Farmakológiai szerek krónikus hasmenés esetén

Kwang Jae Lee

Gasztroenterológiai Tanszék, Ajou Egyetem Orvostudományi Kar, Suwon, Korea.

Absztrakt

BEVEZETÉS

A hasmenés az a körülmény, hogy minden nap legalább három laza vagy folyékony széklet van. A hasmenés nem betegség, hanem tünet, és változatos állapotokkal társulhat. Az akut hasmenés a három vagy több napi széklet hirtelen megjelenése, amely legfeljebb 14 napig tart. A krónikus hasmenést általában úgy definiálják, hogy a széklet konzisztenciája 4 hétnél hosszabb ideig csökken. A bélfertőzés ismert, hogy az akut hasmenés leggyakoribb oka. A konzervatív kezelések és az antibiotikumok, ha javallják, az ilyen hasmenéses megbetegedések fő terápiája. A krónikus hasmenés általában számos nem fertőző okhoz kapcsolódik, beleértve a gyógyszereket, az IBS-t, az IBD-t, a pajzsmirigy túlműködését, a hasnyálmirigy elégtelenségét és a vékonybél felszívódási zavarait. Mivel különböző etiológiájú és kezelési módokról van szó, a krónikus hasmenés diagnosztikai értékelésére van szükség. Ha a krónikus hasmenés esetén a végleges kezelés nem áll rendelkezésre, tüneti gyógyszeres terápiát javasolnak.

Noha a hasmenés tüneti kezelése gyakorlatilag szükséges, különösen krónikus hasmenés esetén, a rendelkezésre álló gyógyszerek korlátozottak és gyakran nem kielégítőek. Ebben az áttekintésben összefoglaljuk a krónikus hasmenés farmakológiai szereire vonatkozó rendelkezésre álló adatokat.

OPIÁL

A loperamid egy szintetikus opiát agonista a bélfal myentericus plexusában lévő µ receptorok számára. 1,2. Felnőttek és 12 év feletti gyermekek hasmenés tüneteinek kezelésére engedélyezett. A loperamid a µ receptorok aktiválásával gátolja az acetilkolin felszabadulását, ami csökkent perisztaltikus aktivitást eredményez. 3,4 Ezenkívül az acetilkolin felszabadulásának loperamid általi gátlása antiszekréciós aktivitáshoz vezet, mivel a muszkarin acetilkolin receptorok a bélfal szekréciós hámsejtjein távoznak. Ezért a loperamid csökkenti a folyadék- és elektrolitveszteséget, csökkenti a széklet térfogatát és növeli a széklet konzisztenciáját

A loperamid gyorsan felszívódik a gyomor-bél traktusból és metabolizálódik a májban. Maximális hatása az alkalmazás után 16-24 órával jelentkezik. Az abszorbeált loperamid főleg az epével választódik ki. A szisztémás keringésbe kerülő loperamid mennyisége nem jelentős, kevesebb szisztémás mellékhatást jelez. Ezenkívül a loperamid nem lépi át jól a vér-agy gátat, ami nem utal központi mellékhatásokra vagy a függőség kockázatára. 3 Nincs fájdalomcsillapító hatása, és hasi fájdalmak esetén nem alkalmazzák. Állatkísérletekben beszámoltak a loperamid hasmenés-gátló hatásaival szembeni toleranciáról.6 A loperamidot azonban krónikus hasmenés kezelésére alkalmazták, tolerancia bizonyíték nélkül az embereknél.7 A kezdeti adagolás általában naponta kétszer 2 mg. . Az adag növelése szükséges, ha az nem hatékony a hasmenés kezelésében. A maximális napi adag 16 mg. Általában a loperamid nem ajánlott, ha gyanítják a bél gyulladásos állapotát (székletben látható vér, vérhas vagy akut vastagbélgyulladás). Használható fertőző hasmenés kezelésére vérhas nélkül, de óvatosság szükséges.

