A vékonybél baktériumok elszaporodása a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegek körében: Eset-kontroll tanulmány

1 Laboratoire de Neurogastroentérologie et Motricité Digestive, Service de Gastroentérologie, Hôpital Saint-Luc, Centre de Recherche du Centre Hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM), Montréal, QC, Kanada

Absztrakt

Háttér. Krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban (CP) szenvedő betegek számos kockázati tényezőt mutatnak a vékonybél baktériumok elszaporodásának (SIBO) kialakulásához. Célkitűzés. A SIBO prevalenciájának meghatározása CP-ben szenvedő betegeknél. Mód. Prospektív, egyközpontú eset-kontroll vizsgálat, amelyet 2013. január és szeptember között végeztek. A felvételi kritériumok a 18 és 75 év közötti életkor, valamint a CP klinikai és radiológiai diagnózisa voltak. A kizárási kritériumok között szerepelt a gyomor-, hasnyálmirigy- vagy bélműtét vagy jelentős klinikai gasztroparézis. A SIBO-t standard laktulóz-légzési teszt (LBT) segítségével detektáltuk. Egy egészséges kontroll csoport is LBT-n esett át. Eredmények. Harmincegy beteget és 40 kontrollt vontak be. A betegcsoport szignifikánsan idősebb volt (53,8 versus 38,7 év; P

1. Bemutatkozás

A vékonybél baktériumok elszaporodása (SIBO) az a definíció, hogy a vékonybélben> 105 baktérium/ml van jelen, amelyek többsége a vastagbél flórájából származó enterobaktérium [1]. Az ilyen túlnövekedés felszívódási zavarokat és rosszindulatú emésztést okozhat, ami később hasmenéshez, steatorrhea-hoz, puffadáshoz, krónikus fájdalomhoz és vitaminhoz vezet.

hiány [1]. A SIBO fő kockázati tényezői közé tartoznak a béltartalom stagnálásával járó állapotok a szerkezeti rendellenességek vagy a diszmotilitás következtében [1–6], valamint az achlorhydria okozta állapotok [1, 2]. Viták vannak a SIBO és a protonpumpa-gátlók alkalmazása közötti kapcsolat lehetőségével kapcsolatban [1, 2, 7]. Ezenkívül a SIBO a lassú béltranzit okát és következményét is jelentheti [8, 9].

A krónikus hasnyálmirigy-gyulladás (CP) a hasi fájdalom, a steatorrhoea és a malabszorpció oka, és jelentős kábítószer-használathoz vezethet [10]. Számos tényező kapcsolódik mind a CP-hez, mind a SIBO-hoz, különösen az alkohol- és kábítószer-fogyasztáshoz, a bél diszmotilitásához és a hasnyálmirigy-enzim hiányához [11]. Feltételezik, hogy a hasnyálmirigy-enzimek antimikrobiális tulajdonságokkal rendelkeznek, és módosítják a bélkímmet [12, 13], és hogy egy hiány SIBO-hoz vezet. Bár korábbi tanulmányok szerint a SIBO előfordulása magas volt a CP-ben szenvedő betegeknél [1, 14–17], a kis mintanagyság és az olyan zavaró tényezők, mint a kábítószer-használat és a gastroduodenalis műtét története (vagotomiával vagy anélkül) közvetlen összefüggést mutatnak CP és SIBO nehéz [13–17].

Feltételeztük, hogy a CP-ben szenvedő betegek körében magas a SIBO előfordulása, ami hozzájárulhat a hasmenés és a puffadás krónikus állapotához. Jelen vizsgálat célja a SIBO prevalenciájának meghatározása volt a CP-ben szenvedő betegek körében. Másodszor, e két betegség klinikai megjelenésének hasonlósága miatt a SIBO specifikusabb klinikai tényezőit is igyekeztünk azonosítani a CP-ben szenvedő betegek körében.

