Hasnyálmirigy-enzimterápia

Joachim Mössner

1 Medizinische Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Reumatologie Department for Innere Medizin, Neurologie und Dermatologie

Volker Keim

1 Medizinische Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Reumatologie Department for Innere Medizin, Neurologie und Dermatologie

Absztrakt

Háttér

A hasnyálmirigy-enzimekkel történő kezelésnek az exokrin hasnyálmirigy-funkció normál fiziológiájának és patofiziológiájának, valamint azoknak a betegségeknek a megértésén kell alapulnia, amelyek szerkezeti vagy funkcionális típusú exokrin hasnyálmirigy-elégtelenséget okoznak. Ide tartoznak a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, a hasnyálmirigy-rák, a cisztás fibrózis, a gyomor- vagy hasnyálmirigy-műtétet követő pancreaticocibalis aszinkronia és a lisztérzékenység.

Mód

Az irodalom szelektív áttekintése.

Eredmények

Következtetés:

Még mindig nincs olyan egyszerű teszt, amely felhasználható a hasnyálmirigy exokrin elégtelenségének diagnosztizálására. A kezelés tüneti; célja a steatorrhoea csökkentése és a fogyás visszafordítása.

Az élelem emésztése során lejátszódó élettani folyamatok összetettek. Ez különösen igaz a hasnyálmirigy-enzimek szekréciójának és aktivációjának szabályozására. Az oksági lánc azzal kezdődik, hogy a sav elhagyja a gyomrot és belép a duodenumba. Ez felszabadítja a szekretint, amely serkenti a térfogatszekréciót és a bikarbonát kiválasztását a hasnyálmirigyből. Ennek eredménye a duodenum lúgosítása, optimális pH-környezet kialakítása a hasnyálmirigy-enzimek számára (ábra). Az enzimszekréció serkentői olyan előre megemésztett táplálkozási elemek, mint a peptonok, valamint az aminosavak és zsírsavak, amelyek kolecisztokinin (CCK) felszabadulásához vezetnek a duodenumban. Ez az epehólyag összehúzódását váltja ki, és az intrapankreatikus idegrostokból acetilkolin szabadul fel, ami viszont serkenti a hasnyálmirigy enzimszekrécióját (ábra). Úgy tűnik, hogy a CCK önmagában nem gyakorol közvetlen hatást az emberi hasnyálmirigyre.

Élettani folyamatok az élelmiszer emésztése során

A szerv önemésztésének megakadályozása érdekében a legtöbb hasnyálmirigy-enzimet szintetizálják inaktív prekurzorként, úgynevezett zimogénekként vagy proenzimekként (tripszinogén, kimotripszinogén, proelasztáz stb.), Majd további szerves szervekbe csomagolják (zimogén granulátumok). Az amiláz spontán aktív. A lipáz köztes állapotú, aktív enzimként választódik ki, de lipolitikus aktivitása a kofaktor (kolipáz) aktiválásához kötődik. Az exokrin enzimek egy komplex mechanizmus révén szabadulnak fel a hasnyálmirigy acináris sejtjeiből (a cimogén szemcsék membránja összeolvad az acináris sejtek apikális membránjával). A proenzimek aktiválódásának folyamata a duodenumban kezdődik az enterokináz szekréciójával a felső vékonybél nyálkahártyájából a bél lumenébe. Ennek eredményeként egy peptid (tripszinogén-aktiváló peptid, TAP) elválik a tripszinogéntől, amely egy komplex hajtogatási folyamaton keresztül aktív tripszin képződéséhez vezet. A tripszin most abban a helyzetben van, hogy a fennmaradó proenzimeket aktív formájukba továbbítsa (ábra).

Az exokrin hasnyálmirigy-szekréció kikapcsolásának mechanizmusait csak részben értik. Úgy gondolják, hogy amikor a kime érintkezik az ileummal, hormonok szabadulnak fel (pl. PYY, peptid tirozin tirozin), amelyek a hasnyálmirigy szekréciójának gátlásához és egyben az étvágy gátlásához vezetnek (1).