Epesav-utódok

A vastagbélben az epesavak magas szintje hasmenést okozhat a bél motilitásának és a nyálka szekréciójának fokozásával.8 Az epesav felszívódási zavar felszívódhat a terminális ileum betegségében, az ileum reszekciójában vagy sugárzási sérülésben szenvedő betegeknél. Ennek oka lehet kolecisztektómia, baktériumok elszaporodása és a bél diszmotilitása. Ezenkívül az epesav felszívódási zavarokat észlelnek néhány funkcionális hasmenésben vagy hasmenésben szenvedő IBS-ben szenvedő betegeknél (IBS-D) .9

A kolesztiramin egy epesav-elválasztó anyag, amelyet általában az epesav-hasmenés első vonalbeli kezelésének tekintenek. Mindazonáltal a beteg nem kielégítő a rossz ízlés miatt.10 Ez a gyógyszer nem emészthető gyantákból áll, amelyek a bélben kötődnek az epesavakhoz, és növelik az epesavak kiválasztódását a székletben. A kolesztiramin alkalmazható a rövid bél szindróma miatti epesav által kiváltott hasmenés tüneti kezelésére. Az IBS-D-ben szenvedő betegeknél is hatékony, különösen azoknál, akiknél a széklet epesav-kiválasztása fokozott.11 A kolesztiramint általában kezdeti dózisban 4 g/nap adagolják, szükség szerint napi 4-4 g-ra emelve. Általában naponta kétszer 4 g hatékonyan enyhíti az epesav felszívódásával kapcsolatos hasmenést. A káros hatások lehetnek székrekedés, hányinger, puffadás, puffadás és hasi fájdalom. Néhány epesav-megkötő anyag, mint például a kolesztipol és a koleszevelám, klinikai alkalmazásra néhány országban rendelkezésre állnak

5-HT3 RECEPTOR ANTAGONISZTUSOK

Tanulmányok szerint a szerotonin mediált hasmenést jelent, és szerepet játszik az IBS-D.13-ban. Az 5-hidroxi-triptamin 3-as típusú (5-HT3) receptor antagonisták csökkentik a zsigeri érzést, lassú vastagbél-átjutást, és csökkentik az étkezés lenyelésének kontraktilis és tonikus reakcióit. Korábbi kísérletek és metaanalízisek azt mutatták, hogy az 5-HT3 receptor antagonisták jelentős előnyökkel járnak az IBS-D-ben szenvedő betegeknél. 16,17 Az Alosetron és a cilansetron hatásosak és specifikusak. Ezek a szerek hatékonynak bizonyultak az IBS-D-ben, de súlyos mellékhatásaik vannak. Az ischaemiás vastagbélgyulladás káros hatásai és a székrekedés szövődményei miatt az aloszetron jelenleg nagyon korlátozott indikációval áll rendelkezésre néhány országban, és a cilansetron soha nem került forgalomba.

Az 5-HT3 receptor antagonistát, a ramosetront, Japánban 1996 óta használják hányáscsökkentőként a rákos betegeknél. Az IBS-D-ben szenvedő betegek alacsony dózisa a ramosetron hatékonyságát a japán és dél-koreai klinikai vizsgálatokban bizonyította. 19,20 Ezekben a vizsgálatokban a napi egyszeri 5 µg ramosetron javította a széklet konzisztenciáját, valamint a globális IBS tüneteit. Az adatok azt mutatják, hogy a ramosetronnak alacsonyabb a súlyos mellékhatásainak kockázata, mint az azonos osztályba tartozó egyéb gyógyszereknél. 21 Az 1980-as évek közepén kifejlesztett szelektív 5-HT3 receptor antagonistát, az Ondansetron-t antiemetikumként alkalmazták a posztoperatív és kemoterápia által kiváltott betegségek kezelésére. hányinger és hányás. Az Ondansetron hosszú és kiváló biztonsági nyilvántartással rendelkezik, és egy nemrégiben készült tanulmány kimutatta, hogy javította a széklet konzisztenciáját, csökkentette a széklet gyakoriságát és lelassította a vastagbél átjutását az IBS-D-ben.