2. Módszerek

Prospektív esetkontroll-vizsgálatot végeztek 2013. január és szeptember között a Montréal Center Hospitalier de l’Université de Montréal (Montreal, Quebec) emésztési motilitásának laboratóriumában. A vizsgálati protokollt az intézmény Etikai Bizottsága 2013. január 8-án hagyta jóvá. Tájékoztatott írásbeli beleegyezést kaptak minden betegtől.

2.1. Betegek

CP-ben szenvedő betegeket toboroztak, akiket gasztroenterológus vagy máj-epe sebész követett nyomon a szerzők felsőfokú ellátó központjában.

2.2. Felvételi kritériumok

A jelen vizsgálatba 18 és 75 év közötti, megerősített CP diagnózissal rendelkező betegeket vontak be. A diagnózist vagy hasi számítógépes tomodenzitometriával (a Cambridge-i kritériumok [18] szerint), mágneses rezonancia képalkotással (MRI) vagy endoszkópos ultrahanggal (Rosemont-kritériumok [19]) dokumentálták. Kizárták a 75 évesnél idősebb, diagnosztikai képalkotási dokumentáció nélküli betegeket, akik gasztroparézisben vagy súlyos cukorbetegségben szenvedtek, vagy a laktulóz lélegeztető teszt (LBT) előtt nem voltak képesek koplalni. Kizárták azokat a betegeket is, akiknek kórtörténetében gyomor-, bél- vagy hasnyálmirigy-műtét volt (kivéve a vakbélműtétet és a kolecisztektómiát), valamint azokat a betegeket is, akik az elmúlt hónapban antibiotikum-terápián estek át. A prokinetikus szereket, probiotikumokat vagy hashajtókat szedő betegeket arra kérték, hogy legalább hét nappal a vizsgálat előtt hagyják abba a gyógyszerek alkalmazását.

2.3. Ellenőrző csoport

A kontrollcsoport 40 egészséges, 18 és 75 év közötti alanyból állt, akik beleegyeztek egy LBT-be. A kizárási kritériumok a jelenlegi krónikus betegség, a bél reszekciójának kórtörténete vagy a tesztet megelőző két hét során bármilyen gyógyszer szedése volt. Minden egészséges alany írásbeli beleegyezést adott.

2.4. LBT

Az LBT egy szabványosított és validált teszt a SIBO jelenlétének meghatározására és a béltranzit idő kiszámítására [20]. A laktulóz egy olyan cukor, amely nem szívódik fel a belekben, és lenyelés után a vastagbél baktériumai fermentálódnak. Az első 90 percben a korai hidrogéntermelést a vékonybél baktériumok általi fermentáció eredményének tekintik [20]. Néhány betegnél metanogén baktériumflóra van, ezért a metán mérését is elvégzik [20–22].

A résztvevőknek legalább 8 órán át böjtölniük kellett a lélegzetvizsgálat előtt, és az előző napon speciális étrendet kellett követniük (FODMAP étrend rost, nem erjeszthető szénhidrát és laktóz nélkül). A teszt után 2 órán belül tilos a dohányzás.

A résztvevőket arra utasították, hogy fújjanak be egy Quintron 12i (QuinTron Instrument Company, Inc., USA) táskába, miután a szájukat 0,12% -os klórhexidin-oldattal mossák a szájflóra baktériumok eltávolítása érdekében. A hidrogén, a metán és a szén-dioxid koncentrációját (ppm) (ppm) MicroLyser Plus (QuinTron Instrument Company, Inc., USA) alkalmazásával elemeztük. Azokat az alanyokat, akik kezdeti hidrogénértéke meghaladja a 20 ppm-et, meghívták a vizsgálat későbbi megismételésére, és a teszt előtt ismét megkérdezték őket az étrendjükről és a dohányzásról. A résztvevők fennmaradó részének ezután 10 g laktulózt adtak lenyelésre. A lejárt gáz mérését 15 percenként végeztük a következő 3 órán keresztül.