Különböző hasnyálmirigy-betegségek esetén ezek a nagyon összetett folyamatok károsodhatnak. Ez az áttekintés a hasnyálmirigy-elégtelenség patofiziológiáját, valamint e betegség komplex diagnózisát és kezelését tárgyalja. A Medline-on szelektív irodalmi kutatást végeztek a „hasnyálmirigy”, „szekréció”, „krónikus hasnyálmirigy-gyulladás” és „exokrin elégtelenség” keresési kifejezésekkel.

Az exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség etiológiája

Az exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség leggyakoribb oka a felnőtteknél a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, amelyet hasnyálmirigy-karcinóma, hasnyálmirigy-reszekció követ, és hiányos gyógyulás az akut hasnyálmirigy-gyulladás nekrotizálása és hasnyálmirigy-acinok elvesztése után. Gyermekeknél a leggyakoribb ok a cisztás fibrózis. A sikeres pneumológiai terápiának köszönhetően sok cisztás fibrózisban szenvedő beteg eléri a hasnyálmirigy-elégtelenség felnőtt korát, amely továbbra is kezelést igényel. Úgy tűnik, hogy az exokrin elégtelenség nagyon gyakori a diabetes mellitusban is. Ez azonban némi vita tárgyát képezi, különösen azért, mert nehéz megérteni, hogy funkcionálisan mennyire releváns exokrin elégtelenség jelen lehet a II. Típusú cukorbetegségben szenvedő, általában túlsúlyos betegeknél.

Az exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség szerves okai mellett vannak funkcionális okok is. Ide tartoznak többek között a gluténérzékeny enteropathia, a kifejezett ilealis érintettséggel járó Crohn-betegség és a postcibalis aszinkronia. A hasnyálmirigy-reszekció után mind a funkcionális (azaz posztoperatív), mind a szerves okok elégtelenséget eredményezhetnek (például egy kicsi, krónikusan megváltozott hasnyálmirigy-maradvány). A gasztrektómia, még a gyomor részleges reszekciója vagy gastroenterostomia (kóros elhízás vagy daganattal kapcsolatos duodenális stenosis esetén), vagy a chyme túl hamar belép a duodenumba, vagy a chyme kudarca a duodenumba való átjutáshoz túl kevés CCK-t és secretint tartalmaz megjelent. Ez a hasnyálmirigy postcibalis diszinkroniája magyarázza a funkcionális emésztési elégtelenséget. Mivel a hasnyálmirigy-műtéttel kapcsolatos problémákat egy nemrégiben közzétett áttekintésben írtuk le, itt nem foglalkozunk velük (2).

Krónikus hasnyálmirigy-gyulladás

Az iparosodott országokban a krónikus hasnyálmirigy-gyulladás 70-80% -át alkohol okoztanak tekintik. Az esetek 20-30% -ában nem azonosítanak kiváltó okot. Ritkábban előforduló okok: hasnyálmirigy divisum, hyperparathyoidizmus és kifejezett hipertrigliceridémia. Genetikai változásokat a betegek körülbelül 30-35% -ánál mutatnak be, például a CFTR (cisztás fibrózis transzmembrán vezetőképesség-szabályozó), SPINK (Kazal típusú szerin proteáz inhibitor) vagy kimotripszin C mutációi (3). Az esetek kevesebb mint 1% -ában örökletes hasnyálmirigy-gyulladás, autoszomális domináns átvitelű betegség fordul elő. Ezen esetek 70-80% -ában a kationos tripszinogén mutációi vannak (4).

Sok betegnek azonban egynél több kockázati tényezője van, például alacsony az alkoholfogyasztás a genetikai kockázati tényező mellett vagy a nikotinnal való visszaélés mellett, és emiatt csak egy kategóriába, például a „krónikus alkoholos hasnyálmirigy-gyulladásba” való besorolás nincs értelme. Pontosabb lenne a „krónikus hasnyálmirigy-gyulladás” kifejezés használata és a meglévő kockázati tényezők felsorolása.