PROBIOTIKA

A probiotikumok élő mikroorganizmusok, amelyek lenyelve jótékony hatással lehetnek a gazdára. Hatásuk a készítményekben található mikroorganizmusok törzsétől, dózisától és életképességétől függ. Probiotikumokat, köztük Lactobacillus és Bifidobacterium fajokat, VSL # 3 (Bifidobacterium, Lactobacillus és Streptococcus fajok kombinációja) és Saccharomyces boulardii fajokat szoktak használni.

A probiotikumok szerepet játszhatnak az antibiotikumokkal összefüggő hasmenés megelőzésében. 23,24,25,26 Egy nemrégiben készült metaanalízis megerősítette, hogy a S. boulardii hatékonyan csökkentette az antibiotikumokkal társult hasmenés kockázatát.27 Néhány tanulmány azonban nem erősítette meg a laktobacillusok és a bifidobaktériumok jótékony hatása az antibiotikumokkal társult vagy Clostridium difficile hasmenés megelőzésére.28 A kemoterápiával összefüggő hasmenés megelőzésére probiotikumok alkalmazása javasolt.29 Bár a probiotikumok hatékonyak lehetnek a globális IBS tünetek enyhítésében, hatásosságuk a hasmenés megelőzésében az IBS-ben szenvedő betegek nem egyértelműek. A probiotikumok krónikus hasmenés kezelésében betöltött szerepéről jelenleg nincsenek adatok. A probiotikumok előnyei közé tartoznak a kórokozók elleni hatásmechanizmusok és a gazda természetes védelmi rendszereivel való kölcsönhatás. A probiotikumok hátrányai között szerepel a bizonyítékok hiánya a törzsspecifikus hatásokról, a klinikai vizsgálati tervek gyenge szabványosítása, egyes termékek elégtelen minősége és a mikrobiális készítmények variációi.

Nedvszívó

A dioszmektit abszorbens, amely természetes alumínium- és magnézium-szilikát agyagból áll. Ismeretes, hogy javítja a széklet konzisztenciáját a toxinok, baktériumok és vírusok felszívódása révén, a bél nyálka gátjának megerősítésével, a luminális antigének behatolásának csökkentésével a nyálka rétegen és a gyulladás csökkentésével. Korábbi tanulmányok kimutatták hatékonyságát az akut hasmenéses megbetegedések időtartamának csökkentésében.30 A dioszektektit mind az akut nem fertőző, mind a fertőző hasmenés kezelésére ajánlható. Továbbá arról számoltak be, hogy hatékony az IBS-D és a krónikus funkcionális hasmenés kezelésében. 31,32,33 A dioszmektit csökkentheti a bélmozgások gyakoriságát és javíthatja a széklet konzisztenciáját krónikus funkcionális hasmenésben szenvedő betegeknél. A sugárzás okozta, kemoterápia által kiváltott és szerzett immunhiányos szindrómával összefüggő krónikus hasmenés megelőzésében is alkalmazzák. 34,35,36

ANTISZPASZMODIKA

A görcsoldók egy olyan heterogén gyógyszercsoport, amely csökkenti a bél simaizomzatának kontraktilitását. A görcsoldók két csoportra oszthatók, a hatásmechanizmus alapján. A bél simaizomzatát közvetlenül a kalciumcsatornákon keresztül befolyásoló szerek közé tartozik az alverin-citrát, az otilónium-bromid, a borsmentaolaj, a pinaverium-bromid és a mebeverin. Antikolinerg/antimuskarin tulajdonságúak a butil-szkopopolamin, a hyoscine, a cimetropium-bromid, a pirenzepin, a dicyclomine és a prifinium-bromid. Ezek a szerek muszkarinreceptorokon keresztül hathatnak más testszervekre, olyan káros hatásokat eredményezve, mint a szájszárazság, a tachycardia és a látásromlás. A kalciumcsatornákra ható szerek lassítják a vastagbél átjutását, javítják a széklet konzisztenciáját és gyakoriságát, és általában nincsenek antikolinerg szerek mellékhatásai.