A SIBO szempontjából pozitívnak ítélt vizsgálati eredmények között szerepelt a hidrogénkoncentráció növekedése> 20 ppm-nél az alapértékhez képest az első 90 percben, két egymást követő csúcs> 13 ppm-t figyelt meg, amelyek közül az egyik 90 perc előtt történt, és két teszt a kiindulási hidrogénérték> 20 ppm, ha a beteget megbízhatónak ítélték a diéta betartása előtt a teszt előtt [23–25]. A készülék minden hidrogénértéket korrigált a holttér szerint (kilégzett szén-dioxid mérés).

2.5. Adatgyűjtés

A betegek klinikai adatainak összegyűjtése céljából diagram áttekintést végeztek. Standardizált kérdőívet töltöttek ki a betegek a légzési teszt napján. Ez a kérdőív feltárta a betegek demográfiai adatait, kórtörténetét, műtéti előzményeit, gyógyszerek használatát, valamint a közelmúltbeli gasztrointesztinális tüneteket és azok súlyosságát. A tünetek vizsgálata a funkcionális dyspepsia esetén alkalmazott gyomor-bél tüneti pontszámon alapult [25]. A CP-re jellemző tünetek hozzáadódtak [10]. 0-tól 4-ig terjedő skálát használtak a tünetek súlyosságának osztályozására, a 3 vagy 4 pontszámot súlyosnak tekintették. A kábítószer-használatot a fájdalom súlyosbodása alatti alkalmi alkalmazástól a rendszeres bevitelig osztályozták; A tesztet megelőző 24 órában történő felhasználást szintén dokumentálták. Az M-ANNHEIM súlyossági indexet használó pontszámot minden résztvevő számára kiszámolták. Ez utóbbi az egyik legfrissebb pontozási rendszer, amely olyan klinikai paramétereket tartalmaz, mint a fájdalom, a súlyos szövődmények, a hasnyálmirigy exokrin és endokrin elégtelenség, valamint a hasnyálmirigy morfológiája a Cambridge-i osztályozás alapján [18]. Végül az egészséges kontroll alanyok demográfiai adatait és testtömeg-indexét gyűjtöttük a lélegzetvizsgálat napján.

2.6. Statisztikai analízis

Figyelembe véve a SIBO várható prevalenciáját 2–5% a kontrollcsoportban és 35–50% a betegek körében, becslések szerint 25–30 CP-s betegre volt szükség a szignifikancia eléréséhez és a megfelelő gyakoriság teszteléséhez. SIBO a CP betegek és a 40 egészséges kontroll között [1, 14, 15, 17]. A demográfiai és klinikai adatok összehasonlító elemzését végeztük a két csoport között. Ezen elemzés célja annak meghatározása volt, hogy bizonyos klinikai jellemzők hajlamosak-e a SIBO-ra. Ehhez a statisztikai elemzéshez Fisher pontos tesztjét használták. Végül a

-tesztet használtunk a hidrogén-koncentráció átlagának összehasonlítására minden mérési időpontban a CP és a kontroll csoport között. Ezt alkalmazták a vastagbélcsúcs elérése előtti eltelt átlagidők összehasonlítására is. Ezt a definíció szerint a hidrogén első növekedése> 20 ppm> 40 ppm esetén az alapvonalhoz viszonyítva, vagy> az első csúcs 90 perc előtt.

3. Eredmények

3.1. A résztvevők jellemzői

Negyven CP-s beteget és 40 kontrollt értékeltünk. Kilenc CP-ben szenvedő beteget kizártak az együttműködés hiánya miatt a protokoll során (

) vagy azért, mert nem volt hajlandó megismételni a tesztet másodszor a 20 ppm-nél nagyobb kezdeti lélegeztetési eredmény után (

). Így 31 CP-s beteget vontak be a vizsgálatba. Klinikai jellemzőiket az 1. táblázat foglalja össze. A kontroll csoporthoz képest a CP betegek szignifikánsan idősebbek voltak (53,8 év versus 38,7 év;

) és kevesebb nő vett részt benne (29,0% szemben 87,5%;).

