Genetikai hajlam a megnövekedett szérum kalciumszintre, a csont ásványi sűrűségére és a törés kockázatára normál kalciumszinttel rendelkező egyéneknél: mendeli randomizációs vizsgálat

Absztrakt

Célkitűzés Annak megállapítása, hogy a genetikailag megnövekedett szérum kalciumszint jár-e a csont ásványi sűrűségének javulásával és az oszteoporotikus törések csökkenésével.

genetikai

Tervezés Mendeli véletlenszerű vizsgálat.

Beállítás A felhasznált kohorták a következőket tartalmazták: az Egyesült Királyság Biobank-kohorszja, amely genotípusos és becsült csontásványsűrűség-adatokat szolgáltat; 25 kohorsz Nagy-Britanniából, az Egyesült Államokból, Európából és Kínából, genotípusos és törési adatokat szolgáltatva; és 17 kohorsz Európából, genotípusos és szérum kalcium adatokkal (összefoglaló szintű statisztika).

Résztvevők A szérum kalciumszintjének genom egészére kiterjedő meta-analízisét legfeljebb 61 079 egyednél alkalmazták a szérum kalciumszint genetikai meghatározóinak azonosítására. Az Egyesült Királyság Biobank-tanulmányát használták a megnövekedett szérum kalciummal és a sarok ultrahanggal kapott becsült csontásványsűrűséggel való genetikai hajlam összefüggésének értékelésére 426 824 egyénnél, akiknek kalciumszintje átlagosan a normál tartományban volt. Ezután 24 törzscsoportot és az Egyesült Királyság Biobankját tartalmazó törésgenom-szintű asszociációs metaanalízist, amely összesen 76 549 esetet és 470 164 kontrollt tartalmazott, akiknek átlagosan kalciumszintje is normális tartományban volt.

Eredmények A genetikailag nyert szérum kalcium standard deviáció növekedése (0,13 mmol/l vagy 0,51 mg/dl) nem volt összefüggésben a becsült csont ásványi sűrűség növekedésével (0,003 g/cm 2, 95% -os konfidencia intervallum –0,059–0,066; P = 0,92) vagy a törések kockázatának csökkenése (1,01-es esélyhányados, 95% -os konfidencia-intervallum 0,89–1,15; P = 0,85) az inverziós varianciával súlyozott mendeli randomizációs elemzések során. Az érzékenységi elemzések nem szolgáltattak bizonyítékot a pleiotróp hatásokra.

Következtetések A normál kalciumszinttel rendelkező egyéneknél a szérum kalciumszint emelkedésének genetikai hajlam nem jár a becsült csont ásványi sűrűség növekedésével, és nem nyújt klinikailag releváns védelmet a törések ellen. Nem ismert, hogy egy ilyen hajlam utánozza-e a rövid távú kalciumpótlás hatását. Tekintettel arra, hogy a szérum kalcium azonos genetikai eredetű növekedése a koszorúér-betegség fokozott kockázatával jár, az általános populációban elterjedt kalciumpótlás több kockázatot, mint hasznot jelenthet.

Bevezetés

A törékeny törések világszerte nagy problémát jelentenek mind a nők, mind a férfiak körében, kihatva az életminőségre és a halálozásra. 12 A kalcium-kiegészítést elősegítik és hangsúlyozzák a megelőzési és kezelési irányelvek az oszteoporózis és a törések kockázatának csökkentése érdekében, 345, és ma már gyakori az általános felnőtt népesség a magas jövedelmű országokban.678 Például az NHANES-tanulmányban az amerikaiak 53% -a fogyasztott étrend-kalcium-kiegészítőket, és 43% -uk számolt be napi használatról.9

Több kutatásból származó bizonyítékok azonban azt mutatják, hogy a szérum kalciumszint növekedése, a kalciumpótlás rövid távú következménye, a szív- és érrendszeri betegségek és a halálozás fokozott kockázatával jár együtt. a kalcium a szív- és érrendszeri betegségek megnövekedett kockázatával társult.12 A megfigyelt vizsgálatok során a magasabb keringő kalciumszint a stroke megnövekedett kockázatával is összefüggésben volt.

