012; 55. [Linkek]

10. Mazzella N, Ricciardi LR, Mazzotti A, Marchesini G. A gyógyszerek szerepe a NAFLD-s betegek kezelésében. Clin Liver Dis 2014; 18, 73-89. [Linkek]

11. Chunga MY, Yeunga SF, Parka HJ, Volekb JS, Brunoa RS. Az étrendi α- és γ-tokoferol-kiegészítés gyengíti a lipopoliszacharidok által kiváltott oxidatív stresszt és a gyulladással összefüggő válaszokat egy elhízott egér nem alkoholos steatohepatitis modelljében. Journal of Nutritional Biochemistry 2010; 21: 1200-1206. [Linkek]

12. Nap CP, James OF. Steatohepatitis: Mese két slágerről ? Gasztroenterológia 1998; 114: 842-4. [Linkek]

13. Harper HA, Murray RK, Rodwell VW, Bender DA. Bioquímica ilustrada, 28 szerk. Mexikó: McGraw-Hill Interamericana; 2010. o. 484-485. [Linkek]

14. Neuschwander-Tetri BA. A máj lipotoxicitása és az alkoholmentes steatohepatitis patogenezise: a nontriglicerid zsírsav metabolitok központi szerepe. Hepatológia 2010; 52 (2): 774-88. [Linkek]

15. Le T, Loomba R. Az alkoholmentes zsírmájbetegség és a steatohepatitis kezelése. Journal of Clinical and Experimental Hepatology 2012; 2: 156-173. [Linkek]

16. Verdam FJ, Dallinga JW, Driessen, de Jonge C, Moonen E, van Berkel J, Luijk J, Bouvy ND, Buurman AW, Rensen SS, Greve JW. Alkoholmentes steatohepatitis: Nem invazív diagnózis a kilégzett légzés elemzésével. Journal of Hepatology 2013; 58: 543-548. [Linkek]

17. Palmentieri B, de Sio I, La Mura V és mtsai. A fényes máj visszhangmintázatának szerepe az ultrahang B-mod vizsgálatban a máj steatosisának diagnosztizálásában. Dig Liver Dis 2006; 38: 485-9. [Linkek]

18. Sanyal AJ és mtsai. A pioglitazon és az E-vitamin versus placebó alkoholmentes steatohepatitisben szenvedő, nem cukorbetegek kezelésében: PIVENS vizsgálat megtervezése. Contemp Clin Trials 2009; 30 (1): 88-96. [Linkek]

19. Sanyal AJ, Chalasani N, Kowdley KV, McCullough A, Diehl AM, Bass NM és mtsai. Pioglitazon, E-vitamin vagy placebo alkoholmentes steatohepatitis esetén. N Engl J Med, 2010; 362 (18): 1675-85. [Linkek]

20. Hoofnagle JH, Van Natta ML, Kleiner DE, Clark JM, Kowdley KV, Loomba R et al. E-vitamin és a szérum alanin-aminotranszferáz szintjének változásai alkoholmentes steatohepatitisben szenvedő betegeknél. Aliment Pharmacol Ther 2013; 38 (2): 134-43. [Linkek]

21. Lavine JE, Schwimmer JB, Molleston JP, Scheimann AO, Murray KF, Abrams SH és mtsai. Nem alkoholos zsírmájbetegségek kezelése gyermekeknél: TONIC próbaterv. Contemp Clin Trials 2010; 31 (1): 62-70. [Linkek]

22. Lavine JE, Schwimmer JB, Van Natta ML és mtsai. Az e-vitamin vagy a metformin hatása nem alkoholos zsírmájbetegség kezelésére gyermekeknél és serdülőknél: A tonikus, randomizált, kontrollált vizsgálat. JAMA 2011; 305 (16): 1659-68. [Linkek]

23. Yakaryilmaz F, Guliter S, Savas B, Erdem O, Ersoy R, Erden E és mtsai. Az E-vitamin-kezelés hatása a peroxiszóma-proliferátor-aktivált receptor-alfa expresszióra és az inzulinrezisztenciára alkoholmentes steatohepatitisben szenvedő betegeknél: kísérleti vizsgálat eredményei Intern Med J 2007; 37 (4): 229-35. [Linkek]

24. Vajro P, Mandato C, Franzese A, Ciccimarra E, Lucariello S, Savoia M és mtsai. E-vitamin kezelés gyermekkori elhízással összefüggő májbetegségben: randomizált vizsgálat. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 38 (1): 48-55 [Linkek]

25. Papastergiou V és mtsai. Kilenc pontozási modell az alkoholos hepatitis rövid távú halálozásához: kereszt-validálás biopsziával igazolt kohorszban. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39, 721-732. [Linkek]

26. Kugelmas M, Hill DB, Vivian B, Marsano L, McClain CJ. Citokinek és NASH: Az életmódmódosítás és az E-vitamin hatásainak kísérleti tanulmánya. Hepatology 2003; 38 (2): 413-9. [Linkek]

27. Younossi ZM, Reyes MJ, Mishra MA, Mehta R, Henry L. Szisztematikus áttekintés metaanalízissel: alkoholmentes steatohepatitis - kórokozókon alapuló személyre szabott kezelés esete. Aliment Pharmacol Ther2014; 39: 3-14. [Linkek]

28. Ji HF és mtsai. Az E-vitamin-kiegészítés hatása az aminotranszferáz szintre NAFLD, NASH és CHC betegeknél: metaanalízis eredményei. Táplálkozás 2014; 1-6. [Linkek]

29. Markus S, Robert JG, Pamela MR, Christophe T, Tobias K. Az E-vitamin hatása a stroke altípusokra: randomizált, kontrollált vizsgálatok metaanalízise. BMJ 2010; 341. [Linkek]

30. Klein EA, Thompson IM, Tangen CM és mtsai. E-vitamin és a prosztatarák kockázata: A szelén- és e-vitamin rákmegelőzési kísérlet (válogatás). JAMA 2011; 306 (14): 1549-56. [Linkek]

31. Miller ER, 3., Pastor-Barriuso R, Dalal D, Riemersma RA, Appel LJ, Guallar E. Meta-analízis: A nagy dózisú E-vitamin-kiegészítés növelheti az összes okból bekövetkező halálozást. Ann Intern Med 2005; 142 (1): 37-46. [Linkek]