3.2. A CP-betegek klinikai jellemzői

A hasnyálmirigy-gyulladás különböző okait a CP csoportban az 1. ábra mutatja be. A CP etiológiája alkohol volt a betegek 42% -ában. A klinikai megnyilvánulásokat és/vagy tüneteket a 2. táblázat mutatja be. A CP diagnosztizálásához használt képalkotó módszer 17 betegnél endoszkópos ultrahang, 10 esetben hasi komputertomográfia és négy hasi mágneses rezonancia képalkotás volt. A CP-betegek rendszeres gyógyszerei a következők voltak: 52,0% protonpumpa gátlót szedett, 51,6% hasnyálmirigy enzim helyettesítő kezelést írt elő, 22,6% kábítószert, 12,9% prokinetikus szert és 3,1% probiotikumot szedett. Az M-ANNHEIM súlyossági index alapján a hasnyálmirigy-gyulladás klinikai súlyosságát 14 betegnél kisebbnek, 11-nél megnövekedettnek, négynél előrehaladottnak és kettőnél markánsnak tekintették [18].

3.3. LBT-k

A teszt 12 betegnél baktériumok elszaporodását sugallta. A pozitív teszteredmények számát az egyes pozitivitási kritériumok szerint hidrogénnel és metánnal a 2. ábra mutatja. Az LBT-t jól tolerálták, és az egyetlen nemkívánatos esemény a hasmenés volt a vizsgálat során egy betegnél (LBT negatív SIBO esetén).

A pozitív LBT prevalenciája szignifikánsan magasabb volt a CP betegek csoportjában a kontroll csoporthoz képest (38,7 versus 2,5%;). A CP betegek és a kontrollok átlagértékeinek összehasonlítását a 3. ábra mutatja. A kiindulási hidrogénértékek szignifikánsan magasabbak voltak a CP betegeknél a kontrollokhoz képest (

versus ppm; ). Valójában legtöbbször az átlagos hidrogénértékek szignifikánsan magasabbak voltak a CP csoportban a kontroll csoporthoz képest (3. ábra). Végül a vastagbélcsúcs eléréséhez szükséges időintervallum szintén szignifikánsan hosszabb volt a CP-betegeknél a kontrollokhoz képest (

Az 1. és 2. táblázat összehasonlítja a pozitív LBT-t és a negatív LBT-t mutató betegeket. Az alcsoportok összehasonlíthatók voltak életkor, életmód, testtömeg-index, a CP etiológiája és a tünetek súlyossága, ideértve az M-ANNHEIM súlyossági indexét is. Azonban a két legmagasabb pontszámot (M-ANNHEIM index = 16) mutató beteg pozitív LBT volt. Nem találtunk statisztikailag szignifikáns különbséget a protonpumpa-gátlók (50,0% vs. 52,6%;), a kábítószerek (25,0% vs. 21,1%;) és a hasnyálmirigy enzim-helyettesítő terápia (58,3% szemben 47,4%;) alkalmazásában. A CP-ben szenvedő betegek csoportjában a nőknél a pozitív LBT arányának növekedése irányában megfigyelhető tendencia (66,6%, szemben 27,3%;).

4. Megbeszélés

Az LBT pozitív volt a CP-vel rendelkező betegek 38,5% -ánál. Tudomásunk szerint a jelen tanulmány az egyik legnagyobb volt a SIBO prevalenciájának értékelésében a CP-ben olyan betegeknél, akiken korábban nem végeztek gyomor-, hasnyálmirigy- vagy bélműtétet. Vizsgálatunkban a SIBO prevalenciája hasonló volt, mint a korábbi tanulmányokban, 22% és 67% között mozgott [1, 13–15, 17]. Egy nemrégiben végzett tanulmány, amely az LBT-vel mért hidrogén és metán kiválasztást vizsgálta, 47,2% -os prevalenciáról számolt be [26]. Két másik, glükóz lélegeztető tesztet használó közelmúltbeli tanulmány 14,7% és 21% prevalenciát mutatott [27, 28].