A szérum kalcium és a szív- és érrendszeri megbetegedések megfigyelési összefüggései azonban még a betegség ismert kockázati tényezőinek ellenőrzése után is zavarosak lehetnek. Következésképpen randomizált, kontrollált vizsgálatokat végeztek a kalcium-kiegészítők használatáról, mivel a randomizálás folyamata megszakítja az összefüggést a zavaró változókkal. Bár ezek a randomizált, kontrollált vizsgálatok nem határozták meg a szív- és érrendszeri betegségeket elsődleges eredményként, számos metaanalízis ellentmondásos bizonyítékokat szolgáltatott, és ezeknek a tanulmányoknak a többsége rövid távú kalciumpótlásra támaszkodott.101516171819

A zavarás leküzdésének másik módja a mendeli véletlenszerűség. A mendeli randomizálás egy bevett genetikai epidemiológiai módszer, amely a természetes genetikai variációkat használja fel az oksági következtetés erősítésére az egész életen át tartó, randomizált, kontrollált vizsgálat utánozásával. 20 Pontosabban olyan genetikai variánsokat azonosítanak, amelyek reprodukálhatóan társulnak a kockázati tényezőhöz, majd tesztelik azok együttes hatását. betegség kimenetele. Mivel a fogantatás során a genetikai variánsokat véletlenszerűen hozzárendelik, ez a módszer nagymértékben csökkenti a zavarást. Továbbá, mivel a fogantatás mindig megelőzi a betegség kialakulását, az ilyen vizsgálatok nem hajlamosak megfordítani az okozati összefüggéseket. A mendeli randomizációs vizsgálatok kevésbé hajlamosak a regressziós hígításra, mint a megfigyelési vizsgálatok, mert a genotípusokat nagy pontossággal mérik. Végül a mendeli randomizálás becslést ad az egész életen át tartó expozícióról. Mindazonáltal a mendeli randomizációs vizsgálatokat korlátozza a horizontális pleiotropia miatti potenciális torzítás, ahol a genetikai variáns az expozíciótól függetlenül befolyásolja az eredményt, egyéb korlátozások mellett.

Legutóbbi mendeli randomizációs vizsgálatunk azt találta, hogy az egész életen át genetikailag előre jelzett megnövekedett szérum kalciumszint a koszorúér-betegség és a miokardiális infarktus magasabb kockázatával járt együtt, 22 így a szérum kalcium egy szórásnövekedése (0,13 mmol/l vagy 0,51 mg/dl) a koszorúér-betegség megnövekedett esélyeivel társult (esélyhányados 1,25, 95% -os konfidenciaintervallum 1,08–1,45, P = 0,003), összehasonlítva a korábbi randomizált, kontrollált vizsgálat meta-analízis becsléseivel.12 Tehát, figyelembe véve a megnövekedett szérum kalcium- és a kalciumpótlás magas gyakorisága miatt fontos megérteni a kalcium potenciális jótékony hatását a csontváz egészségére és törésére, hogy a betegek és orvosaik egyensúlyba hozzák a lehetséges kockázatokat a lehetséges előnyökkel.

Tekintettel a kalcium-kiegészítők potenciális kockázataira és széleskörű alkalmazására, fontos megérteni, hogy a kalcium növelése csökkenti-e az oszteoporózis és a törés kockázatát. Ezért a mendeli randomizálás segítségével megvizsgáltuk, hogy a genetikailag előre jelzett, élethosszig tartó magasabb szérum kalciumszint társult-e a csont ásványi sűrűségével és a törés kockázatával. Ehhez 61 079 egyénnél azonosítottuk a szérum kalciumszintjének genetikai meghatározóit, és teszteltük azok hatását a becsült csontásványsűrűségre (n = 426 824) és a törés kockázatára (76 549 eset és 470 164 kontroll).

Mód

Tanulmányterv és adatforrások

Az instrumentális változók kiválasztása