Krónikus hasnyálmirigy-gyulladás esetén nem lehet megjósolni azt az időpontot, amikor a méhemésztés megtörténik. Az exokrin elégtelenség valószínűsége a betegség időtartamával növekszik. 10 év után az alkoholhoz társuló krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegek több mint fele exokrin elégtelenségben szenved; 20 év végén szinte mindegyikük megteszi (5). Nem alkoholfüggő hasnyálmirigy-gyulladásban az exokrin elégtelenségig való progresszió lassabb (6).

A hasnyálmirigy nagy tartalékkapacitással rendelkezik. DiMagno és mtsai szerint a szerv több mint 90% -át el kell pusztítani, mielőtt a steatorrhoea kialakulna. A steatorrhea-t terjedelmes, sárgás, bűzös széklet jellemzi, amelynek napi teljes széklet tömege jóval meghaladja a 200 g-ot, és a székletben napi 7 g-nál több zsír ürül (7). A szénhidrát és a fehérje emésztését részben a nyálban (amiláz), a gyomorban (pepszin) és a vékonybél nyálkahártyáján (peptidázok, szacharidázok) lévő enzimek végzik. A zsír emésztése azonban nagymértékben függ a hasnyálmirigy lipáztól.

Hasnyálmirigy-elégtelenség súlyos akut hasnyálmirigy-gyulladás és hasnyálmirigyrák esetén

Súlyos akut hasnyálmirigy-gyulladás vagy hasnyálmirigy-műtét után exokrin elégtelenség léphet fel. Ennek oka az exokrin szövet hiánya. Eddig a szerv maradványainak hipertrófiája nem volt kimutatható a hasnyálmirigy reszekciója után. Azonban olyan betegeknél, akiknek olyan epizódja van, mint például az epeúti hasnyálmirigy-gyulladás, a hasnyálmirigy-funkció javulása az esemény után 12–24 hónap alatt lehetséges. Ez ellentétben áll a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegekkel, akiknél a hasnyálmirigy működése fokozatosan romlik (5).

A hasnyálmirigy-elégtelenség a hasnyálmirigyrákban szenvedő betegeknél is ismert. Ezekben a betegekben a hasnyálmirigy daganata által a daganat által okozott obstrukció következménye, és ez hozzájárul ahhoz, hogy ezek a betegek sokat fogyjanak.

A hasnyálmirigy elégtelenségének diagnosztizálása

Számos eljárás létezik a hasnyálmirigy-elégtelenség jelenlétének kimutatására, a teszt alapjául szolgáló különféle elvek alapján (Box). Az a tény, hogy ennyi vizsgálati technika létezik, arra utal, hogy egyikük sem tudja megbízhatóan kimutatni a betegség jelenlétét.

Vizsgálatok az exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség kimutatására

Kolecisztokinin szekretin teszt

A széklet elasztáz meghatározása

Vegyes triglicerid légzési teszt

Széklet zsírkiválasztása

Mágneses rezonancia kolangiográfia (MRC) szekretin stimuláció után

Vizuális székletvizsgálat

Kulcsüzenetek

A hasnyálmirigy enzimkészítmények beadása előtt igazolni kell az exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség jelenlétét.

Mivel a közvetett hasnyálmirigy-működési tesztek érzékenysége és specificitása nagyon alacsony, különösen enyhe hasnyálmirigy-elégtelenség esetén, a hasnyálmirigy-enzim szubsztitúció jelzésére vonatkozó döntés empirikusan történik:

olyan betegség bizonyított jelenléte, amely exokrin hasnyálmirigy-elégtelenséghez vezethet (krónikus hasnyálmirigy-gyulladás, nekrotizáló hasnyálmirigy-gyulladás utáni szervhiba, hasnyálmirigyrák, cisztás fibrózis, funkcionális hasnyálmirigy-elégtelenség)

meteorizmus, hasmenés, steatorrhoea, fogyás jelenléte

A krónikus hasnyálmirigy-gyulladás olyan képalkotó technikák segítségével bizonyítható, mint az ultrahangvizsgálat, az endoszonográfia, a CT és az MRI. Mivel azonban nincs szoros összefüggés a szerv felépítése és a fennmaradó funkció között (14), a (morfológiailag) kiterjedt krónikus hasnyálmirigy-gyulladás jelenléte ellenére a csatorna kiszélesedésével és meszesedésével még mindig elegendő szekréció lehet jelen. Szinte minden morfológiailag súlyos szervrombolással rendelkező betegnél feltételezhető az exokrin funkció elvesztése. Hasonlóképpen, ha a morfológiai változások diszkrétek, akkor nem, vagy rosszabb esetben csak marginális exokrin elégtelenségre kell számítani. Az irodalom véleménye eltér a bél bakteriális túlnövekedésének további jelentőségéről (15).

Exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség kezelése

Rendelkezésre álló enzimkészítmények

Egy tanulmányban, amely az alacsony esetszám miatt csak az egyenértékűséget tudta tesztelni, azt találtuk, hogy a bélben oldódó bevonatú mini-mikropelletek (átmérő 90% 70%> 1,25 mm - 2,0 mm) a zsíremésztés javítása szempontjából (19). A szájon át alkalmazott pankreatinkészítményeket, ha nem bélben oldódó bevonattal, nemcsak a sav és a pepszin bontja le, hanem a duodenumba történő kibocsátásuk után maguk az enzimek, különösen az olyan fontos lipáz is (20).

A gomba lipázkészítmények (Rhizopus oryzae rizolipáz) felhasználásával kapcsolatos publikált kutatások állapota nem kielégítő. Elméleti szempontból a saválló mikrobiológiailag előállított lipáznak ideálisnak kell lennie (21). A mai napig azonban ezt a készítményt nem engedélyezték emberi felhasználásra, és a zsír emésztése szempontjából sem bizonyították egyenértékűnek a sertés pankreatinnal.

Az enzimterápia javallata és adagolása

A hasnyálmirigy enzim terápiájának javallata az exokrin elégtelenség. Mint már leírták, nehéz bizonyítani az elégtelenséget, és a megállapítások megbízhatatlanok. Emiatt a kritériumok szerint a betegnek nemcsak olyan betegsége van, amely exokrin elégtelenséghez vezet, hanem olyan tüneteket is mutat, mint meteorizmus, hasmenés, steatorrhoea és/vagy fogyás. Ugyanez vonatkozik funkcionális hasnyálmirigy-elégtelenségben szenvedő betegekre, például gyomor-/hasnyálmirigy-műtét utáni postcibalis disszinkroniára vagy gluténérzékeny enteropathiára.

A hasnyálmirigy enzimkészítmények adagolását egyedileg szabják meg. Az ésszerű kezdő adag 25 000–40 000 NE lipáz főétkezésenként. A könnyű ételek vagy harapnivalók adagja méretüktől függ, de legalább 10 000 NE legyen. Annak érdekében, hogy jól összekeveredjenek a gyomorban lévő étellel, a pankreatin készítményeket nem az étkezés előtt, hanem közben vagy közvetlenül utána kell bevenni (22). Ha a kezelés sikertelen, az adag növelhető. Ha a siker továbbra is megfoghatatlan, meg kell próbálni a protonpumpa-gátlókkal (PPI) való együttes kezelést. Kiegészítő hasnyálmirigy-enzimeket kell adni súlyos exokrin elégtelenségben szenvedő betegeknek is, akik polimer diétát tartanak (úgynevezett űrhajós étel) (23).

Kivételes esetekben exokrin elégtelenség akkor is fennállhat, ha a hasnyálmirigy-funkció tesztjeinek eredményei nem patológiásak vagy határmentiek. Ilyen esetekben az enzimeket körülbelül 14 nap alatt adhatjuk be. Ha a tünetek tartós javulása nem tapasztalható, akkor nagyon valószínű, hogy a probléma nem az exokrin elégtelenség, és a hasnyálmirigy-enzimeket nem szabad tovább előírni.

Káros hatások

A cisztás fibrózisban szenvedő betegek nagy dózisú pancreatin-kezelésének mellékhatásaként gyulladásos vastagbél-szűkületeket jelentettek (24). Nem ismert, hogy ezeket a szűkületeket a bélben oldódó bevonat összetevői vagy az emésztőenzimek magas koncentrációja okozta-e.

Köszönetnyilvánítás

Az eredeti német nyelvről fordította Kersti Wagstaff MA.