Tudomásunk szerint a jelen tanulmány azon kevesek egyike volt, amely beszámolt a metanogén flóra prevalenciájáról CP-vel rendelkező populációban (a betegek 6,5% -ában volt jelen). Egy nemrégiben készült, kevésbé szigorú pozitivitási kritériumokat alkalmazó tanulmány szintén a pozitív LBT 5,9% -os előfordulásáról számolt be, csak metánnal, és a pozitív tesztek 29,4% -ával, mind metánnal, mind hidrogénnel. A kemény székletre és erőlködésre bizonyos tendenciát figyeltek meg ezeknél a betegeknél [26]. Más tanulmányok arról számoltak be, hogy a metán termelése lassú béltranzitussal társult, és klinikailag székrekedéssel járhat [29–31]. A metánt termelő betegeink 50 százaléka székrekedést is észlelt.

Az LBT pozitivitási küszöbei, valamint érzékenységük és specifitásuk nagyon következetlen, 17% és 68%, illetve 44% és 86% között mozog [32]. Az LBT azon a feltételezésen alapul, hogy a szokásos béltranzit-idő hozzávetőlegesen 90 perc, és hogy a hidrogén vagy metán koncentrációjának csúcspontja azt jelzi, hogy a laktulóz elérte a vastagbélbaktériumokat. Az étrend szigorú betartása és egyes gyógyszerek elkerülésének ellenére is, a teszt eredményeit számos tényező befolyásolhatja, nevezetesen a lassú tranzit (3 órás időszak alatt egyáltalán nincs csúcs) vagy a gyors tranzit, ami azt jelenti, hogy a korai csúcs egy „Vastagbélcsúcs” és nem a SIBO. Sőt, az egészséges alanyok akár 27% -a sem mutat csúcsot a teszt során [33, 34]. Kohorszunkban kilenc (29,0%) CP-beteg és 12 (30,0%) kontroll nem mutatott csúcsot a hidrogén kiválasztásában. Ezen CP betegek közül azonban kettőnél magasabb volt a kiindulási hidrogénérték, egynél pedig nagyobb volt a metántermelés.

Mindazonáltal a hidrogén- vagy metánkoncentráció 20 ppm-es növekedését az első 90 percben számos tanulmányban alkalmazzák, és ez érvényes kritérium [35, 36]. Az LBT specifitásának növelése érdekében úgy döntöttünk, hogy a küszöböt két egymást követő, 13 ppm-es emelésre emeljük, ami egy nemrégiben készült tanulmány szerint hozzávetőlegesen megfelel a 86% -os specificitásnak [37].

Eredményeink hasonlóak Kim és mtsai. [26] és mások [27, 28], amelyek a pozitív LBT-tesztek magasabb arányát mutatják be, összehasonlítva más, glükóz-lélegzet tesztet alkalmazó vizsgálatokkal. Bár a glükóz lélegzetvizsgálata potenciálisan specifikusabb, mint az LBT (legfeljebb 83%) [23], a glükóz gyors ürülékbeli felszívódása miatt feltételezték, hogy az LBT érzékenyebb az ileális baktériumok túlnövekedésére is, ami nem korrelál a jejunális aspiráció eredményeivel (aranystandard) [38]. Az LBT összes buktatója és az egyetértés hiánya a küszöbökkel kapcsolatban, összehasonlítva a jejunális aspirációval, ennek a tesztnek az az előnye, hogy nem invazív, olcsó és biztonságos a beteg számára, és lehetővé teszi az azonnali értelmezést.