Az alverin-citrát görcsoldó szer, amely a simaizom aktivitását modulálja a kalciumfelvétel gátlásával. Állatkísérletekben az alverinről beszámoltak arról, hogy csökkenti a gyomor-bél traktus mechanikai és kémiai ingerekre adott válaszát. 39 A csökkent kalcium beáramlás csökkent kémiai érzékenységhez és simaizmok ellazulásához vezethet. 40 Az alverin-citrát elnyomhatja a simaizom-összehúzódások gyakoriságát és amplitúdóját. a gyomor-bél traktus. Így az IBS kezelésére alkalmazzák, különösen szimmetikonnal kombinálva. A szimetikon potencírozza az alverin antinociceptív hatását. Az alverin-citráttal és a szimetikonnal végzett kombinált kezelés csökkenti a hasi fájdalmat és kényelmetlenséget az IBS-ben szenvedő betegeknél.41

A mebeverin, a rezerpin béta-feniletil-amin-származéka blokkolja a nátriumcsatornákat és gátolja az intracelluláris kalcium felhalmozódását.42,43 Nincs atropinszerű mellékhatása. A mebeverinről beszámoltak arról, hogy hiperaktív egyéneknél csökkenti a sigmoid vastagbél motilitását, de hipoaktív egyéneknél kisebb volt a hatása. 44 Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a mebeverin szignifikánsan csökkentette a széklet gyakoriságát és javította a széklet konzisztenciáját.

Az ótilónium-bromid egy kvaterner ammóniumszármazék, amelynek szerkezete miatt minimális szisztémás felszívódás a gyomor-bél traktusból. Így szelektíven görcsoldóan hat a gyomor-bél traktusra, különösen a vastagbélre. 46,47 Nem csak blokkolja az L típusú kalciumcsatornákat, hanem muszkarinreceptorokhoz és tachykinin NK2 receptorokhoz is kötődik.48,49,50 Az otilónium-bromidnak görcsoldó és antiszekréciós hatása lehet. Ezenkívül ez a szer a tachykinin NK2 receptorok antagonizmusa révén csökkenti a perifériás szenzoros afferens transzfert a központi idegrendszerbe. A vizsgálatok kimutatták az otilónium-bromid hatékonyságát IBS-ben szenvedő betegeknél. 51,52,53 Az otilónium-bromid jelentősen javította a hasmenés tüneteit és a hasi fájdalmat. A szájszárazság, émelygés és szédülés mellékhatásai jelentkezhetnek a muszkarin receptorokhoz való kötődés miatt. A Pinaverium-bromid szintén kvaterner ammóniumszármazék, alacsony felszívódási sebességgel a gyomor-bél traktusból. Az otilónium-bromidhoz hasonlóan csökkenti a hasi fájdalmat és a széklet gyakoriságát.54

ANTIBIOTIKUMOK (RIFAXIMIN)

A legtöbb fertőző hasmenés akut és önkorlátozott. Az antibiotikumokat gyakran ajánlják mérsékelt vagy súlyos hasmenésben szenvedő lázas betegeknél, gyengítő betegségekben, tartós hasmenésben, utazói hasmenésben, valamint parazitákkal vagy súlyosabb bakteriális fertőzésekkel járó esetekben.

A rifaximin egy széles spektrumú, korlátozott szisztémás felszívódású orális antibiotikum, amely a bakteriális RNS szintézisének gátlója. A rifaximin gyomor-bél traktusból történő gyenge felszívódása fokozza a belek expozícióját. Használható az IBS-hez és a vékonybél baktériumok elszaporodásához kapcsolódó hasmenés kezelésére. 55,56 A rifaximin gátolja a baktériumok transzlokációját a bél hámbélésén. Ez a szer gátolja a baktériumok tapadását a hámsejtekben, és lefelé szabályozza az epitheliális proinflammatorikus citokin expressziót.57 Úgy tűnik, hogy ezek a hatásmechanizmusok modulálják a bél mikrobiotáját és a bél immunjelzését. A rifaximin alkalmazását az IBS kezelésében támogatta a baktériumok szerepe az IBS patogenezisében. A bizonyítékok arra utalnak, hogy a rifaximin 2 hétig tartó kezelése javítja az IBS globális tüneteit, például puffadást, hasi fájdalmat és laza vagy vizes székletet. Kimutatták, hogy különösen hatékony az IBS nem székrekedés nélküli altípusaiban.58,59

Gyulladásgátló szerek

A hasmenés az IBD gyakori tünete. A patofiziológia összetett, de a gyulladt bélben az elektrolitok és a víz károsodott felszívódását tekintik a legfontosabb mechanizmusnak. Az IBD-ben szenvedő betegek hasmenését számos egyéb állapot, valamint maga a gyulladás is okozhatja. Tehát meg kell különböztetni a hasmenésben rejlő patofiziológiai mechanizmusokat a megfelelő terápia meghatározása érdekében.

A mikroszkópos vastagbélgyulladás a krónikus vizes hasmenés oka. Noha a mikroszkopikus vastagbélgyulladást egyre inkább diagnosztizálják, még mindig nem gyakori állapot. Előfordulása nagyrészt ismeretlen. A mikroszkópos vastagbélgyulladás két hisztopatológiailag különböző állapotból áll: kollagén és a limfocita vastagbélgyulladásból. A mikroszkopikus vastagbélgyulladás három jellemzője a krónikus, vizenyős, nem véres hasmenés, a vastagbél normál nyálkahártyája a kolonoszkópián és a jellegzetes hisztopatológia. 60,61 A betegeknél általában már régóta előfordul a vizes, nem véres hasmenés. Bár a kolonoszkópia normális nyálkahártyát mutat, a vastagbél többszörös biopsziára van szükség a diagnózis felállításához.

A mikroszkopikus vastagbélgyulladás kezelésében általában nem specifikus hasmenés elleni szereket, például loperamidot alkalmaznak. A mezalazin vagy az 5-amino-szalicilsav (5-ASA) egy gyulladáscsökkentő gyógyszer, amelyet IBD-k, például CD és UC kezelésére használnak. Az 5-ASA-t gyakran alkalmazták mikroszkópos vastagbélgyulladásban szenvedő betegeknél. A mesalazin hatékonysága mikroszkopikus vastagbélgyulladásban azonban gyenge vagy bizonytalan. A budesonid (9 mg/d) mikroszkopikus vastagbélgyulladás kezelésében mutatott előnyére a legerősebb bizonyíték, összehasonlítva más terápiás szerekkel. A budezonid hatékony mind a limfocita, mind a kollagén vastagbélgyulladásban.62 A budesonidról beszámoltak, hogy a kollagén colitisben szignifikánsan jobb a placebónál és az 5-ASA-nál.

KÖVETKEZTETÉSEK

A krónikus hasmenést többféle állapot is okozhatja. A mögöttes mechanizmusok is sokfélék. A specifikus terápiák beadásához diagnosztikai megközelítésre van szükség a mögöttes okok vagy mechanizmusok feltárására. Ha specifikus kezelés nem áll rendelkezésre, meg kell kezdeni a tünetek kezelését hasmenés esetén farmakológiai szerekkel. A krónikus hasmenés kezelésére alkalmazható farmakológiai szerek közé tartozik a loperamid, 5-HT3 receptor antagonisták, dioszektektit, kolesztiramin, probiotikumok, görcsoldók, rifaximin és gyulladáscsökkentők (1. táblázat). Hatásmechanizmusukat figyelembe véve ezeket a szereket megfelelően kell felírni.