Úgy tűnik, hogy a CP összefügg a lassú béltranzitussal a kábítószerek használata vagy a maldigesztió antroduodenális motilitásra gyakorolt hatása miatt [39, 40]. A rosszindulatú emésztés valószínűleg növeli az YY peptid felszabadulását az ileumban, és gátolja a jejunális motilitást. Ezt az „ilealis féket” trópusi sprue, celiakia és CP esetén írják le, de úgy tűnik, hogy ez utóbbin reverzibilis a hasnyálmirigy enzim helyettesítő terápiájával [39, 41–44]. A magasabb kiindulási hidrogénérték és a vastagbélcsúcs késleltetett ideje CP betegeinknél megerősítheti a lassabb béltranzit hipotézisét. Noha CP-pácienseink jelentős része hasnyálmirigy enzim-helyettesítő kezelést kapott, nem találtunk különbséget a pozitív tesztek számában vagy az első csúcs előtti késésben a hasnyálmirigy-enzim-helyettesítő terápiával rendelkező és anélküli alcsoportok között. Ugyanez vonatkozott a hasmenéses betegek alcsoport-elemzésére is. Ezek a megfigyelések arra utalhatnak, hogy az exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség hatásának hiánya mutatkozik kohorszunkban, bár a zsír felszívódási zavarát nem mértük.

A SIBO jelenlétét egyetlen beteg jellemző sem jelezte előre, kivéve a női nemmel való esetleges összefüggést. Ez a csoportjaink kis méretével magyarázható. A CP-nek és a SIBO-nak is hasonló klinikai bemutatása van, ami a pozitív LBT-vel rendelkező és anélküli csoportok közötti jelentős emésztési tünetek előfordulásának és súlyosságának hiányát magyarázhatja. A pozitív LBT-csoportban azonban megfigyelhető volt a súlyosabb tünetek irányába mutató tendencia; mindkét résztvevő a legmagasabb M-ANNHEIM pontszámmal az LBT-pozitív csoportba került. Kim és mtsai. [26] további jelentős tünetekről számoltak be LBT-pozitív csoportjukban, amelyek hidrogén és metán tesztet tartalmaztak.

A jelen tanulmány egyik lehetséges korlátja a nem és az életkor közötti különbség volt az eset és a kontroll csoport között. Bár a kontrollcsoport szignifikánsan fiatalabb volt, és több nője volt, mint a CP-csoportnak, nem gondoljuk, hogy az idősebb életkor (átlagéletkor 53,8 év) volt fontos zavaró tényező, mivel a SIBO kockázata többnyire 75 éves életkor után növekszik [3, 45–47]. Továbbá nem voltak életkori különbségek a pozitív és negatív LBT-vel rendelkező csoportjaink között. Noha a CP diagnózisát több képalkotó módszer alkalmazásával hozták létre, mindegyik a specifikus jellemzők szerint valószínű vagy határozott CP diagnózishoz vezethet [48]. Végül a CP ritkán jelenik meg egyedül, és sok betegnél más lehetséges oka volt a SIBO-nak, beleértve a túlzott alkoholfogyasztást [49], a cukorbetegséget [50], a lisztérzékenységet [51], a cisztás fibrózist [52] és a cirrhosist [53] (1. táblázat ). Ez azonban továbbra is reprezentatív a CP-betegek valós populációjával szemben.

5. Következtetés

Az LBT-k jelentős része pozitív volt a CP-vel rendelkező populációnkban a kontroll csoporthoz képest, ami a SIBO-ra utal. A SIBO kezelésének fájdalomra és hasnyálmirigy-elégtelenségre gyakorolt hatásait még vizsgálni kell.

Versenyző érdekek

A szerzőknek nincs pénzügyi nyilvánosságra hozataluk, és nincsenek versengő érdekeik.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönetet mondanak Dr. Maya Nadernek és Mrs. Marwa Bsat-nak a papírtervezet lektorálásáért. A szerzők köszönetet mondanak a következő orvosoknak, valamint a CHUM Gastoenterológiai és Hepatobiliaris Sebészeti Egységeknek a résztvevők toborzásában nyújtott segítségükért: Dr. Raymond Lahaie, Dr. Michel Lemoyne, Dr. Benoit-Pierre Panzini, Dr. Judy Dorais, Dr. Anand V. Sahai Dr. Sarto Paquin, Dr. Audrey Weber, Dr. Yves Caussignac, Dr. Louise Daoust, Dr. André Roy, Dr. Frank Vandenbroucke-Menu és Dr. Marc Bilodeau. Külön köszönet illeti Mme-t. Josette Joubert technikai támogatásáért.